Korzystając ze stron oraz aplikacji mobilnych Medycyny Praktycznej wyrażasz zgodę na używanie cookies, zgodnie z aktualnymi ustawieniami przeglądarki oraz zgodnie z Polityką Medycyny Praktycznej dotyczącą plików cookies.
24 kwietnia 2014 roku
poczta
zaloguj się
 
medycyna praktyczna dla lekarzy

Stosowanie leków osłaniających w chemio- i radioterapii
Zalecenia American Society of Clinical Oncology

29.03.2002
wg American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines for the use of chemotherapy and radiotherapy protectans
M.L. Hensley, L.M. Schuchter, C. Lindley, N.J. Meropol, G.I. Cohen, G. Broder, W.J. Gradishar, D.M. Green, R.J. Langdon Jr, R.B. Mitchell, R. Negrin, T.P. Szatrowski, J.T. Thigpen, D. Von Hoff, T.H. Wasserman, E.P. Winer, D.G. Pfister
Journal of Clinical Oncology, 1999; 17: 3333-3355
Działania toksyczne towarzyszące chemio- i radioterapii mogą niekorzystnie wpływać na jakość życia chorych, ograniczać dawkę cytostatyków i promieniowania oraz czas leczenia, zagrażać życiu chorych, a także zwiększać medyczne i pozamedyczne koszty opieki nad chorymi na nowotwory złośliwe. Wymienione niekorzystne następstwa leczenia nowotworów doprowadziły do opracowania swoistych leków mających zmniejszać lub całkowicie eliminować określone działania toksyczne związanych z chemio- i radioterapią. Idealny lek osłaniający powinien:
1) zapobiegać wszystkim działaniom toksycznym - od odwracalnych, niestanowiących zagrożenia dla życia (łysienie), przez poważne i nieodwracalne (utrata słuchu, neurotoksyczność), po zagrażające życiu (ciężka kardiomiopatia, ciężka małopłytkowość);
2) nie zmniejszać skuteczności leczenia przeciwnowotworowego;
3) być łatwy w stosowaniu i sam w sobie stosunkowo mało toksyczny.

Niestety większość z dotychczas opracowanych leków ma znacznie węższe spektrum działania osłaniającego. Na przykład wprowadzenie antagonistów receptora serotoninowego ogromnie ułatwiło opanowywanie nudności i wymiotów towarzyszących chemioterapii. American Society of Clinical Oncology (ASCO) wydało już zalecenia dotyczące ich stosowania (p. Zapobieganie wymiotom po chemio- i radioterapii). Podobnie opracowanie czynników wzrostowych, pobudzających wytwarzanie granulocytów, a także płytek krwi, umożliwiło zmniejszenie zahamowania czynności szpiku kostnego.
Przedstawione poniżej zalecenia ASCO dotyczą 3 leków osłaniających w chemio- i radioterapii dopuszczonych do stosowania w USA przez Urząd ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration - FDA) - deksrazoksanu, mesny i amifostyny. Deksrazoksan i mesna mają stosunkowo wąskie spektrum działania osłaniającego przed działaniami toksycznymi (odpowiednio: serce i nabłonek przejściowy dróg moczowych), natomiast w przypadku amifostyny to spektrum jest szersze i obejmuje więcej tkanek.
American Society of Clinical Oncology (ASCO) traktuje stosowanie się do poniższych zaleceń jako dobrowolne. Ostateczną decyzję co do tego powinien podjąć lekarz po uwzględnieniu indywidualnej sytuacji każdego chorego.
Przy każdym zaleceniu podano jego moc oraz stopień wiarygodności danych, na których je oparto (tab.).

Tabela. Poziomy wiarygodności danych oraz stopnie (moc) zaleceń

poziom wiarygodności danych
I - dane z metaanalizy licznych, dobrze zaprojektowanych badań z grupą kontrolną; dane z badań z randomizacją, o małym prawdopodobieństwie wyniku fałszywie dodatniego i fałszywie ujemnego
II - dane z przynajmniej jednego prawidłowo zaprojektowanego badania doświadczalnego; dane z badań z randomizacją, o dużym prawdopodobieństwie wyniku fałszywie dodatniego i(lub) fałszywie ujemnego
III - dane uzyskane z prawidłowo zaprojektowanych badań doświadczalnych o niedoskonałej metodologii (bez randomizacji, z udziałem grupy kontrolnej lub bez, kohortowe, kliniczno-kontrolne)
IV - dane z prawidłowo zaprojektowanych badań niedoświadczalnych, takich jak badania porównawcze i opisowe
V - dane z opisów przypadków
moc zaleceń
A - oparte na danych poziomu I lub zgodnych danych z licznych badań poziomu II, III i IV
B - oparte na danych poziomu II, III i IV, na ogół zgodnych
C - oparte na danych poziomu II, III i IV, ale niezgodnych
D - oparte na skąpych danych z badań doświadczalnych lub brak takich danych

