Choroba Pompego – objawy kliniczne, diagnostyka, leczenie

16.05.2014
dr n. med. Marek Bodzioch, mgr Katarzyna Łapicka-Bodzioch, Zakład Neurogenetyki, Katedra Neurologii, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, Kraków

Ogólna charakterystyka

Choroba Pompego jest spowodowana defektem enzymu lizosomalnego uczestniczącego w procesie rozkładu glikogenu do glukozy. Następstwem jest nadmierne gromadzenie się glikogenu w komórkach organizmu, głównie w mięśniach szkieletowych i mięśniu sercowym. Objawy zależą od stopnia zachowanej resztkowej aktywności enzymu. Całkowity brak aktywności wiąże się z wczesnymi i ciężkimi objawami uogólnionej wiotkości i kardiomiopatii przerostowej w wieku noworodkowym lub niemowlęcym. Częściowy niedobór enzymu może się ujawnić w każdym wieku po okresie niemowlęcym nieswoistymi objawami miopatii, przypominającymi często dystrofię obręczowo-kończynową, zazwyczaj bez współistniejących cech kardiomiopatii.

Podstawowe dane

Jednostka: choroba Pompego (glikogenoza typu II)
Nazwa angielska: glycogen storage disease II (Pompe disease; GSD II)
MIM: 232 300
ICD-10: E74.0
Gen: GAA
Miejsce genowe: 17q25.3
Białko: alfa-glukozydaza lizosomalna (kwaśna maltaza; EC 3.2.1.20)
Dziedziczenie: autosomalne recesywne
Częstość występowania: 1 : 40 000 (postać niemowlęca 1 : 140 000, postać o późnym początku 1 : 60 000)

Objawy kliniczne

Wyróżnia się postać o wczesnym początku w 1. roku życia oraz postać o późnym początku, która może się ujawnić w każdym wieku po okresie niemowlęcym, nawet u dorosłych powyżej 60. roku życia. Wiek zachorowania zależy głównie od zachowanej resztkowej aktywności enzymu – im jest ona większa, tym wiek zachorowania późniejszy. Klasyczny opis kliniczny, obejmujący uogólnioną wiotkość i kardiomiopatię przerostową, odnosi się wyłącznie do przypadków o początku w pierwszych miesiącach życia. Postać o wczesnym początku odpowiada za nie więcej niż 20% przypadków. Częstość występowania postaci o późnym początku jest prawdopodobnie niedoszacowana – ze względu na mało swoiste objawy u wielu chorych może pozostawać nierozpoznana.

Postać o wczesnym początku

W przypadkach o najwcześniejszym początku po urodzeniu lub w pierwszych miesiącach życia choroba powoduje uogólnioną wiotkość mięśni ze zniesieniem odruchów ścięgnistych, kardiomiopatię przerostową, niewydolność oddechową, trudności w karmieniu i opóźnienie wzrastania. Objawy mogą być wykrywalne już w okresie prenatalnym (słabe ruchy płodu, powiększenie serca).
U wielu dzieci stwierdza się powiększenie wątroby i języka oraz niedosłuch. Przerost mięśnia sercowego prowadzi do zwężenia drogi odpływu z lewej komory oraz ucisku płuc, a w konsekwencji niedodmy i zmniejszenia objętości oddechowej. Mogą wystąpić zaburzenia czynności układu przewodzącego (skrócenie odstępu PR). Nieleczona choroba prowadzi zazwyczaj do zgonu w pierwszym roku życia.
U niemowląt, u których choroba ujawnia się powyżej 2. miesiąca życia, zaburzenia są zwykle mniej nasilone. Głównym objawem klinicznym jest obniżenie napięcia mięśni i opóźnienie rozwoju ruchowego. Z powodu odkładania się glikogenu mięśnie są twarde i mają konsystencję gumy. Przerost łydek i objaw Gowersa (wspinania po sobie) mogą sugerować dystrofię mięśniową Duchenne’a, ale objawy te występują w młodszym wieku niż w dystrofinopatii. Powiększenie serca zazwyczaj jest łagodne i nie powoduje zwężenia drogi odpływu z lewej komory.

Postać o późnym początku

Głównym objawem jest niedowład proksymalny, powodujący zwłaszcza trudności we wchodzeniu po schodach, wstawaniu z łóżka lub krzesła oraz unoszeniu ramion. Obraz kliniczny może przypominać dystrofię mięśniową obręczowo-kończynową. Często współistnieje niewydolność oddechowa, która zwykle rozwija się przewlekle i pacjent może być jej nieświadomy. Ważną wskazówką jest zadyszka nawet po niewielkim wysiłku. Po zabiegu w znieczuleniu ogólnym wydolność oddechowa może się gwałtownie pogorszyć, wymagając przewlekłego wspomagania oddychania. Przerost mięśnia sercowego występuje niemal wyłącznie w przypadkach o początku w wieku dziecięcym i zwykle jest łagodny. W wieku dziecięcym uwagę może zwrócić opóźnienie rozwoju ruchowego, a w wieku młodzieńczym mniejsza sprawność ruchowa w porównaniu z rówieśnikami. U dzieci zauważalne może być powiększenie języka i/lub wątroby. U dzieci i młodzieży może dojść do rozwoju hiperlordozy lędźwiowej i skoliozy.
Wielu chorych, którzy zachorowali w wieku dorosłym, prowadziło wcześniej normalną aktywność życiową bez zauważalnych ograniczeń sprawności fizycznej.

