Korzystając ze stron oraz aplikacji mobilnych Medycyny Praktycznej, wyrażasz zgodę na używanie cookies zgodnie z aktualnymi ustawieniami przeglądarki oraz zgodnie z polityką Medycyny Praktycznej dotyczącą plików cookies.
25 października 2014 roku
poczta
zaloguj się
 
medycyna praktyczna dla lekarzy
 

Wodobrzusze nowotworowe

23.12.2004
Malignant ascites: past, present and future
R.A. Adam, Y.G. Adam
na podstawie: Journal of the American College of Surgeons, 2004; 198: 999-1011

Płyn w jamie otrzewnej u chorych na nowotwór złośliwy (z wyjątkiem raka sutka i jajnika) często zwiastuje terminalną fazę choroby, a mediana przeżyć wynosi wówczas 1-4 miesięcy. Zahamowanie gromadzenia się płynu w jamie otrzewnej u tych chorych może poprawić komfort życia, a nawet je przedłużyć. Jednakże zabiegi paliatywne stosowane z dobrym skutkiem w wodobrzuszu w przebiegu marskości wątroby, w przypadku wodobrzusza nowotworowego zazwyczaj nie przynoszą zadowalającego efektu.

W ciągu kilku ostatnich lat nasza wiedza o etiologii wysięku nowotworowego w jamie brzusznej wzbogaciła się, co wpłynęło na postępowanie terapeutyczne. Celem tego opracowania jest przedstawienie aktualnych możliwości terapeutycznych oraz wpływu, jaki ewolucja poglądów na biologię nowotworu ma na leczenie wodobrzusza w przebiegu nowotworów złośliwych.

Patofizjologia

W warunkach fizjologicznych w jamie otrzewnej nieustannie powstaje (i wchłania się) płyn, który zwilża błonę surowiczą i zapewnia poślizg. Produkcja płynu zależy od wartości ciśnienia wrotnego, ciśnienia onkotycznego osocza, retencji sodu i wody w organizmie, objętości powstającej chłonki i przepuszczalności mikrokrążenia dla dużych cząsteczek. Prawidłowo co najmniej 2/3 płynu z jamy otrzewnej wchłania się do otwartych kanałów chłonnych przepony i przesuwa się dogłowowo dzięki ujemnemu ciśnieniu wewnątrz klatki piersiowej, a następnie - poprzez naczynia chłonne śródpiersia - do kąta żylnego. Jeśli produkcja płynu przeważa nad jego wchłanianiem, gromadzi się on w jamie otrzewnej.

W przypadkach rozsiewu nowotworu w jamie brzusznej mechanizm powstawania wodobrzusza jest złożony. Zarówno zwiększona przepuszczalność mikrokrążenia guza, jak i sama jego obecność nasilają produkcję płynu. U chorych na raka jajnika zaobserwowano nasiloną angiogenezę w obrębie otrzewnej ściennej, proporcjonalną do wielkości wodobrzusza. Agresywność nowotworu i rozwój przerzutów zależą w dużej mierze od: naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (vascular endothelial growth factor - VEGF) oraz naczyniowego czynnika przepuszczalności (vascular permeability factor - VPF). Ten pierwszy inicjuje angiogenezę w guzach u ludzi, a równocześnie ma związek z gromadzeniem się płynu wysiękowego. Wysiękowi nowotworowemu w otrzewnej towarzyszy zwiększone stężenie VEGF. Xu i wsp. prowadzili badania nad blokowaniem kinazy tyrozyny receptora dla VEGF/VPF przy użyciu nowego inhibitora PK-787; udało im się skutecznie zahamować produkcję płynu w otrzewnej przez raka jajnika. Czynnik martwicy guza (tumor necrosis factor - TNF) oraz przeciwciała monoklonalne przeciw receptorowi VEGF również zapobiegały nawrotowi wodobrzusza na tle nowotworu.