Mesna

Leki alkilujące - ifosfamid i cyklofosfamid - są pochodnymi oksazafosforyny i odgrywają ważną rolę w leczeniu różnych nowotworów złośliwych. Jednak ifosfamid, jak również cyklofosfamid stosowany w dużych dawkach mogą wywołać krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, co ogranicza możliwość zwiększania dawek tych cytostatyków. Oba są prolekami podlegającymi przemianie w wątrobie przez mikrosomalny układ enzymatyczny P-450 w czynne, jak i nieczynne metabolity. Jednym z nich jest akroleina, w głównej mierze odpowiedzialna za działanie toksyczne związków oksazafosforynowych na nabłonek przejściowy dróg moczowych i wystąpienie krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego.
Mesna (2-merkaptoetanosulfonian sodu) jest związkiem tiolowym, miejscowo znoszącym toksyczne działanie pochodnych oksazafosforyny. Po podaniu doustnym lub dożylnym mesna szybko ulega w osoczu utlenieniu do dimesny.
Tylko niewielka część dawki pozostaje we krwi krążącej jako związek fizjologicznie czynny. Zarówno mesna, jak i dimesna są bardzo hydrofilne, dzięki czemu pozostają w przedziale wewnątrznaczyniowym, a stamtąd są szybko wydalane przez nerki. Wolne grupy sulfhydrylowe (tiolowe) mesny łączą się bezpośrednio z podwójnymi wiązaniami akroleiny i innymi pochodnymi 4-hydroksy-oksazafosforyny, tworząc stabilne związki pozbawione właściwości toksycznych. Miejscowa detoksykacja urotoksycznych pochodnych oksazafosforyny następuje w układzie moczowym dzięki temu, że mesna osiąga w moczu stężenie znacznie większe niż w osoczu. Oznacza to, że mesna nie zapobiega działaniom toksycznym pochodnych oksazafosforyny poza układem moczowym. W badaniu fazy I/II wykazano, że mesna podawana dożylnie w dawkach do 70-100 mg/kg nie wywiera działania toksycznego na szpik kostny, wątrobę, nerki ani ośrodkowy układ nerwowy. Wymioty i biegunka wystąpiły tylko u chorych otrzymujących dawki przekraczające 80 mg/kg.
Skuteczność działania osłaniającego nabłonek przejściowy dróg moczowych jest uwarunkowana dostępnością biologiczną mesny oraz jej właściwościami farmakokinetycznymi. Po podaniu doustnym biodostępność mesny wynosi 50-75%, a stężenie w moczu stanowi około połowy stężenia osiąganego po podaniu dożylnym. Średni okres biologicznego półtrwania mesny w fazie eliminacji wynosi 0,4 godziny, natomiast dimesny - 1,2 godziny. Mesna zostaje niemal całkowicie wydalona z moczem w ciągu pierwszych 2-4 godzin po podaniu dożylnym, natomiast po podaniu doustnym czas ten jest dłuższy (do 8 h, głównie z powodu opóźnienia związanego z wchłanianiem leku z przewodu pokarmowego).

Zalecenia dotyczące stosowania mesny

Stosowanie mesny z ifosfamidem

Zaleca się stosowanie mesny w celu zmniejszenia częstości występowania toksycznego działania ifosfamidu na nabłonek przejściowy dróg moczowych. (I/A) Trzeba jednak pamiętać, że u 1-10% chorych dochodzi do uszkodzenia nabłonka przejściowego dróg moczowych pomimo stosowania mesny.

