Korzystając ze stron oraz aplikacji mobilnych Medycyny Praktycznej, wyrażasz zgodę na używanie cookies zgodnie z aktualnymi ustawieniami przeglądarki oraz zgodnie z polityką Medycyny Praktycznej dotyczącą plików cookies.
26 października 2014 roku
poczta
zaloguj się
 
medycyna praktyczna dla lekarzy
 

Glikokortykosteroidy wziewne i donosowe - bezpieczeństwo stosowania
Stanowisko European Academy of Allergology and Clinical Immunology

14.03.2002
wg Inhaled and nasal corticosteroids: safety aspects
G. Passalacqua, M. Albano, G.W. Canonica, C. Bachert, P. Van Cauwenberge, R.J. Davies, S.R. Durham, K. Kontou-Fili, F. Horak, H.-J. Malling
Allergy, 2000; 55: 16-33
Opracował dr med. Piotr Gajewski
Konsultowała dr hab. med. Bożena Tarchalska–Kryńska z Katedry i Zakładu Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej AM w Warszawie


(Od Redakcji: poniżej przedstawiamy skrót stanowiska opartego na analizie obszernego piśmiennictwa.)
Glikokortykosteroidy (GKS) wziewne stosowane obecnie w leczeniu astmy oskrzelowej to dipropionian beklometazonu, budezonid, flunizolid, priopionian flutikazonu, mometazon i octan triamcynolonu; większość z nich jest również dostępna w postaci donosowej do leczenia nieżytu nosa. Skuteczność tych leków u chorych na astmę i(lub) nieżyt nosa nie budzi już wątpliwości i mają one ustalone miejsce w leczeniu tych chorób (p. "Postępowanie w astmie oskrzelowej. Aktualne (1998) zalecenia Global Initiative for Asthma (NHLBI/ WHO)" Med. Prakt. 3/99, s. 53–84 oraz "Leczenie alergicznego nieżytu nosa. Stanowisko European Academy of Allergology and Clinical Immunology" Med. Prakt. 4/2000, s. 83–99 i 5/2000, s. 61–81 – przyp. red.). Ponieważ stosuje się je powszechnie, zarówno u dorosłych, jak i dzieci, kwestia bezpieczeństwa i stosunku ryzyka do korzyści ma pierwszorzędne znaczenie.

Glikokortykosteroidy wziewne

Astmę definiuje się klinicznie jako odwracalną obturację i nadreaktywność oskrzeli na podłożu przewlekłego zapalenia ich ściany, w którym biorą udział różne komórki i mediatory. Zniesienie skurczu oskrzeli nie jest już jedynym celem terapeutycznym; równie ważne jest opanowanie procesu zapalnego. Obecnie najskuteczniejszymi lekami hamującymi zapalenie ściany oskrzeli są GKS wziewne. Zmniejszają one nacieki zapalne i przynajmniej częściowo cofają zmiany anatomiczne w ścianie oskrzeli powstające u chorych na astmę. Po odstawieniu GKS wziewnych zwykle dochodzi jednak do nasilenia reakcji zapalnej i nawrotu objawów choroby, dlatego w celu skutecznego opanowania astmy na ogół konieczna jest przewlekła kortykoterapia.
Mechanizm działania GKS polega na związaniu ze swoistym receptorem cytoplazmatycznym, który następnie migruje do jądra komórkowego i moduluje transkrypcję określonych genów, kodujących cytokiny, lipokortynę 1, endotelinę, receptory beta–adrenergiczne, indukowalną syntazę tlenku azotu, endopeptydazę itd. W mechanizmie tym biorą udział liczne czynniki transkrypcyjne (p. "Glikokortykosteroidy wziewne w leczeniu astmy" Med. Prakt. 4/94, s. 25–39 – przyp. red.). Kliniczny efekt działania przeciwzapalnego GKS jest wynikiem bezpośredniego wpływu tych leków na ścianę oskrzeli, dlatego zależy on od wielu różnych czynników, w tym od stanu ściany oskrzeli, właściwości farmakodynamicznych i farmakokinetycznych leku, systemu dostarczania leku, współpracy pacjenta oraz schematu dawkowania. Czynniki te determinują również ciężkość i częstość działań ubocznych.

