Korzystając ze stron oraz aplikacji mobilnych Medycyny Praktycznej, wyrażasz zgodę na używanie cookies zgodnie z aktualnymi ustawieniami przeglądarki oraz zgodnie z polityką Medycyny Praktycznej dotyczącą plików cookies.
1 sierpnia 2014 roku
poczta
zaloguj się
 
medycyna praktyczna dla lekarzy
 

Hematologia - postępy w roku 2001

09.05.2002
prof. dr hab. med. Aleksander B. Skotnicki
Kierownik Katedry i Kliniki Hematologii CM UJ w Krakowie
prof. dr hab. med. Stanisław Łopaciuk
Kierownik Samodzielnej Pracowni Krzepnięcia Krwi i Hemostazy Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
W listopadzie 2001 roku opublikowano dane za rok 2000 dotyczące liczby transplantacji komórek hematopoetycznych (HSCT) w Europie (w 580 ośrodkach w 36 krajach). W sumie wykonano prawie 20 000 HSCT, z tego najwięcej w przypadkach chłoniaków (30%), tak nieziarniczych (4341), jak i choroby Hodgkina (1284). Jeśli dodać do tego HSCT wykonywane u chorych na szpiczaka mnogiego (3683), to przewlekłe choroby limfoproliferacyjne stanowiły blisko połowę (9318) wszystkich wskazań do HSCT (wykonywanych w przeszło 90% w układzie autologicznym).

Obie ostre białaczki były przyczyną ponad 21% wszystkich HSCT: ostra białaczka mieloblastyczna (AML) - 2674, ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) - 1437, z dominacją alloHSCT w obu grupach (odpowiednio 60% i 78%).

W roku 2000 wykonano w Europie 2390 HSCT z powodu guzów litych, najwięcej u kobiet chorych na raka piersi (780).

W leczeniu przewlekłej białaczki limfatycznej (CLL) wiele badań klinicznych dotyczyło zastosowania fludarabiny (analogu puryn) jako leczenia pierwszego rzutu u wcześniej nieleczonych pacjentów z progresywną postacią choroby. Rai i wsp. porównali skuteczność fludarabiny i chlorambucylu w takich przypadkach.[1] Odsetek całkowitych remisji (CR) wśród chorych leczonych fludarabiną wyniósł 20%, a remisji częściowych (PR) - 43% (łącznie 63% odpowiedzi na leczenie), natomiast w grupie leczonej chlorambucylem odsetki te wyniosły odpowiednio: CR 4% i PR 33% (łącznie 47% odpowiedzi). Mediany czasu remisji i czasu do progresji choroby wynosiły w grupie leczonej fludarabiną 25 i 20 miesięcy, a w grupie leczonej chlorambucylem 14 miesięcy. Dlatego w USA coraz częściej fludarabina jest lekiem pierwszego rzutu, aczkolwiek chlorambucyl stosuje się tam w dawkach znacznie mniejszych niż w Europie, gdzie wyniki leczenia samym chlorambucylem są lepsze.

W leczeniu CLL nawrotowej lub opornej stwierdzono dużą skuteczność zarówno fludarabiny jak i rituksymabu (przeciwciała monoklonalnego anty-CD20). Wydaje się, że użycie obu leków równocześnie wykazuje synergizm, objawiający się wysokim odsetkiem całkowitych odpowiedzi, a nawet remisji molekularnych. Daje to podstawy do podjęcia prób zebrania komórek macierzystych szpiku kostnego i wykonania autologicznego przeszczepu, zwłaszcza u chorych w wieku do 60 lat.[2] Stosując fludarabinę z cyklofosfamidem przez 3 kolejne dni (z mitoksantronem w 1. dniu), w cyklach co 4 tygodnie (4-6 cykli), a następnie rituksymab przez 4 tygodnie, uzyskano 76,9% całkowitych remisji, w tym 30,7% remisji molekularnych, natomiast 23% remisji częściowych typu guzkowego.

Duża skuteczność połączenia fludarabiny i rituksymabu była również badana w ramach programu CALGB 9712.[3] Porównywano stosowanie fludarabiny i rituksymabu sekwencyjnie i równocześnie w CLL. W grupie leczonej oboma lekami jednocześnie uzyskano 90% odpowiedzi, w porównaniu z 77% chorych leczonych sekwencyjnie.

Na konferencji poświęconej CLL, która odbyła się w Berlinie w listopadzie 2001 roku, J.J. Binet podkreślił, że postęp w leczeniu tej choroby opiera się na wprowadzeniu nowych leków i schematów leczniczych oraz na prawidłowym doborze chorych ze ściśle określonymi czynnikami rokowniczymi, u których należy rozpocząć leczenie. Do czynników rokowniczych o największym znaczeniu zaliczył: stopień zaawansowania choroby, ocenę rearanżacji genów immunologlobulin oraz analizę kariotypu. Dopiero na podstawie danych klinicznych i biologicznych można prognozować przebieg choroby. Nowym wyzwaniem w terapii CLL jest wyleczenie chorych dzięki ich prawidłowemu kwalifikowaniu na podstawie oceny czynników rokowniczych do poszczególnych schematów leczniczych, monitorowaniu choroby resztkowej metodą polimerazowej reakcji łańcuchowej (PCR) oraz zastosowaniu nowych leków i nowych postaci leków: Campath-1H i fludarabiny podawanej doustnie.[4] Campath-1H jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko antygenowi CD52 występującemu na powierzchni limfocytów T, B i monocytów. Związanie Campath-1H z antygenem CD52 powoduje lizę komórki. W badaniu klinicznym CAM 211 uczestniczyło 93 chorych z USA i Europy, z CLL oporną lub nawrotową po leczeniu fludarabiną.[5] Łączny odsetek odpowiedzi wyniósł 33%, w tym remisji częściowych - 29% i remisji całkowitych - 2%; stabilizację choroby uzyskano w 50% przypadków.[6] U blisko 70% chorych z niedokrwistością, neutropenią i(lub) małopłytkowością przed leczeniem obserwowano po podaniu Campath-1H znaczącą poprawę funkcji szpiku kostnego, a u wszystkich chorych z objawami ogólnymi - ich ustąpienie. Większy odsetek odpowiedzi wykazano u chorych bez masywnego powiększenia węzłów chłonnych. Objawy niepożądane występują zwykle w pierwszym tygodniu leczeniu i ograniczają się głównie do objawów grypopodobnych o niewielkim nasileniu. W trakcie leczenia wzrasta ryzyko powikłań infekcyjnych, zwłaszcza wywołanych przez Pneumocystis carinii (3,2% z 15% obserwowanych zapaleń płuc po leczeniu Campath-1H) i wirusa cytomegalii (2,7% w badaniu CAM211), stąd w celu zmniejszenia ryzyka konieczne jest profilaktyczne stosowanie kotrimoksazolu oraz monitorowanie (np. metodą PCR) obecności wirusa CMV. Perspektywy zastosowania Campath-1H w leczeniu CLL koncentrują się na określeniu czasu rozpoczęcia leczenia (leczenie pierwszego rzutu czy leczenie konsolidujące) oraz typu leczenia (skojarzenie z chemioterapią), a także na optymalizacji drogi podania (postać leku do podawania podskórnego).