Dawkowanie mesny z ifosfamidem stosowanym w dawce standardowej

Jeśli ifosfamid stosuje się w dawce mniejszej niż 2,5 g/m2/d w krótkim wlewie dożylnym, to zalecana dawka dobowa mesny powinna stanowić 60% całkowitej dawki dobowej ifosfamidu; podaje się ją we wstrzyknięciach trwających 15 minut przed każdą dawką ifosfamidu oraz 4 i 8 godzin po niej. W przypadku podawania ifosfamidu w ciągłym wlewie dożylnym, mesnę można podać najpierw we wstrzyknięciu w dawce stanowiącej 20% całkowitej dawki ifosfamidu, a następnie w ciągłym wlewie dożylnym w dawce odpowiadającej 40% dawki ifosfamidu. Wlew mesny należy kontynuować przez 12-24 godzin po zakończeniu wlewu ifosfamidu. (III/B)

Dawkowanie mesny z ifosfamidem stosowanym w dużej dawce

Nie ma wystarczających danych, na których można oprzeć zalecenie dotyczące stosowania mesny z ifosfamidem w dawkach przekraczających 2,5 g/m2/d. Skuteczność osłaniającego działania mesny na nabłonek przejściowy dróg moczowych w przypadku bardzo dużych dawek ifosfamidu nie została do tej pory ustalona. Ze względu na dłuższy okres biologicznego półtrwania ifosfamidu stosowanego w dużych dawkach konieczne może być częstsze i dłuższe stosowanie mesny dla zapewnienia maksymalnego działania osłaniającego. (IV/D)

Doustne podawanie mesny

Jeśli całkowita dawka dobowa ifosfamidu jest mniejsza niż 2 g/m2, to zamiast podawać mesnę w 3 wstrzyknięciach dożylnych - można pierwszą dawkę mesny (20% całkowitej dawki dobowej ifosfamidu) wstrzyknąć dożylnie, a 2 następne (40% dawki ifosfamidu) podać doustnie w 2 i 8 godzin później. (II/B)
Obecnie nie ma doustnego preparatu mesny, ale tą drogą podaje się roztwór przeznaczony do podania dożylnego rozpuszczony w soku owocowym lub napoju gazowanym dla zamaskowania nieprzyjemnego smaku leku. Doustne podawanie mesny chorym otrzymującym ifosfamid w dużych dawkach wymaga dalszych badań.

Stosowanie mesny z cyklofosfamidem

Zaleca się stosowanie mesny wraz z intensywnym nawadnianiem chorego i ewentualnie forsowaniem diurezy lekiem moczopędnym w celu zmniejszenia ryzyka toksycznego działania na nabłonek przejściowy dróg moczowych cyklofosfamidu stosowanego w dużych dawkach w związku z przeszczepianiem komórek macierzystych szpiku. (II/C)

Obserwacja chorych otrzymujących ifosfamid lub cyklofosfamid i mesnę

Nie ma wystarczających danych, by sformułować określone zalecenia dotyczące obserwacji pod kątem krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego chorych otrzymujących mesnę w celu zmniejszenia działań toksycznych na nabłonek przejściowy dróg moczowych ifosfamidu lub cyklofosfamidu stosowanego w dużych dawkach. (V/D)
Zgodnie z protokołami badań z randomizacją nad zastosowaniem mesny zespół ekspertów zaleca wykonanie badania moczu przed rozpoczęciem leczenia. W trakcie leczenia ifosfamidem lub dużymi dawkami cyklofosfamidu uzasadniona wydaje się obserwacja pod kątem pojawienia się krwiomoczu oraz kontrolowanie diurezy.

Deksrazoksan

Antybiotyki antracyklinowe - daunorubicyna i doksorubicyna powodują kardiomiopatię zależną od całkowitej dawki cytostatyku.
Deksrazoksan jest pochodną EDTA, która szybko przenika przez błony komórkowe i działa jako wewnątrzkomórkowy środek chelatujący. Zmniejsza on częstość występowania zastoinowej niewydolności serca u chorych leczonych antracyklinami. Proponowany mechanizm kardioprotekcyjnego działania deksrazoksanu polega na chelatowaniu wewnątrzkomórkowych jonów żelaza, co może zmniejszać wywołane przez doksorubicynę powstawanie wolnych rodników. Okres biologicznego półtrwania deksrazoksanu wynosi 2,1-2,5 godziny. Podanie deksrazoksanu 15 minut przed podaniem doksorubicyny nie zmienia właściwości farmakokinetycznych cytostatyku. Stosunek dawek deksrazoksanu i doksorubicyny powinien wynosić 10:1. Doksorubicynę należy podać w ciągu 30 minut od podania deksrazoksanu. Deksrazoksan podawany w powolnym wstrzyknięciu lub szybkim wlewie dożylnym jest na ogół dobrze tolerowany. Do działań niepożądanych należy ból w czasie podawania leku i nasilenie supresji szpiku kostnego.

