Korzystając ze stron oraz aplikacji mobilnych Medycyny Praktycznej, wyrażasz zgodę na używanie cookies zgodnie z aktualnymi ustawieniami przeglądarki oraz zgodnie z polityką Medycyny Praktycznej dotyczącą plików cookies.
25 października 2014 roku
poczta
zaloguj się
 
medycyna praktyczna dla lekarzy
 

Intensywna insulinoterapia u chorych na internistycznych oddziałach intensywnej terapii

07.08.2006
opracowanie na podstawie: Intensive insulin therapy in the medical ICU
G. Van den Berghe, A. Wilmer, G. Hermans, W. Meersseman, P.J. Wouters, I. Milants, E. Van Wijngaerden, H. Bobbaers, R. Bouillon
The New England Journal of Medicine, 2006; 354:449-461

Wprowadzenie

U chorych leczonych na oddziałach intensywnej terapii (OIT) często występują hiperglikemia i oporność na insulinę, pogarszające rokowanie. Wykazano, że u chorych na OIT, w większości po operacji (65% po operacji kardiochirurgicznej) i wymagających sztucznej wentylacji ścisła kontrola glikemii za pomocą intensywnej dożylnej insulinoterapii zmniejsza ryzyko zgonu i powikłań, m.in. zakażeń i niewydolności wielonarządowej (p. Intensywna insulinoterapia u chorych w ciężkim stanie klinicznym). Nie jest jasne, czy takie postępowanie przynosi też korzyści chorym leczonych na OIT z przyczyn internistycznych; na przykład zmniejszenie śmiertelności w świeżym zawale serca zaobserwowano w badaniu DIGAMI (p. Med. Prakt. 10/97, s. 74–76), ale nie potwierdzono tego w badaniu DIGAMI-2 (Eur. Heart J., 2005; 26: 650–661).

Pytanie kliniczne

Czy u chorych leczonych na OIT z przyczyn internistycznych intensywna insulinoterapia zmniejsza ryzyko zgonu i innych powikłań, w porównaniu z insulinoterapią konwencjonalną?

Metodyka

badanie z randomizacją, próba otwarta (tylko osoby oceniające przyczynę zgonu nie znały przynależności do grup); analiza ITT

Lokalizacja

1 ośrodek w Belgii

Badani

Kryteria kwalifikujące: chorzy przyjmowani na OIT, których pobyt przewidywano na >=3 dni.

Kryteria wykluczające: m.in. chorzy po zabiegach chirurgicznych, żywieni doustnie, z zaleceniem "nie resuscytować".

Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1).

Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacjia

wiek64 lata
mężczyźni61%
BMI24,9 kg/m2
choroba podstawowa 
   układu oddechowego43%
   układu pokarmowego25%
   układu krwiotwórczego lub nowotworowa8%
   sepsa z innej przyczyny 7%
   układu krążenia 4%
   układu nerwowego 5%
   nerek 4%
   metaboliczna 2%
   inne 2%
niewydolność nerek wymagająca dializoterapii 6%
niewydolność nerek przy przyjęciu20%
cukrzyca17%
   leczona insuliną10%
   leczona dietą lub lekami doustnymi 7%
skala APACHE II 
   średnia23 pkt
   >40 pkt4%
skala TISS-28 
   średnia29 pkt
   >33 pkt24%
parametry laboratoryjne 
   glikemia162 mg/dl (9 mmol/l)
   hemoglobina glikowana6,2%
   stężenie kreatyniny (mediana)1,2 mg/dl (106 µmol/l)
   stężenie mocznika (mediana)66 mg/dl (24 mmol/l)
   aktywność ALT (mediana)30 j.m./l
   stężenie CRP (mediana)116 mg/l

a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup


Interwencja

Chorych przydzielano losowo do 2 grup, w których otrzymywali odpowiednio:
insulinoterapię intensywną (ITI) – wdrażaną, gdy glikemia wynosiła >110 mg/dl (6,1 mmol/l); dawkę insuliny dostosowywano tak, aby utrzymać normoglikemię (80–110 mg/dl [4,4–6,1 mmol/l]);
insulinoterapię konwencjonalną (ITK) – wdrażaną, gdy glikemia wynosiła >215 mg/dl (12 mmol/l); dawkę insuliny dostosowywano tak, aby utrzymać glikemię 180–200 mg/dl (10–11,1 mmol/l). Gdy glikemia wynosiła <180 mg/dl, stopniowo zmniejszano szybkość wlewu insuliny i odstawiano lek.