Kolejnym osiągnięciem w leczeniu CLL jest wprowadzenie doustnej formy fludarabiny, wygodnej do stosowania zwłaszcza u chorych w starszym wieku oraz w leczeniu domowym. Wstępne badania kliniczne wykazały podobny odsetek odpowiedzi całkowitych po zastosowaniu fludarabiny dożylnej (45%) i doustnej (46%) oraz rzadsze występowanie powikłań infekcyjnych w przypadku stosowania tej drugiej formy leku (7,7% vs 24%).[7] Trwają liczne badania kliniczne z zastosowaniem nowych leków, również u pacjentów w stadium Bineta A (dotychczasowa strategia: obserwuj i czekaj) z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi.[8] Obecnie każdy pacjent z rozpoznaniem CLL powinien być leczony w ramach badań klinicznych z randomizacją.

Na wspomnianej wyżej konferencji w Berlinie w listopadzie 2001 roku dotyczącej nowych możliwości leczenia rozrostowych chorób krwi przedstawiono kliniczne zastosowanie leku o nazwie handlowej Zevalin (przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko antygenowi CD20, sprzężone z izotopem promieniotwórczym Y90) w leczeniu chłoniaków nieziarniczych. Radioimmunoterapia (RTI) jest metodą opartą na wykorzystaniu przeciwciała monoklonalnego do przeniesienia izotopu promieniotwórczego na powierzchnie komórek posiadających określony antygen, co ogranicza napromieniowanie komórek nienowotworowych.[9] Radioimmunoterapia znalazła szczególnie zastosowanie w leczeniu nowotworów o dużej masie guza i słabo unaczynionych.

Y90 emituje cząstki beta, jego okres półtrwania wynosi 64 godziny, a maksymalna energia 2,3 MeV, dzięki czemu promieniowanie beta dociera na 5 mm w głąb tkanek.[2] Schemat RTI z Zevalinem obejmuje 2 infuzje rituksymabu (przeciwciała monoklonalnego anty-CD20 bez izotopu) w dniu 1. i 8., a następnie podanie Zevalinu w dniu [8]. Zevalin można stosować ambulatoryjnie, gdyż emituje promieniowanie beta, a pacjent po leczeniu nie jest radioaktywny i nie wymaga hospitalizacji w specjalistycznym ośrodku. Dotychczas zakończono 5 badań klinicznych z zastosowaniem Zevalinu w leczeniu chłoniaków nieziarniczych. W badaniu I fazy uczestniczyło 14 chorych.[10] Odsetek odpowiedzi wyniósł 64%, w tym 28% całkowitych remisji. Odpowiedź uzyskano łącznie u 67% chorych na chłoniaka o niskim stopniu złośliwości, chłoniaka o pośrednim stopniu złośliwości lub chłoniaka płaszcza oraz u 82% chorych z rozpoznaniem chłoniaka o niskim stopniu złośliwości. Średni czas do progresji choroby wyniósł 15,4 miesiąca. W badaniu klinicznym III fazy porównującym skuteczność Zevalinu i rituksymabu odsetek wszystkich odpowiedzi był większy w grupie leczonej Zevalinem (80 vs 56, p = 0,002). Średni czas do progresji choroby po leczeniu Zevalinem wyniósł 11,2 miesiąca, a w grupie leczonej rituksymabem 10,1 miesiąca. W badaniu klinicznym II fazy obejmującym chorych na chłoniaki nieziarnicze oporne na rituksymab, po leczeniu Zevalinem obserwowano 74% remisji całkowitych, z istotnie dłuższym czasem trwania odpowiedzi w porównaniu z rituksymabem. Działania niepożądane Zevalinu ograniczają się do mielotoksyczności (4 stopień wg WHO: neutropenia u 28% leczonych, małopłytkowość u 8,4% i niedokrwistość u 4,2%) oraz skutków związanych z infuzją rituksymabu.

Wprowadzenie kilka lat temu możliwości wykonywania skutecznych allogenicznych przeszczepów komórek hematopoetycznych, poprzedzonych niemieloablacyjną chemioterapią znacząco zwiększyło liczbę potencjalnych biorców, głównie dzięki podwyższeniu granicy wieku chorych poddawanych tej procedurze. W wielu ośrodkach na świecie prowadzone są intensywne prace mające na celu rozszerzenie wskazań, wybór odpowiednich schematów kondycjonowania i stosowania optymalnych metod prowadzenia pacjentów po przeszczepie.

Khouri i wsp. z Anderson Cancer Center w Houston prowadzą badania kliniczne nad zastosowaniem tego rodzaju transplantacji u chorych na chłoniaki o niskim stopniu złośliwości, których możliwości całkowitego wyleczenia standardowymi metodami są ograniczone. Przedstawione ostatnio wyniki transplantacji są wyjątkowo obiecujące. Zastosowano ją przede wszystkim u chorych z chłoniakami grudkowymi w różnych okresach zaawansowania. W skład chemioterapii poprzedzającej przeszczep wchodziły leki szeroko stosowane w standardowym leczeniu chłoniaków - fludarabina i cyklofosfamid. Średnia wieku badanej grupy wyniosła 51 lat (31-68). U wszystkich pacjentów stwierdzono przyjęcie się przeszczepu. Średni czas trwania neutropenii po chemioterapii wynosił 6 dni; pacjenci nie wymagali przetaczania preparatów krwi. Częstość występowania ostrej reakcji przeszczepu przeciwko biorcy (GvH w stopniu II-IV) oceniono na 20%. Wszyscy pacjenci osiągnęli całkowitą remisję, którą potwierdzają negatywne wyniki badań molekularnych w kierunku obecności bcl-2. W okresie obserwacji wynoszącym średnio 21 miesięcy nie stwierdzono ani jednego przypadku nawrotu choroby. Prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat w całkowitej remisji w tym badaniu oceniono na 84%. Wyniki te wskazują, że allogeniczna transplantacja szpiku poprzedzona kondycjonowaniem o obniżonej intensywności, mająca charakter adaptywnej immunoterapii, przeprowadzona u chorych na chłoniaki o niskim stopniu złośliwości może się stać skuteczną i bezpieczną metodą prowadzącą u większości zakwalifikowanych chorych do pełnego wyleczenia.[11]

Na spotkaniu European Organization for Research and Treatment of Cancer w Bordeaux w lipcu 2001 roku dużo czasu poświęcono chłoniakowi płaszcza. Jest to częsta (ok. 7% wszystkich chłoniaków nieziarniczych) bardzo dokładnie zdefiniowana choroba, której etiopatogeneza wiąże się z translokacją t(11;14) prowadzącą do nadmiernej ekspresji cykliny D1. Zwykle przebieg kliniczny jest niekorzystny (narastanie chemiooporności przy początkowo dobrej reakcji na leczenie), z medianą czasu przeżycia poniżej 3 lat. W 2001 roku zakończono badanie z randomizacją pod nazwą European Intergroup Trial, które wykazało, że autoHSCT z kondycjonowaniem poprzez napromienianie całego ciała powinno być leczeniem z wyboru po wstępnej redukcji masy guza za pomocą chemioterapii według schematu CHOP. W okresie obserwacji trwającej średnio 3 lata wyniki przeżyć wolnych od objawów choroby (event free survival - EFS) i przeżyć całkowitych (overall survival - OS) były średnio o 20% lepsze niż przy konwencjonalnej chemioterapii, choć nadal - podobnie jak w szpiczaku mnogim - nie osiągnięto plateau krzywej przeżycia. W tym kontekście interesujące są doświadczenia grupy z Mediolanu, kierowanej przez profesora Gianiego; osiągnął on u 24 osób 84% 2-letnich EFS (= OS) dzięki zastosowaniu intensywnej sekwencyjnej chemioimmunoterapii: 3 cykle CHOP, cyklofosfamid 7 g/m2 + rituksymab, arabinozyd cytozyny 24 g/m2 + rituksymab, a następnie 2 cykle wysoko dawkowanej chemioterapii wspomagane HSCT, kondycjonowane melfalanem i mitoksantronem z melfalanem. Chorych monitorowano pod kątem remisji molekularnej za pomocą PCR; większość nie miała w szpiku i krwi obwodowej komórek z translokacją t(11;14) już po mobilizacji arabinozydem cytozyny i rituksymabem.