Metaloproteinazy macierzy (matrix metalloproteinases - MMP) służą komórkom guza do niszczenia i remodelowania zrębu tkankowego w procesie szerzenia się przerzutów. Podwyższona aktywność MMP wydaje się korelować ze zdolnością raka do tworzenia przerzutów. W podścielisku guza aktywność niektórych MMP, stromelizyny-3 i gelatynazy jest zwiększona w porównaniu ze zdrową tkanką. Badania doświadczalne nad zastosowaniem w raku jajnika i raku jelita grubego u myszy syntetycznych inhibitorów MMP (podawanych dootrzewnowo) wykazały ustąpienie wysięku i przedłużenie życia. Inhibitory MMP stanowią nową metodę leczenia nowotworów w stadium rozsiewu - nie tylko zapobiegają powstawaniu przerzutów, ale również blokują angiogenezę, hamują miejscowe naciekanie i umożliwiają otorebkowanie się guza.

Inną ważną przyczyną gromadzenia się płynu w jamie otrzewnej jest niedrożność małych naczyń limfatycznych lub przewodu piersiowego spowodowana naciekiem nowotworowym. Przyczynę może też stanowić zespół Budda i Chiariego, kiedy to dochodzi do niedrożności żył wątrobowych spowodowanej uciskiem przez guz.

Podsumowując, w oparciu o wyniki aktualnych badań doświadczalnych i klinicznych można stwierdzić, że za rozwój wodobrzusza w przebiegu nowotworu złośliwego odpowiadają swoiste białka produkowane przez guz w połączeniu z mechanicznym utrudnieniem odpływu. Postępowanie kliniczne powinno w przyszłości obejmować próby blokowania czynników angiogenezy i przeciwdziałania uciskowi na naczynia.

Rozpoznanie

Wodobrzusze jest często pierwszym objawem procesu nowotworowego w jamie brzusznej. W większości przypadków można je rozpoznać na podstawie dokładnie zebranego wywiadu i badania fizykalnego. Za pomocą USG i TK można wykryć wolny płyn w jamie brzusznej, jeśli jego objętość przekracza 100 ml. Jednak badanie fizykalne nie pozwala na zróżnicowanie wodobrzusza na tle nowotworu od wodobrzusza spowodowanego inną przyczyną, badania radiologiczne również mają ograniczoną wartość w tym zakresie i zazwyczaj konieczne są badania inwazyjne.

W przypadku wątpliwości diagnostycznych należy dokonać nakłucia jamy brzusznej z pobraniem płynu puchlinowego do badania cytologicznego, biochemicznego i mikrobiologicznego (w tym również w kierunku grzybów i prątków kwasoopornych). Obecność ponad 250 granulocytów obojętnochłonnych w 1 mm3 płynu sugeruje tło infekcyjne. Jeśli różnica stężeń albuminy w osoczu i płynie puchlinowym wynosi mniej niż 1,1 g/ml, można wykluczyć nadciśnienie wrotne. Duża aktywność amylazy w płynie wskazuje na wodobrzusze pochodzenia trzustkowego lub perforację jelita. Swoistymi markerami wodobrzusza na podłożu nowotworu są kwas sialowy, telomeraza i ludzka gonadotropina beta. Niestety, badanie cytologiczne ma wartość diagnostyczną tylko w 50-60% przypadków.

Markery nowotworowe, a zwłaszcza CEA, CA-125 i alfa-fetoproteina mogą być użyteczne w diagnostyce guza pierwotnego w przypadku wodobrzusza pochodzenia nowotworowego, chociaż markery te nie są swoiste. Trafność badania można zwiększyć poprzez połączenie oznaczania CEA z badaniem cytologicznym. Podwyższone stężenie CEA w płynie przy współistniejącej leukocytozie lub niewydolności wątroby należy interpretować ze szczególną ostrożnością. Zwiększenie stężenia CA-125 w osoczu u kobiety po menopauzie, z guzem przydatków, przemawia za wodobrzuszem w przebiegu raka jajnika.

Jeśli analiza płynu nie pozwala na ustalenie rozpoznania, można posłużyć się laparoskopią, biopsją pod kontrolą TK, ewentualnie USG lub endoskopowej USG.

Leczenie

Celem leczenia jest złagodzenie dolegliwości i poprawa jakości życia. W niewielkiej, ściśle wyselekcjonowanej grupie chorych agresywna terapia może wydłużyć życie. W ostatnim dziesięcioleciu wprowadzono nowe, zachęcające metody.