W celu kontroli glikemii stosowano ludzką insulinę neutralną w 0,9% NaCl (1 j.m./ml) w ciągłym wlewie i.v. z maks. szybkością 50 j.m./h.
Po opuszczeniu OIT u wszystkich chorych zalecano postępowanie konwencjonalne, tj. utrzymywanie glikemii =<200 mg/dl (11,1 mmol/l).

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

– główny: zgon w szpitalu z jakiejkolwiek przyczyny – dodatkowe: 1) zgon na OIT, 2) zgon w ciągu 90 dni, 3) czas do zakończenia sztucznej wentylacji, 4) czas pobytu na OIT i w szpitalu
– inne: 1) nowo rozpoznana niewydolność nerek, 2) konieczność stosowania leków innych niż insulina (glikokortykosteroidów i aktywowanego białka C), 3) przedłużona (>10 dni) antybiotykoterapia, 4) bakteriemia, 5) hiperbilirubinemia, 6) ciężki stan zapalny

Definicje:
– niewydolność nerek – podwojenie wyjściowego stężenia kreatyniny lub stężenie kreatyniny >2,5 mg/dl (220 µmol/l)
– hiperbilirubinemia – stężenie bilirubiny w surowicy >3 mg/dl (51 µmol/l)
– ciężki stan zapalny – stężenie białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy >150 mg/l.

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 1200 chorych: 605 poddano ITI, a 595 – ITK. Tylko 64% wszystkich chorych przebywało na OIT przez >=3 dni (386 leczonych intensywnie i 381 leczonych konwencjonalnie); dla tej podgrupy przeprowadzono dodatkową, wcześniej zaplanowaną analizę (analiza ta, w podgrupach wyodrębnionych na podstawie stanu po 3 dniach, jest mniej wiarygodna niż łączna analiza wszystkich pacjentów – przyp. red.). Chorych obserwowano do wypisu ze szpitala.

W grupie ITI 98% chorych otrzymywało insulinę (mediana dawek 59 j.m./d), a w grupie ITK – 70% (mediana dawek 10 j.m./d). Glikemia poranna bez stosowania insuliny wynosiła średnio 111 mg/dl (6,2 mmol/l) w grupie ITI i 153 mg/dl (8,5 mmol/l) w grupie ITK, a w trakcie insulinoterapii odpowiednio 110 mg/dl [6,1 mmol/l] i 161 mg/dl [8,9 mmol/l]).

Nie było znamiennych różnic pomiędzy grupami w podaży kalorii i poszczególnych składników pokarmowych (białek, tłuszczów i węglowodanów).

W grupie ITI, w porównaniu z grupą ITK, stwierdzono (tab. 2):
– podobne ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny w szpitalu (HR: 0,94, 95% CI: 0,84–1,06), zgonu na OIT (24,2% vs 26,8%), zgonu w ciągu 90 dni (35,9% vs 37,7%), konieczności stosowania glikokortykosteroidów (52% vs 55%) i aktywowanego białka C (<1%), bakteriemii (7% vs 8%), przedłużonej antybiotykoterapii (21% vs 24%), hiperbilirubinemii (25% vs 27%) i dużego stężenia CRP (56% vs 61%)
– mniejsze ryzyko nowo rozpoznanej niewydolności nerek (5,9% vs 8,9%, p = 0,04)
– wcześniejsze zaprzestanie sztucznej wentylacji (HR: 1,21, 95% CI: 1,02–1,44) oraz wcześniejszy wypis z OIT (HR: 1,15, 95% CI: 1,01–1,32) i ze szpitala (HR: 1,16, 95% CI: 1,00–1,35).