Na zjeździe American Society of Hematology w grudniu 2001 roku w Orlando chłoniak rozlany z dużych komórek B (ok. 30% chłoniaków nieziarniczych) nadal był traktowany jako jedna (choć heterogenna) jednostka chorobowa. Zwracano jednak uwagę, że optymalny wybór postępowania musi uwzględniać wiek, stan ogólny chorego i inne czynniki ryzyka. W 2001 roku zakończono dwa duże badania kliniczne z randomizacją, prowadzone u chorych po 60. roku życia przez grupę niemiecką (GHLSG) i francuską (GELA), w których - po raz pierwszy od ponad 20 lat - podważono rolę chemioterapii CHOP jako leczenia standardowego. W pierwszym z tych badań oceniano intensyfikację leczenia poprzez skrócenie odstępu pomiędzy kolejnymi cyklami chemioterapii (CHOP i CHOEP) z 21 do 14 dni, w drugim zaś zastosowano jako leczenie pierwszego rzutu immunochemioterapię z rituksymabem (CHOP-R). W obu badaniach uzyskano podobne i statystycznie istotne wydłużenie EFS i OS, niemniej jednak przy CHOP-14 więcej zyskiwali chorzy o wysokim ryzyku (IPI 3-4), a przy dołączeniu rituksymabu - chorzy z IPI 1-3. Wydaje się, że wyniki badania GELA (z rituksymabem) można odnieść również do chorych przed 60. rokiem życia. Nadal jednak nie ma ustalonego optymalnego postępowania u młodych chorych z wysokim ryzykiem: rozważa się sekwencyjną wysoko dawkowaną chemioterapię oraz wykorzystanie przeciwciał monoklonalnych do oczyszczenia (purging) in vivo przed wysoko dawkowaną chemioterapią lub w celu leczenia minimalnej choroby resztkowej po jej zakończeniu.

Coraz większe zastosowanie zyskują metody monitorowania molekularnego. Za pomocą PCR czy sekwenatorów DNA można potwierdzić eradykację komórek nowotworowych. Pomimo wysokiej efektywności tych metod, wyrażającej się możliwością wykrycia 1 komórki nowotworowej na 1 mln komórek zdrowych, mogą one dawać wyniki fałszywie ujemne, gdy komórki nowotworowe są obecne w węzłach chłonnych, a nie ma ich w szpiku i krwi obwodowej.

W 2001 roku zdobyto nowe doświadczenia w zastosowaniu swoistego inhibitora kinazy tyrozynowej w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML). CML jest chorobą, w której komórki linii szpikowej ulegają masywnej klonalnej ekspansji. Choroba rozwija się poprzez trzy odrębne fazy - przewlekłą, przyspieszenia i kryzy blastycznej - w trakcie trwania których klon komórek białaczkowych traci stopniowo zdolność do różnicowania. Aktualne możliwości leczenia CML obejmują alloHSCT lub farmakoterapię z zastosowaniem interferonu alfa. Lek ten wydłuża czas przeżycia, ale wykazuje liczne działania uboczne. Natomiast allogeniczna transplantacja szpiku - jedyna metoda terapii dająca szansę na trwałe wyleczenie - wiąże się ze śmiertelnością okołoprzeszczepową wynoszącą 20-40%, a możliwość jej zastosowania ogranicza się do chorych mających zgodnego dawcę.

Typowe zaburzenie cytogenetyczne w CML - chromosom Philadelphia (Ph) powstaje w wyniku wzajemnej translokacji pomiędzy długimi ramionami chromosomów 9 i 22 pary. Rezultatem na poziomie molekularnym jest powstanie chimerycznego genu i białka BCR-ABL mającego aktywność konstytutywnej kinazy tyrozynowej, obecnej u wszystkich chorych na CML. Badania in vitro oraz na modelach zwierzęcych udowodniły, że gen BCR-ABL jest odpowiedzialny za rozwój CML, a analiza mutacji dowiodła, że za właściwości onkogenne BCR-ABL odpowiada aktywność kinazy tyrozynowej. Płynie stąd wniosek, że inhibitor kinazy tyrozynowej BCR-ABL powinien być skutecznym i swoistym lekiem w CML. Inhibitor taki o nazwie imatinib (nazwa handlowa Glivec, producent Novartis, Bazylea, Szwajcaria) w badaniach in vitro blokuje kompetycyjnie miejsce przyłączenia ATP w obrębie enzymu, co doprowadza do zahamowania fosforylacji tyrozyny białek włączonych w kaskadę przekazywania sygnału BCR-ABL. Imatinib wykazuje dużą swoistość względem kinaz tyrozynowych - cytoplazmatycznej BCR-ABL oraz przezbłonowego receptora dla płytkopochodnego czynnika wzrostowego (PDGF) i c-kit, dzięki czemu stwarza szansę leczenia innych niż CML nowotworów, których komórki wykazują ekspresję tych białek. Do takich nowotworów należą: mięsaki tkanek miękkich (guzy podścieliska przewodu pokarmowego - GISTs), rak płuca, rak stercza, rak piersi, glejak i nasieniak. Imatinib wywołuje zahamowanie wzrostu lub apoptozę komórek hemopoetycznych z ekspresją BCR-ABL, natomiast nie wpływa na zdrowe komórki krwiotwórcze. Badania kliniczne imatinibu fazy I i II wykazały jego wysoką skuteczność, a leczenie było dobrze tolerowane. Pełną odpowiedź hematologiczną uzyskano u 88% chorych w fazie przewlekłej, u 63% w fazie akceleracji i u 26% w okresie kryzy blastycznej. Dużą odpowiedź cytogenetyczną uzyskano u 49% chorych w fazie przewlekłej, u 21% w fazie akceleracji i 13,5% w fazie kryzy blastycznej. Niepowodzenia leczenia wiążą się ze zjawiskiem oporności na imatinib. Jej mechanizmy wydają się złożone. Jednym z nich jest zwiększona ekspresja BCR-ABL związana z nasiloną amplifikacją tego genu, innym - zwiększona ekspresja glikoproteiny lekooporności (PgP). U myszy zwiększone stężenie w osoczu kwaśnej alfa1-glikoproteiny (AGP) zapobiegało blokowaniu kinazy tyrozynowej BCR-ABL przez imatinib. Kliniczne badania farmakologiczne wykazały, że AGP w stężeniach fizjologicznych może wiązać ten lek. Glivec został zarejestrowany w Polsce w listopadzie 2001 roku do leczenia chorych w fazie przewlekłej CML, nietolerujących lub nieodpowiadających na leczenie interferonem alfa.