Zalecenia dotyczące stosowania deksrazoksanu

Wstępna chemioterapia chorych na raka sutka w stadium przerzutów

Nie zaleca się rutynowego stosowania deksrazoksanu u chorych na raka sutka w stadium przerzutów, poddawanych wstępnej chemioterapii z zastosowaniem doksorubicyny. (II/C)
Obecnie dostępne dane wskazują, że chociaż deksrazoksan wykazuje wymierne działanie kardioprotekcyjne u chorych na zaawansowanego raka sutka poddawanych chemioterapii z zastosowaniem doksorubicyny, to nie przedłuża przeżycia całkowitego lub przeżycia wolnego od objawów choroby, natomiast może nasilić działanie toksyczne cytostatyku na układ krwiotwórczy oraz ograniczyć skuteczność leczenia. Ponadto korzystne działanie kardioprotekcyjne można osiągnąć, podając deksrazoksan z opóźnieniem (p. niżej).

Podawanie deksrazoksanu z opóźnieniem u chorych na raka sutka w stadium przerzutów, którzy otrzymali doksorubicynę w dawce >=300 mg/m2

Proponuje się stosowanie deksrazoksanu u chorych na raka sutka w stadium przerzutów, którzy otrzymali doksorubicynę w dawce >=300 mg/m2 w ramach leczenia po wystąpieniu przerzutów i mogą odnieść korzyść z kontynuowania terapii tym cytostatykiem. U chorych, którzy otrzymali >=300 mg/m2 w ramach leczenia adiuwantowego i ponownie są poddawani chemioterapii z zastosowaniem doksorubicyny z powodu wystąpienia przerzutów, decyzję o podaniu deksrazoksanu powinno się podejmować z większą rezerwą, biorąc pod uwagę możliwość ograniczenia skuteczności chemioterapii, ryzyko działania kardiotoksycznego i fakt, że dotychczas takich chorych nie włączano do badań klinicznych nad deksrazoksanem. (III/B)

Stosowanie deksrazoksanu u chorych na raka sutka otrzymujących chemioterapię adiuwantową

Nie zaleca się stosowania deksrazoksanu u chorych na raka sutka otrzymujących chemioterapię adiuwantową, poza badaniami klinicznymi. (V/opinia ekspertów)

Stosowanie deksrazoksanu u dorosłych chorych na inne nowotwory złośliwe

Można rozważać zastosowanie deksrazoksanu u dorosłych chorych, którym podano doksorubicynę w dawce >=300 mg/m2. Należy zachować ostrożność w przypadkach stosowania deksrazoksanu w sytuacjach, w których wykazano, że chemioterapia oparta na doksorubicynie zwiększa szansę przeżycia. (III-V/opinia ekspertów)

Stosowanie deksrazoksanu w innych sytuacjach

Nie ma wystarczających danych, by sformułować zalecenia dotyczące stosowania deksrazoksanu:

  • w leczeniu chorób nowotworowych u dzieci,
  • u chorych leczonych epirubicyną,
  • u chorych otrzymujących antracykliny w dużej dawce,
  • u chorych z czynnikami ryzyka choroby serca.

    Zakończenie leczenia antracyklinami u chorych otrzymujących deksrazoksan

    U chorych otrzymujących deksrazoksan należy monitorować czynność serca. Po przekroczeniu dawki całkowitej doksorubicyny 400 mg/m2 badania kontrolne powinny być częste. Zespół ekspertów proponuje ocenę czynności serca po przekroczeniu dawki całkowitej 500 mg/m2, a później po każdej kolejnej dawce 50 mg/m2 doksorubicyny. Zaleca się poważne rozważenie zakończenia leczenia doksorubicyną i deksrazoksanem, gdy frakcja wyrzutowa lewej komory zmniejszy się do wartości nieprawidłowych lub gdy wystąpią objawy zastoinowej niewydolności serca. (V/opinia ekspertów)