Diuretyki

Wodobrzusze pochodzenia nowotworowego jest oporne na leczenie zachowawcze, zazwyczaj skuteczne w przypadku wodobrzusza na tle marskości wątroby (diuretyki pętlowe, spironolakton, ograniczenie sodu w diecie). U wybranych chorych (zwłaszcza w przypadku masywnych przerzutów w wątrobie) osiągano dobre wyniki, stosując spironolakton w dawce do 450 mg dziennie, dlatego przypuszcza się, że w tych przypadkach do powstania wodobrzusza przyczynia się podwyższone stężenie aldosteronu.

Paracenteza

Usunięcie nagromadzonego płynu z jamy brzusznej istotnie poprawia jakość życia chorego, umożliwia aktywność fizyczną, łagodzi ból i zmniejsza duszność. Samemu zabiegowi towarzyszy jednak dyskomfort, ponadto dochodzi do utraty białka i płynów, a czasem do rozwoju powikłań, takich jak: uszkodzenie narządów i naczyń jamy brzusznej, zakażenie, obniżenie ciśnienia tętniczego. W większości przypadków płyn szybko nawraca, co wymaga częstego powtarzania nakłucia. U wielu pacjentów, którzy wcześniej przeszli rozległe zabiegi chirurgiczne płyn jest uwięziony w zrostach otrzewnej, co zmniejsza skuteczność paracentezy i zwiększa ryzyko jej towarzyszące. Aby uniknąć konieczności częstych nakłuć jamy otrzewnej, wykorzystuje się cewniki umieszczane na stałe, ale metodzie tej towarzyszą z kolei powikłania, takie jak spadek ciśnienia tętniczego, zakażenie otrzewnej, a także nieskuteczny drenaż (wskutek zatkania cewnika). Aby zmniejszyć częstość zakażeń, Richard i wsp. zastosowali u 10 chorych cewnik Pleurx (Denver Biomaterials) wprowadzany przez tunel w tkance podskórnej pod kontrolą USG i fluoroskopii. Nie zanotowali żadnych zakażeń związanych z obecnością cewnika, który pozostawał drożny przeciętnie 70 dni.

Izotopy promieniotwórcze

Radioaktywne złoto 198Au, emitujące promieniowanie beta i gamma, było jednym z pierwszych izotopów zastosowanych miejscowo do leczenia wysięku nowotworowego w otrzewnej. Skuteczność zależała od dawki, ale wraz z jej zwiększaniem rosła znacząco liczba powikłań, przede wszystkim przypadków niedrożności jelit.

Po dootrzewnowym podaniu koloidu zawierającego radioaktywny fosfor 32P ulega on fagocytozie przez makrofagi, które następnie osiadają na otrzewnej i zbliżają w ten sposób izotop do komórek nowotworu. Radioaktywny fosfor 32P emituje promienie beta przenikające w głąb tkanki maksymalnie na głębokość 8 mm (198Au - na głębokość 3,8 mm); stosuje się go w dawce 10-20 mCi. Często podanie 32P poprzedza aplikacja izotopu technetu 99Tc w celu potwierdzenia prawidłowego rozkładu izotopu w jamie otrzewnej. Obecność zrostów otrzewnej jest przeciwwskazaniem do dootrzewnowego podania 32P, ponieważ grozi nierównomierną dystrybucją izotopu, co może prowadzić do martwicy jelita. Odsetek odpowiedzi na leczenie wynosi 30-80%, a główne ograniczenie stanowi głębokość przenikania promieniowania do tkanek. Jeśli na otrzewnej są obecne duże guzy, efekt terapeutyczny jest znikomy. Stąd najlepszymi kandydatami do takiego leczenia są chorzy z rozlanym rozsiewem lub ci, u których w badaniu cytologicznym płynu puchlinowego stwierdzono komórki nowotworu przy braku makroskopowego guza.