Podczas VIII International Myeloma Workshop w Banff (Alberta, Canada) wiele miejsca poświęcono badaniom nad angiogenezą u chorych ze szpiczakiem mnogim (MM).

Angiogeneza odgrywa ważną rolę w patogenezie i progresji MM. Ostatnie badania naukowe wskazują, że plazmocyty (komórki MM) wydzielają śródbłonkowy czynnik wzrostu naczyń (VEGF) i czynnik wzrostu fibroblastów typu beta (FGF-beta), co ma znaczący wpływ na rozwój choroby. Zastosowanie inhibitorów angiogenezy, takich jak talidomid i jego analogi, daje obiecujące wyniki w leczeniu chorych na MM. Podobne właściwości antyangiogenetyczne mają nowe leki, takie jak PS-341 oraz Zometa (kwas zoledronowy), które hamują syntezę VEGF.

Prof. Aleksander B. Skotnicki

Piśmiennictwo

1. Rai K.R., Peterson B.L., Appelbaum F.R. i wsp.: Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N. Engl. J. Med., 2000; 343: 1750-1757 2. Polliack A., Cohen Y., Daas N. i wsp.: Fludarabine (FLU)-containing regimen and rituximab (RI) as primary therapy with curative intent for younger patients with progressive and advanced B-cell: high rate of initial response including molecular remissions. Blood, 2001; supl. 1 abst. 1532. 43 Zjazd ASH, Orlando, Floryda
3. Byrd J., Peterson B., Part K. i wsp.: Concurrent rituximab and fludarabine has a higher complete response rate than sequential treatment in untreated chronic lymphocytic leukeia (CLL) patients: results from CALGB 9712. Blood, 2001; supl. 1, abstr. 3212. 43 Zjazd ASH, Orlando, Floryda
4. Binet J.: Abstract Book. New opportunities in treatment of haematological malignancies. Berlin, 24.11.2001
5. Waldmann H.: Abstract Book. New opportunities in treatment of haematological malignancies. Berlin, 24.11.2001
6. Hillmen P.: Abstract Book. New opportunities in treatment of haematological malignancies. Berlin, 24.11.2001
7. Boogaerts M.A.: Abstract Book. New opportunities in treatment of haematological malignancies. Berlin, 24.11.2001
8. Hallek M.: Abstract Book. New opportunities in treatment of haematological malignancies. Berlin, 24.11.2001
9. Jamroziak K., Warzocha K., Robak T. i wsp.: Rola przeciwciał monoklonalnych w leczeniu nieziarniczych chłoniaków złośliwych. Acta Haematol. Pol., 2000, 31: 323-335
10. Grillo-Lopez A.: Abstract Book. New opportunities in treatment of haematological malignancies. Berlin, 24.11.2001
11. Khouri I.F., Saliba R.M., Giralt S.A. i wsp.: Nonablative allogeneic hematopoietic transplantation as adoptive immunotherapy for indolent lymphoma: low incidence of toxicity, acute graft-versus-host disease, and treatment-related mortality. Blood, 2001; 98: 3595-3599

Koagulologia

W lipcu 2001 roku odbył się w Paryżu XVIII Kongres Międzynarodowego Towarzystwa ds. Zakrzepów i Hemostazy. Kongres zgromadził ponad 7000 uczestników, którzy przedstawili około 3300 doniesień z bieżących prac. Referaty plenarne, wykłady o charakterze state of the art i sympozja dotyczyły wielu różnych zagadnień. Referaty plenarne i wykłady zostały opublikowane w specjalnym wydaniu czasopisma "Thrombosis and Haemostasis" (2001; 86: 1-508), natomiast streszczenia doniesień zamieszczono tylko na płycie kompaktowej. Rezygnacja z ogłoszenia tych streszczeń drukiem nie była dobrym pomysłem. W obecnym opracowaniu można zreferować tylko kilka najbardziej interesujących wystąpień na kongresie, przy czym wybór zapewne jest subiektywny.

Zacznę od bogatego w nowe informacje referatu Georga J. Broze z St Louis (USA) o regulacji krzepnięcia krwi zależnej od białka Z. Ta glikoproteina (m.cz. 62 kD) już w 1977 roku została wykryta w osoczu wołowym. Oznaczono ją literą Z, ponieważ jako ostatnia spośród białek zależnych od witaminy K wymywała się z kolumny chromatograficznej. W kilka lat później wyizolowano ją z osocza ludzkiego. Jest wytwarzana w hepatocytach przy udziale witaminy K i wykazuje duże podobieństwo strukturalne do czynników zespołu protrombiny (cz. II, VII, IX i X) oraz białka C. Dopiero w ostatnich latach wyjaśniono biologiczną rolę białka Z. Okazało się, że jest ono kofaktorem inaktywacji aktywowanego czynnika X (cz. Xa) przez wykryty niedawno inhibitor proteaz zależny od białka Z (protein Z-dependent protease inhibitor - ZPI). ZPI (m.cz.72 kD), należący do rodziny serpin, występuje w osoczu w kompleksie z białkiem Z. W obecności fosfolipidów i jonów wapnia inaktywacja czynnika Xa przez ZPI jest wzmacniana 1000-krotnie przez białko Z. Pod wpływem ZPI, ale bez udziału białka Z, fosfolipidów i jonów wapnia, inaktywowany jest także czynnik XIa. Tak więc do listy naturalnych inhibitorów krzepnięcia należy dopisać kompleks ZPI-białko Z.

Robin W. Carrell i wsp. z Uniwersytetu Cambridge (UK) podsumowali wyniki badań nad niestabilnością struktury przestrzennej antytrombiny III. Łatwość przejścia z postaci aktywnej w postać utajoną w wyniku zwinięcia cząsteczki cechuje wiele białek inaktywujących proteazy serynowe, których typowym przedstawicielem jest antytrombina III. Wzrost temperatury ciała o 1-3 st. C może spowodować masywną konwersję w postać utajoną wielu mutantów antytrombiny III, której prawidłowe cząsteczki są stabilne w temperaturze 37 st. C. Okazuje się, że ze zjawiskiem tym mamy do czynienia w niektórych postaciach wrodzonej trombofilii na tle defektu plejotropowego antytrombiny III (typ II-PE niedoboru). Plejotropowe antytrombiny można obecnie uznać za konformacyjnie niestabilne warianty tego inhibitora. W ich obecności może nagle wystąpić masywna zakrzepica. Obecność tego rodzaju odmian należy podejrzewać u osób heterozygotycznych wobec niedoboru antytrombiny III, które w dzieciństwie doznają rozległej zakrzepicy żylnej, zwłaszcza zakrzepicy żyły wrotnej. Stabilność struktury przestrzennej cząsteczek antytrombiny III znacznie się zwiększa po przyłączeniu do nich heparyny. Z tego względu heparyna jest antykoagulantem z wyboru w leczeniu konformacyjnych zakrzepic.