Ogólnoustrojowe działania niepożądane

Istotne ogólnoustrojowe działania niepożądane GKS wziewnych dotyczą czynności kory nadnerczy, metabolizmu kości oraz wzrostu dzieci i młodzieży.
Wpływ na oś podwzgórzowo–przysadkowo–nadnerczową. Przewlekłe stosowanie GKS doustnych może spowodować znaczne zahamowanie osi podwzgórzowo–przysadkowo–nadnerczowej (PPN). GKS egzogenne poprzez ujemne sprzężenie zwrotne tłumią wydzielanie kortykotropiny i prowadzą do zaniku kory nadnerczy, z następowym zmniejszeniem wydzielania kortyzolu. W przypadku GKS doustnych efekt ten jest znaczny i długotrwały. GKS wziewne również wywierają mierzalny wpływ na oś PPN, a ponieważ stosuje się je przewlekle, ocena tego wpływu ma podstawowe znaczenie z punktu widzenia bezpieczeństwa leczenia.
Większość dostępnych badań na ten temat dotyczy budezonidu, dipropionianu beklometazonu i propionianu flutikazonu. Leki te wpływają na oś PPN w sposób zależny od dawki. Efekt ten obserwuje się przy dawkach >800 ug/d u dorosłych i >400 ug/d u dzieci. Sporadycznie opisywano ostrą niewydolność kory nadnerczy w wyniku odstawienia GKS wziewnych oraz zespół Cushinga.
Wpływ GKS wziewnych na oś PPN można wykryć tylko za pomocą czułych metod biochemicznych, dlatego trudno wykazać ich następstwa i znaczenie kliniczne. W żadnym z dotychczas opublikowanych badań z grupą kontrolną nie obserwowano objawów podmiotowych lub przedmiotowych niewydolności kory nadnerczy związanej ze stosowaniem GKS wziewnych.
Metabolizm kości. GKS doustne mogą spowodować osteoporozę i zwiększają ryzyko złamań u dorosłych. Wpływ GKS na metabolizm kości dotyczy głównie kości beleczkowej. Po pierwsze: zmniejszają one wchłanianie wapnia w jelitach i zwiększają jego wydalanie przez nerki, co powoduje kompensacyjne wydzielanie parathormonu, resorpcję kości i wzrost aktywności osteoklastów. Po drugie: GKS hamują aktywność osteoblastów i syntezę osteokalcyny. Po trzecie: zmniejszają syntezę estrogenów w korze nadnerczy (co częściowo tłumaczy zwiększone ryzyko osteoporozy u kobiet po menopauzie). Ponieważ GKS wziewne często się stosuje przewlekle w dużych dawkach, konieczna jest wnikliwa ocena ich wpływu na kości. Większość dostępnych danych na ten temat dotyczy dipropionianiu beklometazonu, budezonidu i propionianiu flutikazonu, dlatego nie można sformułować wniosków na temat innych GKS.
Wpływ GKS wziewnych na metabolizm kości jest uchwytny jedynie w ocenie parametrów laboratoryjnych i tylko u osób przyjmujących te leki w dużych dawkach. W żadnym z badań, w których oceniano gęstość mineralną kości (bone mineral density – BMD), nie stwierdzono znaczącego jej zmniejszenia. Ponadto znaczenie kliniczne wpływu GKS wziewnych na metabolizm kości jest kwestionowane dlatego, że nie udokumentowano zwiększonego ryzyka złamań lub osteoporozy. Niemniej jednak wobec udokumentowanej dużej biodostępności GKS wziewnych stosowanych w większych dawkach oraz możliwego wpływu na oś PPN, poleca się stosowanie tych leków w najmniejszych skutecznych dawkach.
Wpływ GKS wziewnych na wzrost dzieci oceniano wnikliwie w wielu badaniach. Trzeba przy tym pamiętać, że sama astma, jeśli nie jest skutecznie leczona, powoduje zmniejszenie ostatecznego wzrostu lub przynajmniej zwolnienie tempa wzrastania, co koreluje z upośledzeniem czynności płuc. Przede wszystkim liczy się ostateczny (oczekiwany) wzrost, a nie samo tempo wzrastania, natomiast dzieci chore na astmę leczone GKS wziewnymi osiągają, jak się wydaje, oczekiwany wzrost. Niemniej jednak możliwość ogólnoustrojowych działań niepożądanych nakazuje ostrożność w stosowaniu GKS wziewnych u dzieci – trzeba stosować najmniejszą skuteczną dawkę i regularnie mierzyć wzrost.
Inne ogólnoustrojowe działania niepożądane. U 7 pacjentów przyjmujących wziewnie budezonid opisano bezsenność, nadreaktywność, agresywność i depresję. Zaburzenia te wystąpiły na początku leczenia i ustąpiły po jego zaprzestaniu.
Wiadomo, że długotrwałe stosowanie GKS doustnie lub pozajelitowo zwiększa ryzyko zaćmy podtorebkowej i jaskry otwartego kąta. Natomiast powikłania te występują bardzo rzadko w wyniku stosowania GKS wziewnych, co potwierdziły dotychczas przeprowadzone badania u dzieci i dorosłych.
U osób w podeszłym wieku, zwłaszcza kobiet, przyjmujących długotrwale GKS wziewne w dużych dawkach, może wystąpić ścieńczenie skóry i zwiększona łamliwość naczyń włosowatych. Nie stwierdzono znaczącego wpływu GKS wziewnych na metabolizm glukozy, nawet przy stosowaniu w dużych dawkach (do 2000 ug dipropionianiu beklometazonu na dobę).