    Dawkowanie deksrazoksanu

    Proponuje się, aby dawka deksrazoksanu była 10-krotnie większa od dawki doksorubicyny. Deksrazoksan należy podawać w wolnym wstrzyknięciu lub szybkim wlewie dożylnym, 15-30 minut przed podaniem doksorubicyny. (III/B)

    Amifostyna

    Amifostyna jest naturalnym związkiem tiolowym, który chroni komórki poprzez usuwanie wolnych rodników tlenowych. W odróżnieniu od deksrazoksanu i mesny, których działanie osłaniające dotyczy określonych narządów, amifostynę oceniano jako środek o szerokim spektrum cytoprotekcyjnym. Badania przedkliniczne wykazały zdolność amifostyny do zmniejszania toksyczności chemioterapii i radioterapii w stosunku do niemal wszystkich zdrowych tkanek, z wyjątkiem ośrodkowego układu nerwowego oraz tkanek nowotworowych.
    Amifostyna jest prolekiem, podlegającym defosforylacji fosfatazą zasadową do pochodnej WR-1065, która osłania komórki prawdopodobnie poprzez usuwanie wolnych rodników tlenowych i dostarczanie jonów wodorowych do naprawy uszkodzonych cząsteczek. Wybiórcze działanie osłaniające amifostyny na zdrowe tkanki jest wynikiem mniejszego wychwytu wolnych związków tiolowych przez tkankę nowotworową. Badania kliniczne z zastosowaniem amifostyny rozpoczęto w latach 80. Amifostyna jest ogólnie dobrze tolerowana. Wykazuje przemijające działania niepożądane, takie jak: nudności, wymioty, kichanie, uczucie ciepła lub uderzenia gorąca, lekka senność, metaliczny posmak w trakcie wlewu i sporadycznie reakcje alergiczne. Przejściowe wymioty spowodowane przez amifostynę wyraźnie zależą od dawki i mogą być umiarkowanie nasilone, ale zwykle trwają krótko. Nudności zmniejsza się, podając wcześniej leki przeciwwymiotne, na przykład ondansetron i deksametazon. Opisywano również występowanie przemijającej hipokalcemii na skutek hamowania wydzielania parathromonu i bezpośredniego hamowania resorpcji kości. Najistotniejszym klinicznie działaniem niepożądanym jest hipotonia. Niewielkie obniżenie ciśnienia tętniczego występują stosunkowo często, ale poważniejszy spadek ciśnienia (spadek ciśnienia skurczowego o >20 mm Hg trwający dłużej niż 5 minut lub objawowa hipotonia) występuje u mniej niż 5% chorych i niezwykle rzadko ma następstwa kliniczne. Mechanizm hipotonii wywoływanej przez amifostynę jest nieznany.
    Amifostynę rozpuszcza się w 9,5 ml jałowego 0,9% roztworu NaCl, aby uzyskać roztwór o stężeniu 500 mg/10 ml. Amifostyna jest stabilna przez 6 godzin w temperaturze pokojowej, a przez 24 godziny w lodówce. Lek należy podać w 15-minutowym wlewie dożylnym w ciągu 30 minut od napromieniania lub podania cytostatyku; pacjent powinien się znajdować w pozycji półleżącej. Okres biologicznego półtrwania amifostyny wynosi około minuty i praktycznie cała dawka zostaje usunięta z osocza w ciągu 10 minut. Te dane farmakokinetyczne są niezwykle istotne z punktu widzenia klinicznego stosowania tego leku. Z powodu bardzo krótkiego okresu biologicznego półtrwania amifostyny mało prawdopodobne jest jej działanie osłaniające w przypadku cytostatyków o długim okresie półtrwania lub wymagających podawania w powolnym wlewie.

    Zalecenia dotyczące stosowania amifostyny w zapobieganiu powikłań chemioterapii

    Nefrotoksyczność

    Można rozważać zastosowanie amifostyny w celu zapobiegania nefrotoksyczności cisplatyny. (I/A) Nefrotoksyczność jest poważnym, choć nieczęstym powikłaniem chemioterapii. Należy do istotnych działań niepożądanych cisplatyny, zwłaszcza stosowanej w dużych dawkach lub długotrwale. Objawia się zmniejszeniem przesączania kłębuszkowego oraz zwiększeniem stężenia kreatyniny w osoczu na skutek uszkodzenia kanalików nerkowych. Uszkodzenie nerek jest z reguły odwracalne.