Wykład Gallii Levy i Davida Ginsburga z Uniwersytetu Michigan w Ann Arbor (USA) dotyczył zmiennej ekspresji choroby von Willebranda (VWD). Zainteresowanie tą najczęściej występującą wrodzoną skazą krwotoczną (postać objawowa u 125/1 mln ludności) od wielu lat jest bardzo duże ze względu na ciekawą historię odkryć i poważne problemy diagnostyczne. Ponad 70% przypadków VWD stanowi jej łagodna postać, określana jako typ 1. Obraz kliniczny łagodnej postaci bywa różny nawet u członków tej samej rodziny; u 40% nosicieli allelu VWD typu 1 nadmierne krwawienia w ogóle nie występują. Zmienna ekspresja i niepełna penetracja były widoczne w dużej rodzinie z Wysp Alandzkich, opisanej w 1926 roku przez Erika von Willebranda. Wiadomo, że różne czynniki środowiskowe, takie jak stres, wiek, hormony tarczycy i estrogeny, wpływają znacząco na zawartość antygenu czynnika von Willebranda (VWF) w osoczu. Jednakże badania bliźniąt wykazały, że w 60% zmiany zawartości VWF zależą od czynników genetycznych. Znany jest związek VWF z układem grupowym AB0. Przeciętna zawartość tego czynnika w osoczu jest mniejsza u osób z grupą krwi 0 (75 j./dl) względem osób z innymi grupami (123 j./dl). Substancje grupowe AB0 mają strukturę węglowodanową związaną z białkami na powierzchni krwinek czerwonych i innych komórek, na przykład śródbłonka naczyń. Substancje te są obecne także w cząsteczce VWF. Wspólnym ich prekursorem jest antygen H (grupa 0), który podlega modyfikacji przez różne glikozaminotransferazy do antygenów grup A i B. Substancje grupowe mogą mieć wpływ na stabilność VWF w osoczu lub jego wydzielanie z komórek śródbłonka. Układ grupowy AB0 wpływa także na stężenie czynnika VIII, ale ten wpływ wydaje się być wtórny wobec działania na VWF. Inne czynniki genetyczne, które mogą wpływać na zawartość VWF i czynnika VIII w osoczu, nie zostały jeszcze poznane. Ze względu na dużą zmienność stężenia VWF, wykrycie łagodnych postaci VWF może być trudne. W wielu przypadkach oznaczone wartości są tylko nieznacznie obniżone lub mieszczą się w granicach uznanych za prawidłowe. Przy interpretacji wyników oznaczeń antygenu VWF i aktywności tego czynnika (kofaktora rystocetyny) trzeba brać pod uwagę grupę krwi pacjenta.

Nie mogę pominąć wystąpienia Johna Heita i wsp. z Mayo Clinic. Badacze ci przedstawili wyniki swoich retrospektywnych badań dotyczących epidemiologii żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Badanie populacyjne przeprowadzono w okręgu Olmsted należącym do stanu Minnesota i liczącym w 1990 roku około 106 000 mieszkańców. Opiekę medyczną nad ludnością tego okręgu sprawuje Mayo Clinic (1300 lekarzy) wraz z dwoma stowarzyszonymi szpitalami. Przeprowadzenie szeroko zakrojonych badań było możliwe dzięki bardzo dokładnej dokumentacji rozpoznań oraz przebiegu leczenia wszystkich pacjentów przyjmowanych ambulatoryjnie, hospitalizowanych lub przebywających w domach opieki społecznej, sporządzanej i przechowywanej w wymienionych ośrodkach od 1907 roku. Zadaniem badaczy była identyfikacja tych rezydentów okręgu Olmsted, u których w latach 1966-1990 wystąpił pierwszy w ich życiu epizod zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Spośród 9046 osób podejrzanych o przebycie ŻChZZ wybrano do analizy 2218, u których rozpoznanie choroby było dobrze udokumentowane. Przeciętna częstość występowania ŻChZZ w badanym okręgu wynosiła 117 na 100 000 ludności rocznie. Podobnie często występuje udar mózgu. Na podstawie tych danych oceniono, że w USA roczna zapadalność na ŻChZZ wynosi 201 000 przypadków, przy czym w 107 000 jest to zakrzepica żył głębokich bez zatorowości, a w 94 000 - zator tętnicy płucnej. ŻChZZ pojawiała się nieco częściej u mężczyzn niż u kobiet (1,2:1,1). Ciekawe, że od 1980 roku zapadalność na tę chorobę w badanej populacji nie malała. Utrzymywanie się częstości występowania ŻChZZ na stałym poziomie - pomimo wprowadzenia skutecznych metod profilaktyki - można tłumaczyć postępującym starzeniem się populacji, ekspozycją na nowe czynniki ryzyka (np. inwazyjne metody leczenia) i niedostateczną identyfikacją osób zagrożonych zakrzepicą. Ryzyko wczesnego zgonu pacjentów z zatorem tętnicy płucnej było 18-krotnie większe w porównaniu z przypadkami zakrzepicy żył głębokich bez zatoru. Po 1. i 7. dniu od wystąpienia objawów choroby przeżywało odpowiednio 97,0% i 96,2% pacjentów z zakrzepicą bez zatorowości oraz odpowiednio 63,6% i 59,1% pacjentów z zatorem tętnicy płucnej. Badania autopsyjne wykazały, że w ponad 75% przypadków śmiertelny zator tętnicy płucnej występował u pacjentów niechirurgicznych. U osób, które doznały zakrzepicy proksymalnych żył głębokich kończyny dolnej, zespół pozakrzepowy stwierdzono po 2 latach w 17,2%, a po 20 latach w 36,9% przypadków. Zespół pozakrzepowy stanowił jednak tylko 11% wszystkich przypadków przewlekłej niewydolności żylnej. Badania przeprowadzone w okręgu Olmsted potwierdzają, że ŻChZZ jest poważnym problemem zdrowotnym.

W 2001 roku opublikowano wyniki jednej z 4 prób klinicznych terapii genowej hemofilii, przeprowadzanych od kilku lat w USA.[12] Włączono do niej 6 chorych na ciężką hemofilię A, w wieku 20-72 lat. Zastosowano nową technikę wprowadzania genu, określoną jako implantacja transkariotyczna, w której nie jest potrzebny wektor wirusowy. Rolę wektora pełni plazmid z cDNA kodującym ludzki czynnik VIII pozbawiony domeny B (domena ta nie ma wpływu na aktywność koagulacyjną czynnika VIII lub jego interakcję z czynnikiem von Willebranda). Ze skrawków skóry pobranych od chorego izolowano fibroblasty, które następnie transfekowano plazmidem zawierającym gen czynnika VIII i promotor ludzkiej fibronektyny, przy wykorzystaniu zjawiska elektroporacji. Następnie dokonywano selekcji fibroblastów wykazujących ekspresję genu czynnika VIII i namnażano te komórki in vitro. Po upływie około 7 tygodni od biopsji skóry pacjenci powracali do szpitala, gdzie metodą laparoskopową w znieczuleniu ogólnym wszczepiano im do sieci większej transfekowane fibroblasty (100-400 mln komórek). Nie obserwowano żadnych objawów ubocznych terapii, u żadnego z chorych nie wytworzył się inhibitor czynnika VIII. W wyniku tej somatycznej terapii genowej ex vivo u 3 chorych aktywność czynnika VIII w osoczu zwiększyła się przejściowo do 1-2%, a u 1 - do 3-4% normy. W przypadkach tych zmniejszyły się też objawy skazy krwotocznej. Te korzystne wyniki leczenia utrzymywały się jednak tylko przez około 10 miesięcy. Wiadomo, że w trzech pozostałych próbach klinicznych posługiwano się wektorami wirusowymi.[13] Dwoma próbami objęto chorych na hemofilię A; w jednej z nich (badanie Chiron) wstrzykiwano chorym dożylnie wektor retrowirusa z genem czynnika VIII, a w drugiej (badanie Genstar) stosowany był wektor adenowirusa. Do trzeciej próby (badanie Avigen) włączono chorych na hemofilię B, którym wstrzykiwano domięśniowo wektor rekombinowanego wirusa sprzężonego z adenowirusem (adeno-associated virus - AAV), zawierający gen czynnika IX. Pomimo znacznych osiągnięć w próbach somatycznej terapii genowej u chorych na hemofilię szerokie stosowanie tej metody leczenia prawdopodobnie nie nastąpi w ciągu najbliższych kilku lat. Być może wcześniej do stosowania klinicznego zostaną wprowadzone czynniki krzepnięcia wytwarzane przez transgeniczne zwierzęta.