Tabela 2. Insulinoterapia intensywna (ITI), w porównaniu z konwencjonalną (ITK), w leczeniu hiperglikemii u chorych na OIT

Punkt końcowy badaniaITK (%)ITI (%)RRR (95% CI)NNT (95% CI)
zgon z jakiejkolwiek przyczyny w szpitalu4037,35% (od –4 do 13)a
zgon na OIT26,824,210% (od –10 do 26)b
zgon w ciągu 90 dni37,735,946% (od –11 do 18)b
nowo rozpoznana niewydolność nerek8,95,934% (1–56)b33 (17–1281)b

a RRR obliczone przez autorów opracowania na podstawie danych zawartych w artykule. W analizie autorzy badania wzięli pod uwagę nie tylko wystąpienie punktu końcowego, ale i moment jego wystąpienia, a przedstawione RRR (będące w tym przypadku pochodną HR wyliczonego przez autorów badania) odzwierciedla ten fakt.
b RRR i NNT obliczone przez autorów opracowania na podstawie rzeczywistej liczby punktów końcowych zaobserwowanych w badanych grupach.


Analiza obejmująca wyłącznie chorych leczonych na OIT przez >=3 dni wykazała w grupie ITI w porównaniu z grupą ITK:
– mniejsze ryzyko zgonu w szpitalu (43% vs 52,5%; HR: 0,84, 95% CI: 0,73–0,97; RRR: 18%, 95% CI: 5–30; NNT: 11, 95% CI: 6–41) i nowo rozpoznanej niewydolności nerek (8,3% vs 12,6%, p = 0,05)
– wcześniejsze zaprzestanie sztucznej wentylacji (HR: 1,43, 95% CI: 1,16–1,75), wypisanie z OIT (HR: 1,34, 95% CI: 1,12–1,61) i ze szpitala (HR: 1,58, 95% CI: 1,28–1,95).

W analizie obejmującej wyłącznie chorych leczonych na OIT <3 dni stwierdzono większą liczbę zgonów w trakcie całej hospitalizacji w grupie ITI.

Epizody hipoglikemii miało 111 chorych z grupy ITI (18,7%, w tym 23 [3,9%] >=2 epizody) i 19 z grupy ITK (3,1%, w tym 5 [0,8%] >=2 epizody) (p <0,001). Ciężkość hipoglikemii była podobna w obu grupach (śr. 32 mg/dl [1,8 mmol/l]). Wśród chorych z hipoglikemią umieralność wewnątrzszpitalna wyniosła 61,9% w grupie ITI i 73,3% w grupie ITK.

Wnioski

U chorych leczonych na OIT z przyczyn internistycznych insulinoterapia intensywna, w porównaniu z konwencjonalną, nie zmniejszyła ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny w szpitalu, natomiast zmniejszyła ryzyko wystąpienia niewydolności nerek i przedłużonej sztucznej wentylacji. Ryzyko zgonu zmniejszyło się w podgrupie chorych przebywających na OIT >=3 dni (grupy tej nie udało się jednak zidentyfikować na początku badania). Stosowanie insulinoterapii intensywnej wiązało się z częstszym występowaniem hipoglikemii.

Opracowali: lek. Ewa Zapała,
lek. Łukasz Strzeszyński, prof. Roman Jaeschke MD PhD

Komentarz

Hiperglikemia często występuje w przebiegu ciężkich chorób,[1] a wartość glikemii ma związek z umieralnością.[2,3] Coraz więcej danych wskazuje, że nawet krótkotrwała hiperglikemia jest szkodliwa u chorych w ciężkim stanie i po urazach. Na przykład ryzyko zakażenia rany operacyjnej jest znamiennie większe u chorych na cukrzycę z hiperglikemią, a dobra kontrola glikemii u tych chorych zmniejsza częstość zakażeń pooperacyjnych.[4,5] Gore i wsp. wykazali u oparzonych dzieci z hiperglikemią większą częstość bakteriemii i fungemii oraz większe ryzyko niepowodzenia przeszczepienia skóry, w porównaniu z dziećmi bez hiperglikemii.[6] Hiperglikemia wywołana przez stres także się wiąże ze wzrostem ryzyka zgonu, zastoinowej niewydolności serca i wstrząsu kardiogennego po zawale serca oraz śmiertelności wewnątrzszpitalnej po udarze niedokrwiennym mózgu.[1,4,7] Hiperglikemia była niezależnym predyktorem złego rokowania u 267 chorych z ciężkimi urazami głowy.[8]