Miejscowe działania niepożądane

Do niepożądanych działań miejscowych GKS należą: kandydoza jamy ustnej i gardła, dysfonia, kaszel i skurcz oskrzeli oraz, rzadko, alergia kontaktowa. Na ogół odpowiedzialny za nie jest czynny składnik preparatu, a nie nośnik leku. Występowanie miejscowych skutków ubocznych zależy od szeregu czynników: techniki inhalacji, używania przystawek do inhalatorów (tzw. spejserów), charakterystyki chemicznej leku, rodzaju nośnika oraz czasu leczenia i dawki. Nie ma dowodów na to, by kortykoterapia wziewna zwiększała ryzyko zakażeń wirusowych.
Kandydoza jamy ustnej i gardła jest prawdopodobnie wynikiem upośledzenia miejscowych mechanizmów immunologicznych przez GKS wziewne. Immunosupresyjne działanie GKS jest dobrze udokumentowane, zarówno in vitro, jak i in vivo. Używanie przystawek o dużej objętości znacznie zmniejsza zarówno częstość kolonizacji przez grzyby drożdżopodobne, jak i zakażeń tymi grzybami.
Dysfonia (izolowana lub z bólem gardła) jest poważnym miejscowym efektem niepożądanym przewlekłego leczenia GKS wziewnymi. Zwykle nie jest związana z kandydozą jamy ustnej i gardła. Przyczynę dysfonii prawdopodobnie stanowi nieswoista miopatia mięśni krtani. Częstość występowania tego powikłania u dorosłych przyjmujących dipropionian beklometazonu w dawce <600 ug/d ocenia się na 20–50%, a przy dawkach >=1600 ug/d – do 72%. Dane dotyczące budezonidu i flutikazonu są skąpe i kontrowersyjne, ale jednoznacznie wskazują na zależność od dawki.
Uważa się, że dysfonię wywołuje czynny lek, a nie jego nośnik. Rozsądnymi środkami zapobiegającymi są: płukanie jamy ustnej po inhalacji i stosowanie leku w najmniejszej skutecznej dawce. Nie ma danych na temat odwracalności dysfonii.
Kaszel i skurcz oskrzeli są wywoływane przez nośnik leku, a nie czynny lek, i ściśle związane z nadreaktywnością oskrzeli. Można tym działaniom niepożądanym zapobiegać przez wcześniejszą inhalację beta2–mimetyku lub, lepiej, używanie inhalatorów proszkowych, a nie ciśnieniowych.
U chorych stosujących budezonid opisywano alergię kontaktową w postaci wyprysku wokół ust i obrzęku błony śluzowej, ale są to bardzo rzadkie przypadki.