W leczeniu substytucyjnym hemofilii w krajach rozwiniętych koncentraty czynników krzepnięcia uzyskiwane z ludzkiego osocza coraz częściej są zastępowane produktami rekombinowanymi. Na przykład w Holandii w 1995 roku rekombinowany czynnik VIII otrzymywało 8% chorych na hemofilię A, w 1998 roku - 20%, a w 1999 roku - 48%.[14] Rekombinowany czynnik VIII jest obecnie stosowany w tym kraju u 93% dzieci do 5. roku życia, u 53% dzieci w wieku 6-20 lat i u 40% chorych dorosłych. W Polsce chorzy na hemofilię otrzymują wyłącznie koncentraty osoczopochodne, które są znacznie tańsze od produktów rekombinowanych i poddawane obecnie podwójnej procedurze inaktywacji wirusów. Bez powikłań krwotocznych wykonano kolejny zabieg alloplastyki stawu kolanowego u chorego na ciężką hemofilię z wysokim mianem inhibitora czynnika VIII.[15] Hemostazę zapewniło stosowanie rekombinowanego czynnika VIIa (NovoSeven), początkowo we wstrzyknięciach dożylnych 96-124 ug/kg co 2-3 godziny, a od czwartej doby w ciągłym wlewie dożylnym. Był to już 14. zabieg wymiany stawu kolanowego lub biodrowego przeprowadzony z powodzeniem pod osłoną r-VIIa u chorych na hemofilię A powikłaną inhibitorem.

W minionym roku ukazały się dalsze prace na temat wrodzonej trombofilii. Bardzo interesujących wyników dostarczyła zbiorcza analiza 8 badań dotyczących częstości występowania mutacji typu Leiden genu czynnika V i mutacji G20210A genu protrombiny wśród pacjentów z co najmniej jednym epizodem ŻChZZ w wywiadzie i u osób zdrowych.[16] Badaniami przeprowadzonymi w 5 krajach Europy Zachodniej (wśród ludności białej) i w Brazylii objęto łącznie 2310 pacjentów i 3204 osoby zdrowe. Głównym celem tej analizy było określenie ryzyka wystąpienia ŻChZZ u nosicieli obu mutacji (podwójnych heterozygot). Wśród pacjentów wykryto 428 (18,6%) nosicieli czynnika V Leiden (w tym 30 homozygot) i 216 (9,6%) nosicieli mutacji genu protrombiny (w tym 5 homozygot). Natomiast w grupie osób zdrowych zidentyfikowano 144 (4,5%) osoby przenoszące mutację Leiden genu czynnika V (w tym 4 homozygoty) i 93 (2,9%) osoby przenoszące mutację genu protrombiny. U nosicieli czynnika V Leiden iloraz szans (OR) wystąpienia ŻChZZ wynosił 4,9 (95% CI: 4,1-5,9), a u nosicieli mutacji genu protrombiny - 3,8 (3,0-4,9). Podwójny stan heterozygotyczny stwierdzono u 51 (2,2%) pacjentów; nie było ani jednej podwójnej heterozygoty w grupie osób zdrowych. Iloraz szans wystąpienia zakrzepicy żylnej u podwójnych heterozygot wynosił 20,0 (11,1-36,1). U 12% pacjentów heterozygotycznych wobec czynnika V Leiden stwierdzono także stan heterozygotyczny dla mutacji genu protrombiny, natomiast aż 23% heterozygot wobec mutacji genu protrombiny było jednocześnie heterozygotami dla czynnika V Leiden. Mutacja Leiden genu czynnika V i mutacja genu protrombiny znacząco zwiększały ryzyko wystąpienia ŻChZZ u kobiet przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne. Czynnik V Leiden stwierdzano rzadziej wśród pacjentów doznających objawowego zatoru tętnicy płucnej niż u pacjentów z zakrzepicą żył głębokich bez zatorowości płucnej. Natomiast mutacja G20210A genu protrombiny występowała z podobną częstością w obu grupach pacjentów.

Badacze włoscy, Martinelli i wsp. oceniali ryzyko wystąpienia ŻChZZ podczas ciąży u kobiet homozygotycznych wobec czynnika V Leiden oraz u podwójnych heterozygot dla czynnika V Leiden i mutacji G20210A genu protrombiny.[17] Z przeprowadzonych badań wynika, że ryzyko względne pojawienia się zakrzepicy żylnej związanej z ciążą lub połogiem u homozygot wynosi 41,3 (95% CI: 4,1-419,7), a u podwójnych heterozygot - 9,2 (0,8-103,2). Zdaniem tych autorów u kobiet homozygotycznych wobec czynnika V Leiden profilaktyka przeciwzakrzepowa powinna być prowadzona nie tylko po porodzie, ale także przez cały okres ciąży. Analizą objęto jednak małe grupy kobiet (15 homozygot, 39 podwójnych heterozygot i 182 kobiety bez zaburzeń krzepnięcia). Benson i wsp. potwierdzili wcześniejsze obserwacje innych autorów, że mutacja A4070G w eksonie 13 genu czynnika V, powodująca zastąpienie histydyny (allelu R1) przez argininę (allelu R2) w pozycji 1299 aminokwasu, nie jest czynnikiem ryzyka zakrzepicy żylnej i nie wpływa na ekspresję kliniczną mutacji typu Leiden.[18] W innej pracy wykazano, że na podstawie wyników badań układu fibrynolitycznego krwi nie można przewidzieć nawrotów ŻChZZ u pacjentów, którzy przebyli pierwszy epizod tej choroby.[19] Nie warto zatem oznaczać w tych przypadkach zawartości tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA), aktywności inhibitora 1 aktywatora plazminogenu (PAI-1) i czasu lizy skrzepu euglobulin.