Powyższe badania obserwacyjne wskazują na silny związek hiperglikemii ze złym rokowaniem, ale nie dowodzą związku przyczynowo-skutkowego, ponieważ zwykle hiperglikemia jest bardziej nasilona w cięższych chorobach. W 2001 roku Van den Berghe i wsp. donieśli o znaczącym zmniejszeniu umieralności chorych na kardiochirurgicznych oddziałach intensywnej terapii (OIT), u których stosowano insulinoterapię intensywną (ITI) w postaci ciągłego wlewu insuliny z szybkością zapewniającą utrzymanie glikemii w przedziale 80–110 mg/dl (4,4–6,1 mmol/l).[9] ITI porównywano ze zwykłym postępowaniem, w którym za docelową wartość glikemii przyjęto 180–200 mg/dl. W tym przełomowym badaniu bezwzględne zmniejszenie ryzyka zgonu wyniosło 3,4%.

W podgrupie chorych pozostających na kardiochirurgicznym OIT przez >5 dni (tę podgrupę wyodrębniono dopiero po randomizacji) ryzyko zgonu było mniejsze o 48% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 9,6%), krótszy był czas pobytu na OIT (mediana 12 vs 15 dni) i czas stosowania wentylacji mechanicznej, rzadziej występowały niewydolność nerek i konieczność rozpoczęcia dializoterapii, elektrofizjologiczne cechy polineuropatii związanej z ciężką chorobą oraz zakażenia krwi, mniejsza była liczba przetoczeń krwi.[9] W następnym dużym badaniu obserwacyjnym wykazano zmniejszenie ryzyka zgonu (względne o 29% i bezwzględne o 6,1%) oraz skrócenie pobytu na OIT o 10,8% (mediana).[10] Na tej podstawie, w oczekiwaniu na dalsze badania, wielu lekarzy próbowało stosować ITI u ciężko chorych z przyczyn internistycznych leczonych na OIT.

Stąd też z dużym zainteresowaniem oczekiwano na wyniki badania Van den Berghe i wsp. przeprowadzonego na internistycznych OIT.[11] Badacze przyjęli schemat dawkowania insuliny podobny do zastosowanego u chorych na kardiochirurgicznych OIT (protokół Leuven). Do badania włączono chorych leczonych na 3 internistycznych OIT, o przewidywanym czasie pobytu na OIT >=3 dni (n = 1200). Całkowita umieralność była duża (38%) i nie zmniejszyła się pod wpływem ITI. Skróceniu uległ natomiast czas leczenia na OIT w związku z wcześniejszym zakończeniem wentylacji mechanicznej i rzadszym występowaniem ostrej niewydolności nerek. W podgrupie chorych pozostających na OIT przez >=3 dni (jak poprzednio, wyodrębnionej dopiero po randomizacji) umieralność wewnątrzszpitalna była mniejsza w grupie ITI (43% vs 52,5%; p = 0,009). Badacze nie potrafili jednak dokładnie przewidzieć czasu hospitalizacji i 433 chorych przebywało w OIT krócej niż 3 dni. W tej podgrupie umieralność wewnątrzszpitalna była większa w grupie ITI (27% vs 19%; p = 0,05 w teście chi kwadrat), co może być wynikiem różnic pomiędzy grupami występujących po randomizacji (u większej liczby chorych w grupie ITI wcześnie zaniechano intensywnego leczenia).

Jak więc ma postępować lekarz, zwłaszcza pracujący na internistycznym OIT? Komentowane badanie uzasadnia dążenie do kontroli hiperglikemii indukowanej stresem, ale z zachowaniem ostrożności.

Po pierwsze: ITI u chorych na internistycznych OIT zmniejszyła wprawdzie ryzyko ważnych powikłań, ale nie zgonu, a częstość hipoglikemii w tym badaniu była 3-krotnie większa niż u chorych leczonych na kardiochirurgicznych OIT (19% vs 5%). Znacznie mniejszą częstość hipoglikemii opisywano przy stosowaniu innych schematów ITI u chorych na internistycznych OIT,10,12 co może sugerować, że protokół Leuven nie jest całkiem odpowiedni dla tych chorych. Hipotezę tę wspiera niedawne wstępne doniesienie z Niemiec o dużej częstości hipoglikemii u chorych z ciężką sepsą, u których stosowano ITI według protokołu Leuven.13 Po drugie: większa umieralność chorych krótko hospitalizowanych na OIT podnosi kwestię wczesnych, klinicznie istotnych niepożądanych skutków ITI (głównie hipoglikemii), być może spowodowanych upośledzeniem mechanizmów homeostazy glukozy u krytycznie chorych na internistycznych OIT. Ponadto należy pamiętać o możliwym przesunięciu wykorzystania cennych zasobów klinicznych (materialnych i ludzkich – przyp. red.) na rzecz ITI na początku resuscytacji i w czasie leczenia na OIT. Wobec możliwej wczesnej szkodliwości ITI i niekorzystnych następstw przesunięcia zasobów klinicznych zaleca się, aby na początku pobytu na internistycznym OIT za docelową przyjąć glikemię 150 mg/dl (8,3 mmol/l), a ITI zarezerwować dla chorych z utrzymującą się hiperglikemią, nadal leczonych na OIT w 3. dobie.[14]