Dootrzewnowa chemioterapia

Dootrzewnowe podawanie cytostatyków pozwala na uzyskanie dużych stężeń leków miejscowo bez zwiększania ich ogólnoustrojowej toksyczności. Lek taki powinien mieć wystarczająco dużą masę cząsteczkową, aby nie wchłaniać się zbyt łatwo z jamy otrzewnej do osocza. Mimo to część leku wchłania się do krwi i dlatego stosuje się identyczne dawki jak przy podawaniu dożylnym. Niestety, chemioterapia dootrzewnowa charakteryzuje się niewielkim przenikaniem w głąb guza (około 1 mm) i nierównomierną dystrybucją leku. Problemem bywa również utrzymywanie długotrwałego dostępu do jamy otrzewnej. Ta metoda jest najskuteczniejsza w przypadku wcześniejszej dobrej odpowiedzi nowotworu na chemioterapię układową (zwłaszcza u pacjentek z przerzutami raka jajnika lub sutka) oraz w sytuacji, gdy ­wszczepy nowotworowe są minimalnej wielkości lub wręcz rozsiew ma charakter mikroskopowy. Chemioterapia dootrzewnowa skutecznie zmniejsza wodobrzusze nowotworowe, ponieważ zniszczenie powierzchni guza wyzwala proces włóknienia rozszerzający się na całą otrzewną. W przypadku zarośnięcia jamy otrzewnej płyn przestaje być produkowany.

Cisplatyna, stosowana z powodzeniem w leczeniu np. raka jajnika, osiąga po podaniu dootrzewnowym 30-krotnie większe stężenie w jamie otrzewnej, niż gdy jest podawana dożylnie. Można ją bezpiecznie podawać dootrzewnowo w dużych dawkach bez obawy o toksyczność układową czy podrażnienie otrzewnej. Cisplatyna nie wykazuje krzyżowej oporności z innymi lekami używanymi w leczeniu raka jajnika. Mimo tych pożądanych cech wyniki leczenia chorych na nowotwory przewodu pokarmowego w stadium rozsiewu na otrzewnej nie są zachęcające. Uzupełniające leczenie cisplatyną nie wydłuża przeżycia tych chorych ani nie zmniejsza ryzyka wznowy, chociaż u połowy chorych z wodobrzuszem uzyskano ustąpienie płynu bez istotnych powikłań. Dobre efekty połączenia cisplatyny z mitomycyną obserwowano u chorych na międzybłoniaka otrzewnej, zwłaszcza po wcześniejszym operacyjnym usunięciu większości guza. Podany dootrzewnowo 5-fluorouracyl (5-FU) jest metabolizowany w wątrobie, dlatego nawet duże dawki są dobrze tolerowane. Można go stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi cytostatykami. Ponieważ adriamycyna wykazuje bardzo ograniczoną penetrację do tkanek, a poza tym powoduje ciężkie chemiczne zapalenie otrzewnej, dlatego jest stosowana wyłącznie w celu wywołania obliteracji jamy otrzewnej.

Bleomycyna, chociaż jest stosunkowo bezpieczna, ma mniejszą skuteczność w przypadku wodobrzusza na tle nowotworowym niż wysięku nowotworowego w opłucnej.

Podanie dootrzewnowo triamcynolonu po paracentezie nie zmniejszyło częstości nawrotu wodobrzusza, ale znacząco wydłużyło odstęp czasowy między kolejnymi punkcjami.

Obiecujące wydaje się zastosowanie mitomycyny C (samej lub z etopozydem) u chorych na nowotwory przewodu pokarmowego, a zwłaszcza w połączeniu z hipertermią.

Zabiegi zespoleniowe

W 1955 roku Mulvani zaprojektował cewnik otrzewnowo-pęcherzowy, przez który płyn z jamy otrzewnej dostawał się do pęcherza moczowego. Jednak zabieg ten nie upowszechnił się ze względu na częste powikłania, m.in. zapalenie otrzewnej i niedrożność cewnika.