    Neutropenia i małopłytkowość

    Zespół ekspertów zaleca rozważenie podania amifostyny w celu zmniejszenia ryzyka następstw neutropenii u chorych poddawanych chemioterapii z zastosowaniem leków alkilujących. Ponieważ jednak nie ma danych klinicznych uzasadniających utrzymanie intensywności chemioterapii w sytuacji wystąpienia małopłytkowości, należy rozważyć zmniejszenie dawek cytostatyków jako postępowanie alternatywne do zastosowania amifostyny. (I/A)
    Obecnie dostępne dane są niewystarczające do zalecenia stosowania amifostyny w celu zapobiegania małopłytkowości u chorych poddawanych chemioterapii z użyciem leków alkilujących lub karboplatyny. (II/B)
    Nasilenie i czas trwania neutropenii zależy od cytostatyku i od intensywności chemioterapii. Działanie amifostyny zapobiegające neutropenii badano głównie u chorych otrzymujących cyklofosfamid, gdyż jest on stosowany w różnych nowotworach, a neutropenia (na którą składa się przede wszystkim leukopenia) jest głównym skutkiem toksycznego działania cyklofosfamidu, który ogranicza jego dawkowanie. Cyklofosfamid względnie oszczędza płytki krwi, ale stosowany w dużych dawkach może spowodować klinicznie istotną małopłytkowość. Amifostynę oceniano również pod kątem zapobiegania małopłytkowości związanej z działaniem karboplatyny. Działania toksyczne karboplatyny różnią się znacznie od działań cisplatyny. Karboplatyna najczęściej powoduje zahamowanie funkcji szpiku kostnego, a szczególnie małopłytkowość. Najmniejszą liczbę płytek obserwuje się w 3 tygodnie po dożylnym wstrzyknięciu cytostatyku. Ponieważ nasilenie małopłytkowości zależy od czynności nerek, opracowano wzór pozwalający dobrać dawkę karboplatyny do wydolności nerek i w ten sposób ograniczyć działania toksyczne.
    Alternatywne do podawania amifostyny sposoby postępowania w celu zapobiegania neutropenii polegają na:

  • zmniejszeniu dawek cytostatyków, zwłaszcza jeśli nie ma powodów do utrzymywania dużych dawek;
  • podawaniu swoistych czynników wzrostowych, takich jak czynnik pobudzający wzrost kolonii granulocytów (GCSF) lub czynnik pobudzający wzrost kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF);
  • ścisłym monitorowaniu temperatury ciała i bezwzględnej liczby neutrofili, zastosowaniu antybiotykoterapii empirycznej w razie wystąpienia gorączki oraz hospitalizacji chorego aż do ustąpienia zakażenia i neutropenii.

    Neurotoksyczność i ototoksyczność

    Obecnie dostępne dane są niewystarczające, by zalecić rutynowe stosowanie amifostyny w celu zapobiegania neurotoksyczności i ototoksyczności cisplatyny. (II/B)
    W przypadku długotrwałego stosowania cisplatyny, szczególnie w połączeniu z taksanami, coraz poważniejszym działaniem niepożądanym staje się neuropatia obwodowa. Neuropatia obwodowa ma charakter symetryczny, obejmuje przede wszystkim grube włókna czuciowe, co się objawia parestezjami, i zależy od dawki pojedynczej oraz całkowitej (zwykle >300-600 mg/m2) i może być nieodwracalna. Ototoksyczność spowodowana przez cisplatynę objawia się utratą słuchu w zakresie wysokich częstotliwości (powyżej częstotliwości normalnej mowy) i występuje u 30% chorych. Rzadko dochodzi do całkowitej utraty słuchu i pojawienia się uciążliwego szumu w uszach. Do działań niepożądanych paklitakselu, które ograniczają jego dawkowanie, należą neutropenia, neurotoksyczność i bóle mięśniowe. W związku z wprowadzeniem krwiotwórczych czynników wzrostowych na pierwszy plan jako czynnik ograniczający dawkowanie, wydłużanie czasu leczenia oraz skojarzenie paklitakselu z innymi cytostatykami (np. cisplatyną) - wysunęła się ciężka neurotoksyczność.