Pamiętając o tych zastrzeżeniach, trzeba podkreślić, że chorobowość i umieralność zmniejszyły się w podgrupie chorych leczonych na internistycznym OIT przez >=3 dni. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka było podobne, jak u dłużej hospitalizowanych chorych chirurgicznych, aczkolwiek żadna z tych kohort nie powstała w wyniku randomizacji (dlatego obserwacje te wymagają potwierdzenia w dalszych badaniach – przyp. red.). Korzyści te są duże i dlatego do czasu zakończenia trwających w Nowej Zelandii, Australii i Europie badań nad ITI większość lekarzy powinna nadal poszukiwać bezpiecznych sposobów wdrożenia ITI po początkowym ustabilizowaniu stanu swoich krytycznie chorych pacjentów.

B. Taylor Thompson MD
Massachusetts General Hospital i Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA

Piśmiennictwo do komentarza

1. McCowen K.C., Malhotra A., Bistrian B.R.: Stress-induced hyperglycemia. Crit. Care Clinics, 2001; 17: 107–124

2. Srinivasan V., Spinella P.C., Drott H.R. i wsp.: Association of timing, duration, and intensity of hyperglycemia with intensive care unit mortality in critically ill children. Pediatr. Crit. Care Med., 2004; 5: 329–336

3. Fraustman E.U., Apkon M.: Persistent hyperglycemia in critically ill children. J. Pediat., 2005; 146: 5–7

4. Golden S.H., Peart-Vigilance C., Kao W.H., Brancati F.L.: Perioperative glycemic control and the risk of infectious complications in a cohort of adults with diabetes. Diabetes Care, 1999; 22: 1408–1414

5. Fietsam R., Jr, Bassett J., Glover J.L.: Complications of coronary artery surgery in diabetic patients. Am. Surg., 1991; 57: 551–557

6. Gore D.C., Chinkes D., Heggers J. i wsp.: Association of hyperglycemia with increased mortality after severe burn injury. J. Trauma, 2001; 51: 540–544

7. Capes S., Hunt D., Malmberg K. i wsp.: Stress hyperglycemia and prognosis of stroke in nondiabetic and diabetic patients: a systematic overview. Stroke, 2001; 32: 2426–2432

8. Rovlias A., Kotsou S.: The influence of hyperglycemia on neurological outcome in patients with severe head injury. Neurosurgery, ???; 46: 335–342

9. Van den Berghe G. Wouters P. Weekers F. i wsp.: Intensive insulin therapy in critically ill patients. N. Engl. J. Med., 2001; 345: 1359–1367

10. Krinsley J.S.: Effect of an intensive glucose management protocol on the mortality of critically ill adult patients. Mayo Clin. Proc., 2004; 79: 992–1000

11. Van den Berghe G., Wilmer A., Hermans G. i wsp.: Intensive insulin therapy in the medical ICU. N. Engl. J. Med., 2006: 354: 449–461

12. Davidson P.C., Steed R.D., Bode B.W.: Glucommander: a computer-directed intravenous insulin system shown to be safe, simple, and effective in 120,618 h of operation. Diabetes Care, 2005; 28: 2418–2423

13. Brunkhorst F.M., Kuhnt E., Engle C. i wsp.: Intensive insulin therapy in a patient with severe sepsis ans septic shock is associated with an increased rate of hypoglycemia – results from a randomized multicenter study (VISEP). Infection, 2005; 33 (supl. 1): 19

14. Malhotra A.: Intensive insulin in intensive care. N. Engl. J. Med., 2006; 354: 516–518 (editorial)

O tym się mówi