Ogólna charakterystyka
Niedobór aktywności alfa-galaktozydazy, enzymu lizosomalnego uczestniczącego w procesie degradacji glikosfingolipidów, prowadzi do odkładania się globotriaozyloceramidu (Gb3) i pochodnych związków w komórkach różnych tkanek i narządów. Największe znaczenie kliniczne ma spichrzanie Gb3 w śródbłonku i mięśniach gładkich naczyń, neuronach zwojów rdzeniowych, kłębuszkach nerkowych, włóknach mięśnia sercowego, komórkach gruczołów potowych oraz komórkach rogówki i soczewki.Objawy zależą od stopnia zachowanej resztkowej aktywności enzymu. Postać klasyczna, występująca, gdy aktywność enzymu wynosi <1% średniej wartości normy, ujawnia się typowo u chłopców w wieku 3–10 lat napadami bardzo silnego bólu dystalnych części kończyn (akroparestezje), zmianami skóry i błon śluzowych o typie angiokeratoma, upośledzeniem pocenia się, zmętnieniami rogówki i soczewki i/lub proteinurią. Z czasem (zwykle w 3.–5. dekadzie życia) dochodzi do rozwoju niewydolności nerek, kardiomiopatii przerostowej oraz nawracających epizodów przemijającego niedokrwienia mózgu lub udaru.
Kiedy resztkowa aktywność enzymu wynosi
>1% normy, początek kliniczny jest późniejszy i występują tylko niektóre objawy choroby, często
nieswoiste i dotyczące w przeważającym stopniu
jednego narządu. Z tego powodu chorobę Fabry’ego
należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej każdego
przypadku udaru, niewydolności nerek lub
kardiomiopatii przerostowej o nieznanej przyczynie u dorosłego w młodym lub średnim wieku.
Nasilenie objawów u kobiet zależy od wzoru inaktywacji
chromosomu X i obejmuje szeroki zakres
kliniczny od przypadków bezobjawowych do równie
zaawansowanych jak u mężczyzn z postacią
klasyczną.
Leczenie obejmuje postępowanie objawowe,
profilaktyczne i przyczynowe za pomocą enzymatycznej
terapii zastępczej, która jednak nie jest
obecnie refundowana w Polsce.
Podstawowe dane
Jednostka: choroba Fabry’egoNazwa angielska: Fabry disease
MIM: 301 500
ICD-10: E75.2 ICD-10-CM: E75.21
Gen: GLA
Miejsce genowe: Xq21
Lokalizacja genomowa: X:100,652,778–100,663,000
Białko: alfa-galaktozydaza (EC 3.2.1.22)
Dziedziczenie: sprzężone z chromosomem X
Częstość występowania: ~1:40 000 u płci męskiej, ~1:117 000 w całej populacji
Częstość występowania w określonych populacjach chorych:
– chorzy dializowani: ~1:500
– kardiomiopatia przerostowa: ~1:100
– udar mózgu u osoby w wieku 18–55 lat: ~1:20–100
Objawy kliniczne
Zaburzenia kliniczne można podzielić na charakterystyczne dla choroby Fabry’ego, silnie przemawiające za takim rozpoznaniem, zwłaszcza w razie współistnienia kilku z nich, oraz nieswoiste, mogące występować w wielu różnych chorobach, ale mające decydujące znaczenie dla rokowania. Obraz kliniczny może być bardzo zróżnicowany, nawet u nosicieli tej samej mutacji, co wynika z następujących przyczyn:Wiek zachorowania mieści się w szerokich granicach – od pierwszych lat życia do późnego wieku dorosłego. Przypadki nieklasyczne, cechujące się późniejszym początkiem klinicznym i występowaniem tylko niektórych objawów, mogą w większości pozostawać nierozpoznane. Niekiedy występują wyłącznie nieswoiste objawy dotyczące w przeważającym stopniu jednego narządu. Wyniki przeprowadzonych niedawno badań wskazują, że częstość występowania choroby Fabry’ego wśród pacjentów dializowanych (1 : 500), chorych na kardiomiopatię przerostową (1 : 100) oraz młodych osób po udarze mózgu (1 : 20–100) jest znacznie większa niż w ogólnej populacji.
Charakterystyczne objawy choroby Fabry’ego
Należą do nich: epizody bardzo silnego bólu dystalnych części kończyn (akroparestezje), skupiska punktowatych, ciemnoczerwonych lub sinych zmian skórnych (angiokeratoma), upośledzenie pocenia się oraz charakterystyczne zmętnienia w rogówce i soczewce. Występowanie dwóch lub więcej z wymienionych objawów silnie przemawia za chorobą Fabry’ego, ale nawet jeden z nich wymaga wykluczenia tego rozpoznania za pomocą odpowiednich badań przesiewowych.