    Neurotoksyczność paklitakselu

    Obecnie dostępne dane są niewystarczające, by zalecić rutynowe stosowanie amifostyny w celu zapobiegania neurotoksyczności paklitakselu. (III/B)
    Neuropatia wiążąca się z działaniem paklitakselu ma charakter obwodowej neuropatii czuciowej. Takie objawy jak drętwienie i mrowienie, bóle, upośledzenie precyzyjnych czynności motorycznych, trudności w poruszaniu się, ze zniesieniem odruchów głębokich - ograniczają dawkowanie paklitakselu. Najczęściej zgłaszaną dolegliwością jest piekący ból w stopach. Zwykle objawy neuropatii ustępują po zaprzestaniu podawania tego cytostatyku.

    Dawkowanie amifostyny w zapobieganiu powikłaniom chemioterapii

    U dorosłych poddawanych chemioterapii zalecana dawka amifostyny wynosi 910 mg/m2. Lek podaje się dożylnie w ciągu 15 minut na 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii. Konieczna jest ścisła obserwacja chorych. Działania toksyczne amifostyny wyraźnie zależą od dawki. Przed podaniem amifostyny każdy chory powinien otrzymać leki przeciwwymiotne. Należy także rozważyć wcześniejsze dożylne nawodnienie chorego. W trakcie 15-minutowego dożylnego wlewu amifostyny należy co 3-5 minut mierzyć ciśnienie tętnicze. Jeśli nastąpi istotny spadek ciśnienia lub pojawi się objawowa hipotonia, należy przerwać podawanie amifostyny. Hipotonia pojawia się najczęściej pod koniec wlewu amifostyny i ustępuje po zaprzestaniu podawania leku, wlewie 0,9% roztworu NaCl i ułożeniu chorego w pozycji Trendelenburga. Nie ma wystarczających danych, by zalecić powtórzenia dawki amifostyny po zakończeniu chemioterapii. (I, III/B)

    Zastosowanie amifostyny w zapobieganiu powikłaniom radioterapii

    Suchość w jamie ustnej i zapalenie błon śluzowych

    Zespół ekspertów zaleca rozważenie podania amifostyny w celu zapobiegania ostrej i przewlekłej suchości jamy ustnej po frakcjonowanym napromienianiu głowy i szyi. (I/A)
    Obecnie dostępne dane są niewystarczające, by zalecić stosowanie amifostyny w celu zapobiegania zapaleniu błon śluzowych na skutek radioterapii. (I/C)
    Suchość w jamie ustnej (xerostomia) i zapalenie błon śluzowych stanowią powikłania radioterapii. Ryzyko ich wystąpienia zależy od wielkości napromienianego obszaru, dawki promieniowania i jej rozłożenia w czasie, jak również od tego czy radioterapia jest skojarzona z chemioterapią oraz od innych, nie w pełni poznanych czynników związanych z chorymi. Powikłania te rzadko prowadzą do zgonu, lecz mają istotne znaczenie dla chorych ze względu na doraźne i odległe skutki. Suchość w jamie ustnej jest najczęstszym powikłaniem u chorych poddawanych standardowej frakcjonowanej radioterapii głowy i szyi. Suchość w jamie ustnej bezpośrednio po napromienianiu jest spowodowana reakcją zapalną, natomiast występująca rok po napromienianiu odzwierciedla zwłóknienie gruczołów ślinowych i jako taka ma zwykle charakter nieodwracalny. Suchość w jamie ustnej wpływa na zdolność chorego do przyjmowania pokarmów i mówienia, a ponadto zwiększa ryzyko próchnicy zębów, zakażeń jamy ustnej i martwicy kości.

    Dawkowanie amifostyny w zapobieganiu powikłaniom radioterapii

    Zalecana dawka amifostyny w zapobieganiu powikłaniom radioterapii wynosi 200 mg/m2/d we wstrzyknięciu dożylnym trwającym 3 minuty, na 15-30 minut przed każdą frakcją promieniowania. Podawanie amifostyny wymaga ścisłej obserwacji chorych. W przypadku stosowania amifostyny w małych dawkach działania niepożądane występują rzadziej. Wielu chorych wymaga podania leków przeciwwymiotnych. Bezpośrednio przed podaniem amifostyny i zaraz po skończeniu 3-minutowego wlewu należy zmierzyć ciśnienie tętnicze. Przy takiej dawce amifostyny hipotonia występuje rzadko, niemniej jednak chory wymaga ścisłej obserwacji pod tym kątem. (I/A)

    (w oryginale 113 pozycji piśmiennictwa)