W 1974 roku LeVeen i wsp. zaproponowali zespolenie otrzewnowo-żylne, dzięki któremu płyn z jamy otrzewnej dostawał się do żyły głównej górnej. Usuwanie płynu odbywało się dzięki różnicy ciśnień pomiędzy jamą brzuszną a żyłą główną górną oraz jednokierunkowej zastawce. Początkowo zespolenie zaprojektowano do drenażu płynu o charakterze nienowotworowym, ale z czasem zabieg ten stał się jednym z najpopularniejszych w postępowaniu względem chorych z wysiękiem nowotworowym. Ażeby uniknąć częstego zatykania się drenu, wprowadzono silikonową ręczną pompę, umieszczaną pod skórą, zaopatrzoną w dwie zastawki zapobiegające refluksowi (Denver shunt). Doświadczenie kliniczne wskazuje jednak, że nie ma istotnej różnicy pomiędzy powyższymi rozwiązaniami pod względem częstości zatykania się. Około 70% takich zespoleń zapewnia istotne złagodzenie objawów. Ryzyko rozsiewu guza tą drogą jest znikome. Do zabiegu nie kwalifikują się pacjenci, których przewidywany czas przeżycia jest krótszy niż miesiąc, chorzy z płynem krwistym lub chłonką. Przeciwwskazaniem jest również zwiększone stężenie bilirubiny (>6 mg/dl), ponieważ ryzyko rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego jest w takim przypadku większe. Względnym przeciwwskazaniem jest niewydolność nerek lub układu krążenia, ponieważ zespoleniom otrzewnowo-żylnym towarzyszy hiperwolemia. Również nadciśnienie wrotne, masywny wysięk w opłucnej i zaburzenia krzepnięcia stanowią względne przeciwwskazania.

Częstość powikłań wynosi 25-40%; najczęściej zdarza się niedrożność połączenia, rzadziej natomiast - zakażenie, wyciek płynu i krwawienie do przewodu pokarmowego. Śmiertelność okołooperacyjna wynosi 10-20%, a mediana przeżyć po zabiegu - 52-266 dni.

Podsumowując: u prawidłowo zakwalifikowanych pacjentów, u których inne metody leczenia zawiodły, wykonanie zespolenia może przynieść istotną poprawę.

Czynniki biologiczne

Odkrycie VEGF zmieniło koncepcję patogenezy wodobrzusza nowotworowego. Zwiększenie aktywności VEGF obserwuje się w przypadku raka jajnika, żołądka, jelita grubego i trzustki, a także przerzutów w wątrobie i sieci. Przeprowadzono badania kliniczne I i II fazy nad zastosowaniem TNF, inhibitorów metaloproteinaz i czynników hamujących angiogenezę (przeciwciała przeciwko VEGF oraz przeciw receptorowi VEGF). Zablokowanie aktywności kinazy tyrozynowej receptora VEGF za pomocą PTK-787 zahamowało narastanie wodobrzusza w przypadku raka jajnika. TNF hamował interakcję VEGF z receptorem oraz zapobiegał nawrotowi wodobrzusza u myszy.

Inhibitory metaloproteinaz mają działanie wyłącznie cytostatyczne (a nie cytotoksyczne). W praktyce stosuje się je w połączeniu z konwencjonalną chemioterapią ze względu na synergizm. Batimastat (niezarejestrowany w Polsce - przyp. red.) jest jednym z najwcześniej wprowadzonych do badań klinicznych inhibitorów metaloproteinaz. Batimastat był nie tylko dobrze tolerowany przez pacjentów z wodobrzuszem nowotworowym, ale i skuteczny. Lepszą dostępność biologiczną posiada marimastat (niezarejestrowany w Polsce - przyp. red.), inhibitor metaloproteinaz II generacji. Dotychczas nie przeprowadzono jednak żadnych badań nad jego skutecznością w zwalczaniu wodobrzusza. W dwóch badaniach z randomizacją marimastat nie wpłynął na długość przeżycia chorych na raka jelita grubego oraz trzustki.

Próby stosowania immunomodulatorów w leczeniu wodobrzusza na tle nowotworowym zaczęto już na początku lat 80. XX wieku. Pierwszym z nich był OK-432, liofilizat uzyskany ze szczepu Streptococcus pyogenes A3, który podawano dootrzewnowo chorym na raki przewodu pokarmowego. U około połowy chorych wodobrzusze całkowicie ustąpiło. W 1998 roku doniesiono, że zastosowanie OK-432 zmniejszyło wysięk w 60% przypadków oraz znacząco wydłużyło życie tych chorych. U 20% pacjentów zauważono zmniejszenie masy pierwotnego guza. Aktualne wyniki badań wskazują, że działanie przeciwnowotworowe OK-432 zależy od odpowiedzi komórkowej i humoralnej (cytokin). Podjęto próbę łącznego stosowania OK-432 z interleukiną-2 (IL-2) u chorych na raka żołądka. U 82% chorych zaobserwowano częściową lub całkowitą odpowiedź na leczenie i zmniejszenie wodobrzusza. Działania niepożądane są słabo nasilone lub umiarkowane i obejmują: dreszcze, gorączkę, nudności, ogólne złe samopoczucie i wzdęcie brzucha.