Bezpieczeństwo stosowania kortykosteroidów wziewnych w okresie ciąży i laktacji

Niedostatecznie opanowana astma stwarza ryzyko niedotlenienia płodu i zgonu w okresie okołoporodowym, a ponadto może nasilić nadciśnienie ciążowe i gestozę. Z tych powodów prawidłowe leczenie astmy u kobiet ciężarnych jest najważniejszym celem terapeutycznym (p. "Postępowanie w astmie u kobiet ciężarnych. Stanowisko National Institutes of Health [USA]", Med. Prakt. 9/94, s. 45–64 – przyp. red.). Jeżeli tylko istnieją wskazania, należy stosować GKS wziewne, ale w najmniejszej skutecznej dawce.

Glikokortykosteroidy donosowe

GKS donosowe stosuje się powszechnie w leczeniu nieżytu nosa, ale obiektywne dane na temat działań niepożądanych są bardzo skąpe.

Ogólnoustrojowe działania niepożądane

GKS donosowe nie są całkowicie pozbawione ogólnoustrojowych działań niepożądanych, dlatego należy zachować ostrożność przy ich stosowaniu, zwłaszcza długotrwałym oraz u dzieci. Niemniej jednak większość badań nie wykazała istotnego wpływu na parametry czynności kory nadnerczy, gęstość mineralną kości i wzrost.

Miejscowe działania niepożądane

Badania nie wykazały, by GKS donosowe powodowały zanik błony śluzowej nosa. Podrażnienie błony śluzowej nosa, tworzenie strupów, świąd i pieczenie w nosie u chorych stosujących te leki mogą być spowodowane przez nośnik używany w starszych preparatach, a nie przez sam GKS. W niektórych badaniach obserwowano częstsze występowanie krwawienia z nosa. U chorych leczonych przewlekle GKS donosowym zaleca się okresowe badanie kontrolne błony śluzowej nosa. Miejscowe działania niepożądane można zmniejszyć, stosując GKS donosowy raz dziennie oraz ucząc chorych właściwej techniki aplikacji leku.

Podsumowanie

  • GKS wziewne stosowane w dużych dawkach wywierają pewien wpływ na oś PPN i metabolizm kości, ale ujawnia się on jedynie w zakresie parametrów biochemicznych, a jego znaczenie kliniczne jest wątpliwe i prawdopodobnie niezmiernie małe w porównaniu z osiąganymi korzyściami.
  • U dzieci GKS wziewne stosowane w dużych dawkach mogą hamować tempo wzrastania, ale z pewnością wpływ ten jest mniej istotny niż samej niekontrolowanej astmy. Ostateczny wzrost oraz tempo wzrastania zależą głównie od stopnia kontroli astmy, i dzieci skutecznie leczone GKS wziewnymi wydają się osiągać ostatecznie wzrost oczekiwany. Niemniej jednak możliwość ogólnoustrojowych działań niepożądanych nakazuje, zwłaszcza u dzieci, ostrożność w stosowaniu tych leków. Zaleca się ich podawanie w najmniejszej skutecznej dawce, a w przypadku inhalatora ciśnieniowego – używania przystawki o dużej objętości.
  • Opisywano pewne miejscowe działania niepożądane GKS wziewnych. Kandydoza jamy ustnej i gardła zależy od dawki leku i można jej uniknąć przez używanie przystawki do inhalatora oraz płukanie jamy ustnej po każdej inhalacji. Natomiast dysfonia, jeśli jest uciążliwa, może wymagać zaprzestania kortykoterapii wziewnej.
  • Opisywano też takie ogólnoustrojowe działania niepożądane, jak ścieńczenie skóry i zwiększona łamliwość naczyń włosowatych, co może mieć znaczenie u osób w podeszłym wieku. Doniesienia o neurologicznych i ocznych działaniach niepożądanych są nieliczne.
  • GKS wziewne są lekami pierwszego rzutu w astmie, a korzyści znacznie przewyższają ryzyko. Nie oznacza to, że są to leki całkowicie bezpieczne, stąd konieczna jest wnikliwa obserwacja chorych, zwłaszcza przyjmujących GKS wziewny w dużych dawkach i długo.
  • Podobne uwagi odnoszą się również do GKS donosowych: korzyści przewyższają ryzyko, natomiast trzeba zachować ostrożność u dzieci, ponieważ opisywano ogólnoustrojowe działania niepożądane.

    (w oryginale 263 pozycje piśmiennictwa)


    Opublikowano w czasopiśmie Medycyna Praktyczna 06/2000

  • O tym się mówi