Badania diagnostyczne

Pomimo rzadkiego występowania chorobę Pompego należy uwzględnić na wczesnym etapie diagnostyki różnicowej miopatii ze względu na możliwość skutecznego leczenia przyczynowego.

Badania rutynowe

W badaniach laboratoryjnych stwierdza się zwiększone stężenie kinazy fosfokreatynowej (CPK) i mioglobiny, a w badaniu elektrofizjologicznym cechy pierwotnego uszkodzenia mięśni. Echokardiografia pokazuje duży przerost mięśnia sercowego u noworodków i niemowląt z klasyczną postacią choroby. U starszych dzieci powiększenie serca jest znacznie łagodniejsze lub nie występuje w ogóle. Spirometria, którą należy wykonać u każdego współpracującego pacjenta z miopatią, może potwierdzić upośledzenie wydolności oddechowej.

Przesiewowe badanie enzymatyczne

Przesiewowe badanie enzymatyczne w kierunku choroby Pompego należy wykonać w każdym przypadku niewyjaśnionej choroby mięśni po wykluczeniu najczęstszych przyczyn miopatii w zależności od wieku pacjenta (patrz Diagnostyka różnicowa).
Aktywność alfa-glukozydazy można łatwo oznaczyć w suchej kropli krwi. Krew nakrapia się na bibułę, wysyłaną następnie do laboratorium. Obecnie testy przesiewowe suchej kropli krwi są dostępne w Polsce nieodpłatnie.
Aktywność enzymu można również oznaczyć w leukocytach krwi obwodowej lub fibroblastach skóry. Badanie to wymaga jednak dostarczenia żywych komórek do Zakładu Genetyki Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie, co może być trudne w przypadku pacjentów spoza stolicy. U noworodków z ciężką klasyczną postacią choroby aktywność enzymu wynosi <1% normy, w przypadkach o późniejszym początku mieści w przedziale 2–40% normy.
W niektórych krajach wprowadzono program badań przesiewowych noworodków w kierunku choroby Pompego z zastosowaniem testu suchej kropli krwi.

Badanie genetyczne

Dodatni wynik badania enzymatycznego (brak lub istotne zmniejszenie aktywności alfa-glukozydazy) wymaga niezależnego potwierdzenia za pomocą badania genetycznego. Badanie powinno wykazać mutacje obu alleli genu GAA. U dzieci z postacią o wczesnym początku w obu allelach znajdują się mutacje powodujące całkowitą lub niemal całkowitą inaktywację genu. W przypadkach o późnym początku co najmniej w jednym allelu występuje mutacja o słabszym efekcie patogennym. U 50–85% chorych na chorobę Pompego o późnym początku wykrywa się mutację c.-32-13T>G w intronie 1. Mutacja ta nie zmienia sekwencji aminokwasowej enzymu, ale zmniejsza jego ekspresję (tzn. powstają prawidłowe cząsteczki enzymu, ale w niedostatecznej liczbie).

Inne badania

Po pobraniu wycinka mięśnia w badaniu ultrastrukturalnym można wykazać złogi glikogenu, a w badaniu enzymatycznym – niedobór alfa-glukozydazy. Ze względu na dostępność znacznie mniej inwazyjnych testów przesiewowych suchej kropli krwi i testów genetycznych biopsja mięśnia ma obecnie mniejsze znaczenie diagnostyczne, ale może być przydatna w przypadkach wątpliwych. Należy jednak pamiętać, że u 20–30% pacjentów z postacią o późnym początku nie stwierdza się typowych zmian ultrastrukturalnych.
U niemowląt z postacią o wczesnym początku przed rozpoczęciem enzymatycznej terapii zastępczej wskazane może być wykonanie badania metodą Western blot na obecność alfa-glukozydazy w fibroblastach skóry. Badanie to wykrywa swoiste antygeny enzymu (określane jako cross-reactive immunologic material – CRIM). Skutkiem mutacji wywołujących postać o wczesnym początku często jest zupełny brak alfa-glukozydazy. W takiej sytuacji organizm pacjenta nie był w stanie wytworzyć tolerancji immunologicznej dla tego białka i po podaniu egzogennego enzymu mogą pojawić się przeciwciała inaktywujące, ograniczające skuteczność leczenia (patrz Leczenie).

Różnicowanie

Diagnostyka różnicowa zależy od wieku: w okresie noworodkowym i niemowlęcym obejmuje inne przyczyny zespołu dziecka wiotkiego (zwłaszcza współistniejące z powiększeniem mięśnia sercowego), a w późniejszym okresie życia – dystrofinopatie, różne postacie dystrofii obręczowo-kończynowej i miopatie nabyte.

Postać o wczesnym początku

  • rdzeniowy zanik mięśni
  • glikogenoza typu IIIa
  • glikogenoza typu IV
  • idiopatyczna kardiomiopatia przerostowa
  • zespół Danona
  • zwłóknienie sprężyste wsierdzia (fibroelastoza wsierdzia)
  • zapalenie wsierdzia
  • choroby mitochondrialne

strona 1 z 2
Zobacz także
  • Zespół znikającej istoty białej
  • Zespół Retta