Efektem podania interferonu beta (IFN-beta) do jamy otrzewnej u 15 chorych z wysiękiem nowotworowym było zupełne (20%) lub częściowe (20%) zahamowanie produkcji płynu. Chorzy dobrze tolerowali leczenie.

Dwudziestu chorym na nowotwory narządu rodnego podano dootrzewnowo mitoksantron; u 12 z nich zauważono złagodzenie objawów związanych z wodobrzuszem, ale u 8 chorych wystąpiła niedrożność jelita cienkiego. Istnieją wątpliwości, czy powikłanie to ma związek z leczeniem, czy raczej z postępem choroby.

Wiele badań koncentruje się na dootrzewnowym podawaniu przeciwciał przeciwko swoistym antygenom nowotworu znakowanym izotopami promieniotwórczym w celu ograniczenia narastania płynu w jamie brzusznej. Przeprowadzono badania I i II fazy nad radioimmunoterapią w przypadkach opornego na chemioterapię wodobrzusza w przebiegu raka jajnika i sutka. Dotyczyły one przeciwciała monoklonalnego 2G3 przeciw mucynie, znakowanego jodem 131I. U 3 z 4 chorych, które otrzymały dawkę większą niż 50 mCi (maksymalnie 150 mCi), zanotowano czasowe ustąpienie wodobrzusza.

Chemioterapia hipertermiczna

W badaniach in vitro oraz in vivo wykazano, że hipertermia może zwiększyć cytotoksyczność niektórych chemioterapeutyków. Badania in vivo wykazały, że optymalny efekt (zwiększenie penetracji tkankowej i zmniejszenie oporności na lek) osiąga się w temperaturach 40,5-43°C. Wodobrzusze ustąpiło u 4 z 5 chorych na raka żołądka lub jelita grubego, którym podawano cisplatynę z etopozydem w roztworze o temperaturze 41,5-42°C.

Zastosowanie hipertermii w połączeniu z chemioterapią i następowym rozległym zabiegiem cytoredukcyjnym u wybranych pacjentów przedłużyło ich życie. W jednym z badań klinicznych, do którego włączono 109 chorych z rozsiewem w obrębie otrzewnej, po usunięciu wszelkich makroskopowych zmian, śródoperacyjnie podawano mitomycynę C ogrzaną do 40,5°C w dwugodzinnym wlewie. Śmiertelność związana z leczeniem i częstość występowania powikłań wynosiły odpowiednio 8% i 35%, odsetek przeżyć jednorocznych - 61%, a 3-letnich - 32%. W podobnym badaniu cisplatynę wraz z mitomycyną C zastosowano u chorych na zaawansowanego raka przewodu pokarmowego lub jajnika, uzyskując całkowite ustąpienie wodobrzusza u 11 z 12 chorych.

Leczenie skojarzone

Dobry wynik śródoperacyjnej hipertermicznej chemioterapii można uzyskać jedynie wtedy, gdy ogniska nowotworu mają charakter mikroskopowy. Ażeby osiągnąć ten cel, należy usunąć wszystkie zmienione nowotworowo fragmenty otrzewnej i przewodu pokarmowego. Po ukończeniu resekcji, a przed wykonaniem ewentualnych zespoleń przewodu pokarmowego, rozpoczyna się hipertermiczną chemioterapię. Można podawać mitomycynę C, 5-FU, cisplatynę, paklitaksel lub gemcytabinę w zależności od histologii guza.