    Opracował lek. med. Arkadiusz Pogrzebielski
    Konsultował prof. dr hab. med. Marek Pawlicki


    Komentarz

    Przedstawione powyżej stanowisko American Society of Clinical Oncology (ASCO) dotyczy jednego z najbardziej kontrowersyjnych zagadnień - wartości stosowania leków zwiększających bezpieczeństwo i jakość życia, ale niewpływających bezpośrednio na czas przeżycia chorych. Dotychczasowe kontrowersje wynikały ze sprzecznych doniesień na temat dowodów skuteczności klinicznej, zwłaszcza deksrazoksanu i amifostyny.
    Podane zalecenia, chociaż powszechnie akceptowane, są jednak uzależnione od indywidualnej decyzji lekarza. W wielu krajach (m.in. w Polsce) stawia to lekarza w niezwykle trudnych sytuacjach etycznych z powodu nierefundowania leków osłaniających. Część chorych zakupuje je na własny koszt, co niekiedy przy wysokiej cenie budzi wątpliwości lekarza, czy ma prawo proponować to rodzinie chorego. Autorzy skupiają się na 3 lekach dopuszczonych do stosowania przez FDA, których znaczenie kliniczne i stopień akceptacji są różne.

    Mesna, pozwalająca zwiększyć dawki cyklofosfamidu i ifosfamidu, jest lekiem rutynowo stosowanym na całym świecie, a niepodawanie jej zgodnie z zaleceniem można uważać za błąd lekarski; w Polsce jest rutynowo stosowana.
    Odmienna sytuacja dotyczy deksrazoksanu, który zmniejsza częstość występowania zastoinowej niewydolności serca u chorych leczonych antracyklinami. Szczególne wskazania dotyczą dzieci i młodzieży, u których można się spodziewać wieloletniego przeżycia, natomiast powikłania mogą się ujawnić w późniejszym wieku. Ryzyko powikłań wzrasta wraz z dawką leku i nie w pełni określoną indywidualną wrażliwością chorego. Badania nad lekiem rozpoczęto ponad 15 lat temu (także w krakowskim oddziale Centrum Onkologii), ale dopiero w ostatnich 2 latach niezależne badania kliniczne z grupą kontrolną potwierdziły celowość i skuteczność stosowania deksrazoksanu w ściśle określonych sytuacjach klinicznych. Nadal prowadzone są badania kliniczne nad sprecyzowaniem wskazań do jego stosowania. Ma to duże znaczenie kliniczne, gdyż deksrazoksan zmniejsza ryzyko kardiomiopatii poantracyklinowej, której jedynym praktycznym leczeniem jest przeszczep serca.

    Amifostyna jest badana jako typowy lek osłaniający od ponad 20 lat. Obecnie zaleca się jej stosowanie w celu zmniejszenia neutropenii i małopłytkowości oraz nefrotoksyczności, jak również w celu zapobiegania zapaleniu błon śluzowych w trakcie radioterapii. Ostateczne wnioski dotyczące wskazań do stosowania amifostyny powinny być sformułowane po zakończeniu w tym roku kilku niezależnych badań.


    prof. dr hab. med. Marek Pawlicki
    Kierownik Kliniki Chemioterapii Instytutu Onkologii im. M. Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie

  • O tym się mówi

    • "Uporczywa terapia jest nieetyczna"
      Boli mnie, kiedy za wszelką cenę ratuje się pacjentów, dla których wyczerpały się już możliwości terapeutyczne - mówi w wywiadzie udzielonym "Newsweekowi" Wojciech Suseł, specjalista anestezjologii i intensywnej terapii.
    • Los rezydenta
      Jesteśmy traktowani jak tania siła robocza zarówno przez dyrekcje szpitali, jak i starszych kolegów – skarżą się rezydenci.
    • Do okulisty i dermatologa ze skierowaniem
      Ministerstwo Zdrowia przychyliło się do postulatów NFZ i zaproponowało w projekcie nowelizacji ustawy o świadczeniach opieki zdrowotnej finansowanych ze środków publicznych wprowadzenie skierowań do okulisty i dermatologa.
    • Leczenie pacjentów onkologicznych po nowemu
      Resort zdrowia chce, by nowotwory były wykrywane w możliwie najwcześniejszym stadium, a chorzy - objęci kompleksową opieką na każdym etapie leczenia.

    Wideo

    Konferencje MP