Przejdźmy teraz do prac dotyczących leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. W minionym roku opublikowano wyniki dwóch wieloośrodkowych prób klinicznych z randomizacją, w których oceniono skuteczność stosowania heparyn drobnocząsteczkowych w terapii wstępnej zakrzepicy proksymalnych żył głębokich kończyn dolnych. W obu badaniach brały udział polskie ośrodki. W pierwszej próbie nowością było stosowanie rewiparyny w jednej grupie chorych 2 razy dziennie przez 5-7 dni, a w drugiej grupie - 1 raz dziennie przez 28 dni; chorzy z grupy trzeciej otrzymywali heparynę niefrakcjonowaną w ciągłym wlewie dożylnym przez 5-7 dni[20] (p. Med. Prakt. 4/2001, s. 181 - przyp. red.). U wszystkich chorych we wtórnej profilaktyce stosowany był doustny antykoagulant. Po 90 dniach leczenia odsetek chorych, u których skrzeplina się znacząco zmniejszyła (ocena flebograficzna w skali Mardera), był większy w obu grupach leczonych rewiparyną w porównaniu z chorymi otrzymującymi heparynę niefrakcjonowaną. Nie stwierdzono natomiast różnic w klinicznych i flebograficznych wynikach leczenia pomiędzy grupami chorych, w których stosowano rewiparynę przez 5-7 dni lub przez 28 dni. Powikłania krwotoczne występowały z podobną częstością we wszystkich badanych grupach. Również w drugiej próbie klinicznej (p. Med. Prakt. 5/2001, s. 183 - przyp. red.) chorych podzielono losowo na 3 grupy: w jednej grupie chorzy otrzymywali enoksaparynę w dawce 100 mg/kg 2 razy dziennie, w drugiej - enoksaparynę w dawce 150 mg/kg 1 raz dziennie, a w trzeciej - heparynę niefrakcjonowaną w ciągłym wlewie dożylnym.[21] Heparyny stosowano przez co najmniej 5 dni, przy czym w ciągu 72 godzin od randomizacji u wszystkich chorych rozpoczynano leczenie doustnym antykoagulantem i kontynuowano je przez co najmniej 3 miesiące. Nawrót ŻChZZ w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia wystąpił u 2,9% chorych otrzymujących enoksaparynę 2 razy dziennie, u 4,4% leczonych enoksaparyną 1 raz dziennie i u 4,1% leczonych heparyną niefrakcjonowaną; różnice pomiędzy grupami nie były istotne statystycznie. Analizując podgrupy pacjentów z otyłością lub nowotworem złośliwym, stwierdzono jednak tendencję do częstszych nawrotów zakrzepicy u chorych otrzymujących enoksaparynę 1 raz dziennie niż u chorych otrzymujących ten lek 2 razy dziennie. Omawiane badanie jest piątą próbą kliniczną, w której porównano bezpośrednio skuteczność jednorazowych i dwukrotnych w ciągu doby wstrzyknięć podskórnych heparyny drobnocząsteczkowej w leczeniu wstępnym zakrzepicy żył głębokich. Metaanaliza tych 5 prób, którymi objęto łącznie 1522 pacjentów, wykazała taką samą skuteczność i podobne bezpieczeństwo obu sposobów leczenia.[22]

Występowała jednak tendencja (nieistotna statystycznie) do częstszych nawrotów ŻChZZ i większej śmiertelności (w ciągu pierwszych 10 dni leczenia) przy wstrzykiwaniach heparyny drobnocząsteczkowej 1 raz dziennie, w porównaniu z chorymi otrzymującymi ten lek 2 razy dziennie. Należałoby więc zalecać stosowanie heparyn drobnocząsteczkowych dwukrotnie w ciągu doby przede wszystkim u chorych z dużym ryzykiem nawrotu zakrzepicy (np. z otyłością lub nowotworem złośliwym) lub ryzykiem powikłań krwotocznych. Natomiast wstrzykiwanie tych heparyn 1 raz dziennie jest wygodną metodą leczenia zakrzepicy żył głębokich w domu chorego. We włoskiej próbie wieloośrodkowej z randomizacją u chorych z pierwszym epizodem idiopatycznej zakrzepicy proksymalnych żył głębokich oceniono korzyści przedłużenia z 3 do 12 miesięcy wtórnej profilaktyki przeciwzakrzepowej przy użyciu doustnego antykoagulantu[23] (p. Med. Prakt. 9/2001, s. 186 - przyp. red.). Wszyscy chorzy w początkowym okresie leczenia otrzymywali heparynę niefrakcjonowaną lub drobnocząsteczkową, a następnie doustny antykoagulant przez 3 miesiące, przy czym zostali losowo przydzieleni do dwóch grup, w których bądź kontynuowano leczenie doustnym antykoagulantem (INR 2,0-3,0) przez kolejne 9 miesięcy, bądź zaprzestano tego leczenia. W czasie 9 miesięcy po randomizacji nawrót ŻChZZ wystąpił tylko u 1 chorego (0,7%) przyjmującego nadal doustny antykoagulant i u 11 chorych, u których zaprzestano antykoagulacji (15,8%, p = 0,003). W okresie około 37 miesięcy obserwacji nawrót ŻChZZ wystąpił u zbliżonego odsetka chorych w grupach leczonych przez 3 i 12 miesięcy (15,8% vs 15,7%). Przedłużenie leczenia przeciwzakrzepowego z 3 do 12 miesięcy wiązało się zatem ze zmniejszeniem ryzyka ponownego epizodu ŻChZZ w okresie leczenia, natomiast nie zmniejszało ryzyka nawrotu choroby po jego zakończeniu. Odnotować należy także opis 6 nowych przypadków rzadko spostrzeganych mutacji genu czynnika IX, które predysponują do krwawień podczas stosowania doustnego antykoagulantu.[24] Wynikiem tych mutacji jest zamiana Ala-10 lub Ala-9 przez walinę, treoninę lub asparaginę w propeptydzie czynnika IX. Upośledzona jest u tych osób potranslacyjna gamma-karboksylacja czynnika IX. Zastosowanie doustnego antykoagulantu u mężczyzn obarczonych tym defektem (cecha dziedziczy się w sprzężeniu z płcią) powoduje o wiele większe zmniejszenie (<1% normy) aktywności czynnika IX niż aktywności pozostałych czynników zespołu protrombiny. Oznaczając APTT, stwierdza się znaczne jego przedłużenie (tak jak u chorych na ciężką hemofilię) przy wartościach czasu protrombinowego mieszczących się zwykle w przedziale terapeutycznym.

Nadal trwają poszukiwania nowych, skutecznych i jednocześnie bezpiecznych leków trombolitycznych. Opublikowana niedawno praca Mardera i wsp.[25] ponownie wzbudziła zainteresowanie plazminą. Autorzy zastosowali wysoko oczyszczoną ludzką plazminę do miejscowej trombolizy w modelu doświadczalnej zakrzepicy aorty brzusznej u królików. Wyniki leczenia były co najmniej takie same lub nawet lepsze niż przy użyciu tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA). Co więcej, plazmina w przeciwieństwie do t-PA nie powodowała fibrynolitycznych krwawień ze zranionego ucha zwierząt. Oba leki wprowadzano przez cewnik wprost do skrzepliny. Pierwsze próby leczenia trombolitycznego za pomocą plazminy podejmowano u zwierząt i ludzi w latach 50. XX wieku. Nie było wówczas specjalnych cewników do miejscowej terapii. Okazało się, że po zastosowaniu dożylnym plazmina była szybko neutralizowana przez inhibitor (alfa2-antyplazminę - alfa2-AP). Obserwowany efekt trombolityczny przypisywano obecności w jej preparatach aktywatorów plazminogenu, takich jak streptokinaza lub urokinaza, które generują plazminę wewnątrz skrzepliny. Z tego powodu na początku lat 60. przestano się interesować plazminą jako lekiem trombolitycznym. Autorzy wymienionej pracy doświadczalnej wyjaśniają, że plazmina wprowadzona do skrzepliny staje się niedostępna dla alfa2-AP i trawi fibrynę, natomiast po przedostaniu się do krążącej krwi jest szybko zobojętniana przez alfa2-AP i dlatego nie niszczy czopu hemostatycznego uszkodzonych naczyń krwionośnych w miejscach odległych od skrzepliny. Inna jest sytuacja przy stosowaniu t-PA. Aktywator ten zastosowany miejscowo tworzy trójskładnikowy kompleks z fibryną i plazminogenem, po czym przekształca plazminogen w plazminę. Po przedostaniu się do krążącej krwi t-PA znajduje się w nadmiarze wobec inhibitora (PAI-1), co umożliwia jego wiązanie do czopu hemostatycznego i generację plazminy w tym czopie. Dochodzi wówczas do fibrynolitycznych krwawień, które są tym bardziej nasilone, im większa jest lecznicza dawka t-PA. Podjęto już próby uzyskania rekombinowanej plazminy i jej pochodnych do celów leczniczych.[26]