W przypadku tego obciążającego leczenia niezwykle ważny jest dobór chorych. Należy uwzględnić wynik badania histologicznego guza, ocenić lokalizację i zaawansowanie zmian w obrębie otrzewnej pod kątem ich operacyjności oraz stan ogólny chorego. Odsetek rocznych przeżyć chorych, u których nie usunięto wszystkich makroskopowych przerzutów, wyniósł zaledwie 39% mimo zastosowania śródoperacyjnej hipertermicznej chemioterapii mitomycyną C. Wodobrzusze ustąpiło aż u 75% chorych. Ażeby podkreślić konieczność usuwania wszystkich widocznych ognisk przerzutów, Shen i wsp. porównali wyniki pełnego usunięcia wszystkich przerzutów większych niż 5 mm i niecałkowitego ich usunięcia. W pierwszej grupie odsetek 3-letnich przeżyć wyniósł 68%, a w drugiej - 21%.

Omówienie

Raki jajnika, trzonu macicy, sutka, jelita grubego, żołądka i trzustki stanowią łącznie ponad 80% nowotworów odpowiedzialnych za wodobrzusze w przebiegu rozsiewu w obrębie otrzewnej. Odkrycie glikoprotein pochodzących z guza (VEGF, VPF, metaloproteinazy macierzy) zmieniło koncepcję patogenetyczną wysięków nowotworowych. Do powstawania wodobrzusza przyczyniają się: proliferacja naczyń, zwiększona przepuszczalność kapilar pozwalająca na przechodzenie dużych cząsteczek przez śródbłonek oraz agresywność komórek nowotworu. Zamknięcie naczyń limfatycznych przez naciek guza i zwiększenie produkcji płynu powodują nagromadzenie wysięku w jamie brzusznej. Badania doświadczalne i kliniczne potwierdzają, że połączenie czynników hamujących angiogenezę i chemioterapii może stać się sposobem postępowania z wyboru w przypadku wodobrzusza na tle nowotworu.

Nakłucie jamy otrzewnej często pozwala na ustalenie rozpoznania cytologicznego, a równocześnie przynosi ulgę. Wygląd płynu, zawartość białka, skład chemiczny, wynik badania cytologicznego i bakteriologicznego oraz oznaczanie markerów nowotworowych pomagają w określeniu przyczyny wodobrzusza. Czasem - w celu uzyskania ostatecznego rozpoznania histologicznego - konieczne jest badanie laparoskopowe albo biopsja pod kontrolą USG lub TK. Intensywne poszukiwania ogniska pierwotnego są uzasadnione tylko wtedy, gdy wpływa to na postępowanie kliniczne.

Po stwierdzeniu nowotworowego pochodzenia płynu na dalsze postępowanie lecznicze wpływają: typ histologiczny i agresywność raka, odpowiedź na wcześniejsze leczenie, stopień zajęcia otrzewnej oraz ogólny stan pacjenta. U większości chorych pozostaje jedynie postępowanie objawowe i paliatywne, tylko w wybranej grupie pacjentów celem jest wydłużenie życia. Korzyści z zastosowanego leczenia muszą przeważać nad ryzykiem. Od wielu stuleci stosuje się terapeutyczną paracentezę, a ostatnie badania onkologów kanadyjskich wykazały, że pomimo licznych wad nadal jest to najczęściej stosowana metoda postępowania względem chorych z wodobrzuszem nowotworowym. Punkcja bywa nieskuteczna, a nawet niebezpieczna w przypadku zrostów otrzewnej po wcześniejszych zabiegach operacyjnych. Niemniej jednak w zaawansowanym stadium nowotworu, w razie oporności na chemioterapię i w objawowym wodobrzuszu, paracenteza poprawia jakość życia i jest dopuszczalną procedurą paliatywną.