Ból neuropatyczny
Przyczyną są zmiany w cienkich zmielinizowanych i niezmielinizowanych włóknach nerwowych w następstwie uszkodzenia neuronów zwojów rdzeniowych, niedokrwienia (zwężenie naczyń zaopatrujących nerwy obwodowe) i/lub bezpośredniego działania toksycznego Gb3.Charakterystyczne są napady bardzo silnego, palącego bólu w dystalnych częściach kończyn, promieniującego dośrodkowo (akroparestezje). Często występują pod wpływem wysiłku fizycznego, zmian temperatury, zmęczenia lub stresu emocjonalnego. Niekiedy mają niezwykle duże nasilenie, stanowiąc u niektórych chorych główną przyczynę niesprawności. Ból promieniujący do brzucha może nasuwać podejrzenie zapalenia wyrostka robaczkowego lub innej przyczyny „ostrego brzucha”. Akroparestezje występują u obu płci. U części pacjentów ich nasilenie zmniejsza się w późniejszym okresie życia. Chorzy mogą również zgłaszać przewlekłe dolegliwości bólowe w postaci pieczenia i dyzestezji rąk i stóp. Badanie neurologiczne może ujawnić zaburzenia czucia temperatury.
Zmiany skórne (angiokeratoma)
Wynikają z miejscowego poszerzenia naczyń krwionośnych w powierzchownych warstwach skóry i występują jako skupiska punktowatych, ciemnoczerwonych lub sinych, niekiedy lekko łuszczących się zmian. Najwięcej jest ich zwykle na obszarze od poziomu pępka do poziomu kolan, szczególnie w okolicy pępka i narządów moczowo-płciowych. Występują też często na pograniczu czerwieni wargowej, w błonie śluzowej jamy ustnej i na spojówkach. Na ogół są symetryczne i nie bledną po uciśnięciu. Stwierdza się je u około 2/3 mężczyzn i 1/3 kobiet. Zdjęcia poglądowe można znaleźć na stronie internetowej: http://www.aerzteblatt.de/callback/image.asp?id=30268
Zaburzenia pocenia się
Najczęściej występuje upośledzenie pocenia się, ale zdarza się również zwiększona potliwość. Pacjent może wykazywać zmniejszoną tolerancję wysokiej temperatury otoczenia oraz nawracające epizody gorączki o niewyjaśnionej przyczynie.
Zmiany w narządzie wzroku
Złogi Gb3 w rogówce widoczne są w badaniu okulistycznym pod postacią charakterystycznych białawych lub złoto-brązowych smug i wirów (cornea verticillata). Występują u około 3/4 mężczyzn i kobiet z chorobą Fabry’ego. Należy pamiętać, że podobne zmiany mogą się pojawić w czasie leczenia amiodaronem, chlorochiną i niektórymi innymi lekami.U około 1/3 chorych mężczyzn występują również drobnoziarniste zmętnienia soczewki („zaćma Fabry’ego”). Zmiany w rogówce i soczewce zazwyczaj nie upośledzają wzroku, ale ich stwierdzenie jest pomocne w ustaleniu rozpoznania. Ponadto występują mniej swoiste zmiany w postaci poszerzenia i krętego przebiegu naczyń spojówki i siatkówki.
Obraz zmian w rogówce można znaleźć na stronie internetowej: www.huidziekten.nl/afbeeldingen/corneaverticillata.jpg
Nieswoiste objawy choroby Fabry’ego
Rokowanie w chorobie Fabry’ego zależy głównie od postępowania zmian w nerkach, sercu i naczyniach mózgowych. Zaburzenia czynności tych narządów są nieswoiste i jeżeli pacjent nie wykazuje żadnego z opisanych wyżej objawów charakterystycznych, rozpoznanie choroby Fabry’ego można łatwo przeoczyć. W obrazie klinicznym może dominować zajęcie jednego narządu jako tzw. wariant nerkowy lub sercowy. Pierwszym objawem klinicznym może być również napad przemijającego niedokrwienia lub udar mózgu.
Choroba nerek
Pierwszym objawem zaburzenia czynności nerek jest zazwyczaj białkomocz stwierdzany najczęściej w 2. lub 3. dekadzie życia. Współczynnik przesączania kłębuszkowego i inne wskaźniki czynności nerek stopniowo pogarszają się z upływem czasu. Ostatecznie w 3.–5. dekadzie życia rozwija się schyłkowa niewydolność nerek wymagająca rozpoczęcia hemodializy.
Zaburzenia czynności serca
Narastające złogi Gb3 powodują stopniowe powiększanie się lewej komory serca i rozwój cech kardiomiopatii przerostowej z pogorszeniem szczególnie funkcji rozkurczowej. Współistnieć mogą zaburzenia rytmu serca, objawy choroby niedokrwiennej serca i niedomykalność zastawki mitralnej. W zaawansowanym okresie dochodzi do włóknienia mięśnia sercowego i zastoinowej niewydolności serca.
Choroba naczyń mózgowych
Objawy kliniczne wynikają głównie z zajęcia małych tętnic i obejmują nawracające epizody przemijającego niedokrwienia mózgu lub udaru niedokrwiennego. Przebudowa ściany naczyniowej wywołana spichrzaniem Gb3 prowadzi nie tylko do zwężenia, ale również odcinkowego poszerzenie naczyń z miejscowym zwolnieniem przepływu krwi, sprzyjającym zakrzepicy. Poszerzenie naczyń dotyczy częściej krążenia kręgowego podstawnego i wiąże się z częstszym występowaniem ostrych epizodów niedokrwiennych w tylnym zakresie unaczynienia mózgu. Poszerzone naczynia mogą być również źródłem krwawienia wewnątrzczaszkowego. Analiza obrazów MR u pacjentów po pierwszym jawnym epizodzie niedokrwienia mózgu u większości wskazuje na przebyte wcześniej epizody nieme klinicznie.