Na zakończenie trzeba wspomnieć o nowych zaleceniach American College of Chest Physicians (ACCP) dotyczących profilaktyki przeciwzakrzepowej i leczenia zakrzepicy w różnych stanach klinicznych. Wytyczne zostały ustalone na VI Konferencji Uzgodnieniowej i opublikowane w suplemencie do miesięcznika "Chest" (2001; 119: 1S-370S). Materiały konferencji ACCP są zawsze uważnie czytane przez lekarzy różnych specjalności. Dobry zwyczaj przedruku części tych materiałów w kilku numerach "Medycyny Praktycznej" (p. Med. Prakt. 4-12/2001 - przyp. red.) został utrzymany także w odniesieniu do VI Konferencji.

prof. Stanisław Łopaciuk

Piśmiennictwo

12. Roth D.A., Tawa N.E. Jr, OBrien J.M. i wsp.: Nonviral transfer of the gene encoding coagulation factor VIII in patients with severe hemophilia A. N. Engl. J. Med., 2001; 344: 1735-1742
13. White II G.C.: Gene therapy in hemophilia: clinical trials update. Thromb. Haemost., 2001; 86: 172-177
14. Mauser-Bunschoten E.P., Rosendaal G., van den Berg H.M.: Product choice and haemophilia treatment in the Netherlands. Haemophilia, 2001; 7: 96-98
15. Faradji A., Bonnomet F., Lecocq J. i wsp.: Knee joint arthroplasty in a patient with haemophilia A and high inhibitor titre using recombinant factor VIIa (NovoSeven): a new case report and review of the literature. Haemophilia, 2001; 7: 321-326
16. Emmerich J., Rosendaal F.R., Cattaneo M. i wsp.: Combined effect of factor V Leiden and prothrombin 20210A on the risk of venous thromboembolism - pooled analysis of 8 case-control studies including 2310 cases and 3204 controls. Thromb. Haemost., 2001; 86: 809-816
17. Martinelli I., Legnani C., Bucciarelli P. i wsp.: Risk of pregnancy-related venous thrombosis in carriers of severe inherited thrombophilia. Thromb. Haemost., 2001; 86: 800-803
18. Benson J.M., Ellingsen D., El-Jamil M. i wsp.: Factor V Leiden and factor V R2 allele: high-throughput analysis and association with venous thromboembolism. Thromb. Haemost., 2001; 86: 1188-1192
19. Crowther M.A., Roberts J., Roberts R. i wsp.: Fibrinolytic variables in patients with recurrent venous thrombosis: a prospective cohort study. Thromb. Haemost., 2001; 85: 390-394
20. Breddin H.K., Hach-Wunderle V., Nakov R. i wsp.: Effects of a low-molecular-weight heparin on thrombus regression and recurrent thromboembolism in patients with deep-vein thrombosis. N. Engl. J. Med., 2001; 344: 626-631
21. Merli G., Spiro T.E., Olsson C.G. i wsp.: Subcutaneous enoxaparin once or twice daily compared with intravenous unfractionated heparin for treatment of venous thromboembolic disease. Ann. Intern. Med., 2001; 134: 191-202
22. Couturaud F., Julian J.A., Kearon C.: Low molecular weight heparin administered once versus twice daily in patients with venous thromboembolism: a meta-analysis. Thromb. Haemost., 2001; 86: 980-984
23. Agnelli G., Prandoni P., Santamaria M.G. i wsp.: Three months versus one year of oral anticoagulant therapy for idiopathic deep venous thrombosis. Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators. N. Engl. J. Med., 2001; 345: 165-169
24. Oldenburg J., Kriz K., Wuillemin W.A. i wsp.: Genetic predisposition to bleeding during oral anticoagulant therapy: evidence for common founder mutations (FIXVal-10 and FIXThr-10) and an independent CpG hotspot mutation (FIXThr-10). Tromb. Haemost., 2001; 85: 454-457
25. Marder V.J., Landskroner K., Novokhatny V. i wsp.: Plasmin induces local thrombolysis without causing hemorrhage: a comparison with tissue plasminogen activator in the rabbit. Thromb. Haemost., 2001; 86: 739-745
26. Collen D.: Revival of plasmin as a therapeutic agent- Thromb. Haemost., 2001; 86: 731-732

Opublikowano w czasopismie Medycyna Praktyczna 1/2002


O tym się mówi

  • Wiceminister: Warto prosić lekarza, by wypisał recepty, używając nazwy międzynarodowej leku
    MZ obiecuje, że dzięki pakietowi kolejkowemu lekarz będzie mógł wystawić recepty nawet na rok. Jak to technicznie możliwe, skoro co 2 miesiące zmienia się lista refundacyjna, a więc i poziomy odpłatności za lek?
  • Zdiagnozowano niedobór lekarzy
    Reglamentacja miejsc na kierunki lekarski i lekarsko-dentystyczny przynosi absurdalne efekty: o jedno miejsce na uczelniach ubiega się po kilkunastu kandydatów, tymczasem Polska ma największy niedobór lekarzy w Unii Europejskiej.
  • Zostaną kolejki, bo został papier
    Pacjent zostawi papierowe skierowanie na badanie w jednej przychodni i w drugiej już nie będzie mógł się na nie zapisać: to rozwiązanie ma zlikwidować kolejki do leczenia. – Pomysł anachroniczny i nieskuteczny – komentują eksperci.
  • Samorząd to my wszyscy
    – Oczekiwania rosną. Lekarze oczekują, że izby będą ich bronić przed medialnymi atakami, organizować kursy i szkolenia zawodowe. Te oczekiwania nie przeszkadzają jednak kwestionować pomysłu podniesienia składki – mówi w rozmowie z mp.pl Konstanty Radziwiłł, sekretarz NRL.
  • REKLAMA
    Czy regularny wysiłek aerobowy wpływa na zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym?

    W środowisku naukowym można spotkać się z opiniami na temat wpływu nadciśnienia, dyslipidemii, otyłości brzusznej oraz siedzącego trybu życia na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Niewiele zaś wiadomo na temat oddziaływania wysiłku fizycznego na niektóre obszary mózgu.
    Dowiedz się więcej.
    Partner portal lekforte.pl Cavinton®Forte