Skuteczność diuretyków w wodobrzuszu pochodzenia nowotworowego jest niewielka, ale ze względu na bezpieczeństwo ich stosowania można je rozważyć jako leki pierwszego wyboru u wybranych chorych. W przypadku masywnych przerzutów w wątrobie, podobnie jak w marskości wątroby, skuteczny okazał się spironolakton. Ograniczeniem w stosowaniu izotopów promieniotwórczych jest ich niewielka zdolność do przenikania w głąb tkanki. Niestety, wraz ze zwiększeniem dawki zwiększa się ryzyko powikłań ze strony jelit. Najważniejsze jest uzyskanie równomiernego rozkładu izotopu. Chorzy z rozsiewem w obrębie otrzewnej lub dodatnim wynikiem badania cytologicznego płynu w kierunku komórek nowotworowych, ale bez objawów guza w jamie brzusznej, są najlepszymi kandydatami do leczenia tą metodą. Jej skuteczność w opanowaniu wodobrzusza wynosi 30-80%. Dootrzewnowe podawanie cytostatyków pozwala na osiągnięcie dużego miejscowego stężenia leku, podczas gdy jego stężenie w osoczu i toksyczność ogólna pozostają niewielkie. Ponadto wówczas chemioterapia wywiera równocześnie działanie cytotoksyczne i powoduje obliterację jamy otrzewnej, zapobiegając dalszemu narastaniu wodobrzusza.

Hipertermia nasila cytotoksyczność chemioterapii podawanej dootrzewnowo, a jej śródoperacyjnie stosowanie zapewnia równomierny rozkład leku. Wyniki w leczeniu wodobrzusza pochodzenia nowotworowego są zachęcające, a w niektórych przypadkach procedura ta może nawet przedłużyć życie.

W latach 80. XX wieku bardzo popularne stało się wykonywanie zespoleń otrzewnowo-żylnych, ale duża częstość powikłań (25-45%) zmniejszyła entuzjazm związany z tą metodą mimo stosunkowo dużej jej skuteczności (70%). Jest to leczenie wyłącznie objawowe, ale optymalne dla chorych, których przewidywana długość życia wynosi ponad 3 miesiące i w przypadku których inne metody leczenia zawiodły.

Immunomodulatory stosuje się już ponad 20 lat. Wykazano, że u znaczącego odsetka chorych OK-432 ogranicza zarówno wytwarzanie płynu gromadzącego się w jamie otrzewnowej, jak i masę guza, wywołując przy tym umiarkowane działania niepożądane. Mediana długości przeżycia w grupie leczonej wyniosła średnio 10 miesięcy, w porównaniu z 3 miesiącami w grupie kontrol­nej. Wydaje się, że lek ten można uznać za jedną z opcji terapeutycznych w przypadku wodobrzusza w przebiegu nowotworów przewodu pokarmowego. Doświadczenia kliniczne w zakresie stosowania pozostałych immunomodulatorów, INF-beta i mitoksatronu, są jak na razie niewielkie.

Odkrycie VEGF/VPF i znaczenia metaloproteinaz macierzy w patogenezie wodobrzusza nowotworowego otworzyło nowe możliwości terapeutyczne. Badania kliniczne I i II fazy nad zastosowaniem blokerów VEGF/VPF, TNF oraz inhibitorów metaloproteinaz przyniosły zachęcające rezultaty. Inhibitory metaloproteinaz, batimastat i marimastat hamowały wzrost guza i angiogenezę. Przewiduje się, że niebawem upowszechnią się one w leczeniu wodobrzusza nowotworowego.

W przypadku ściśle wyselekcjonowanej, niewielkiej grupy chorych zastosowanie znajduje połączenie agresywnego zabiegu cytoredukcyjnego ze śródoperacyjną hipertermiczną chemioterapią dootrzewnową. Wyniki zależą od właściwej kwalifikacji, przestrzegania zasad doszczętnego makroskopowo usunięcia guza oraz trafnego doboru cytostatyku. Leczenie to pozwala nie tylko na opanowanie wodobrzusza, ale niekiedy również na wydłużenie życia.

Podsumowując, problem wodobrzusza na tle nowotworu dotyczy zróżnicowanej grupy chorych, a wyniki dostępnych metod leczenia są zróżnicowane. Zmieniające się koncepcje patogenetyczne wpływają nie tylko na rozumienie problemu, ale także na leczenie. Najnowsze odkrycia w tej dziedzinie mogą zmienić nasze dotychczasowe, mało skuteczne postępowanie.

Opracowała dr med. Joanna Niemiec
Konsultował dr hab. med. Krzysztof Herman
z Centrum Onkologii Instytutu im. M. Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie

W oryginale 102 pozycje piśmiennictwa

O tym się mówi