Korzystając ze stron oraz aplikacji mobilnych Medycyny Praktycznej, wyrażasz zgodę na używanie cookies zgodnie z aktualnymi ustawieniami przeglądarki oraz zgodnie z polityką Medycyny Praktycznej dotyczącą plików cookies.
23 września 2014 roku
poczta
zaloguj się
 
medycyna praktyczna dla lekarzy
 

Wpływ leczenia toksoplazmozy w czasie ciąży na ryzyko zarażenia płodu oraz występowanie skutków wrodzonej toksoplazmozy u dzieci w wieku 12 miesięcy - wieloośrodkowe badanie kliniczne

19.04.2000
W. Foulon, I. Villena, B. Stray-Pedersen, A. Decoster, M. Lappalainen, J.M. Pinon, P.A. Jenum, K. Hedman, A. Naessens
American Journal of Obstetrics and Gynecology, 1999; 180: 410-415
Streszczenie

Wprowadzenie: Pierwotna toksoplazmoza u ciężarnej kobiety stwarza ryzyko wewnątrzmacicznego zarażenia płodu. Toksoplazmoza wrodzona może mieć bardzo ciężki przebieg, prowadząc do wewnątrzmacicznego obumarcia płodu lub rozwoju wodogłowia, bądź spowodować nieco łagodniejsze uszkodzenia, takie jak zapalenie siatkówki i naczyniówki.

U około 85% noworodków z toksoplazmozą wrodzoną po urodzeniu nie stwierdza się objawów klinicznych, wyniki badań przeprowadzonych przez Wilsona (Pediatrics, 1980; 66: 767–774) oraz Koppego (Lancet, 1986; 101: 254–255) wskazują jednak, że u większości z nich w wieku dziecięcym lub nawet dorosłym występują odległe następstwa choroby. Wyniki ostatnio przeprowadzonych badań wskazują, że odsetek noworodków zarażonych in utero w czasie pierwotnej toksoplazmozy u ciężarnej jest mniejszy niż 56%, co potwierdza wcześniejsze obserwacje Desmontsa i Couvreura (N. Engl. J. Med., 1974; 290: 1110–1116). Daffos i wsp. (N. Engl. J. Med., 1988; 318: 271–275) uważają, że do 16. tygodnia ciąży wynosi on jedynie 3,7%, natomiast między 16. a 25. tygodniem ciąży – 20%.

Mniejsza częstość zarażeń płodu może wynikać z natychmiastowego rozpoznawania pierwotnej toksoplazmozy ciężarnych oraz niezwłocznego rozpoczynania leczenia. Wprowadzenie nowych metod diagnostycznych, takich jak amniocenteza i kordocenteza, stwarza możliwość rozpoznania toksoplazmozy u płodu. Dla zmniejszenia ryzyka wystąpienia odległych następstw u zarażonych płodów w wielu ośrodkach do końca ciąży stosuje się pirymetaminę z sulfadiazyną (3 tygodnie) naprzemiennie ze spiramycyną (3 tygodnie) lub przedłużone leczenie pirymetaminą z sulfadiazyną lub monoterapię spiramycyną. W dotychczasowych badaniach nie oceniono jednak dokładnie skuteczności terapii toksoplazmozy w okresie przedurodzeniowym oraz wpływu takiego postępowania na występowanie odległych skutków wrodzonego zarażenia.

Pytanie kliniczne: Jaki jest wpływ leczenia pierwotnej toksoplazmozy u ciężarnej na ryzyko zarażenia płodu i występowanie następstw toksoplazmozy wrodzonej u dzieci w wieku 12 miesięcy?

Metodyka: wieloośrodkowe badanie prospektywne

Lokalizacja: poradnie położnicze 5 szpitali uniwersyteckich we Francji, Belgii, Danii i Finlandii

Dobór pacjentów: W ośrodkach biorących udział w badaniu u wszystkich kobiet ciężarnych, które przychodziły na pierwszą wizytę, wykonywano testy serologiczne w kierunku zarażenia T. gondii. U ciężarnych seronegatywnych, w celu rozpoznania zarażenia (serokonwersja), powtarzano je 1 raz na trymestr ciąży (2 ośrodki) lub co miesiąc (w 3 ośrodkach). Do badania zakwalifikowano 144 ciężarne kobiety, u których potwierdzono serokonwersję wobec T. gondii, a po porodzie możliwa była obserwacja rozwoju ich dziecka do końca 1. roku życia.

Opis interwencji: U 119 ciężarnych kobiet zastosowano leczenie przeciwpasożytnicze: 97 (82%) podawano spiramycynę (3 g/dobę u 87 kobiet i 1 g/dobę u 10 pacjentek), 20 (17%) – pirymetaminę (25 mg/dobę) z sulfadiazyną (3 g/dobę) i kwas folinowy (2 razy 5 mg/tydzień), a 2 (1%) pacjentki leczono azytromycyną. U 11 kobiet spiramycynę zmieniono na pirymetaminę z sulfadiazyną po uzyskaniu wyników badań prenatalnych wskazujących na zarażenie płodu. Średni czas leczenia wynosił 10,9 +/–7,9 tygodni.

U wszystkich kobiet i ich dzieci szczegółowo odnotowywano: 1) daty i wyniki badań serologicznych; 2) datę rozpoczęcia, rodzaj i czas leczenia przeciwpierwotniakowego; 3) wyniki badań prenatalnych; 4) przebieg ciąży, ze szczególnym uwzględnieniem powikłań (poronienie lub wewnątrzmaciczne obumarcie płodu); 5) ocenę stanu noworodka obejmującą wyniki ogólnego badania dziecka, badania okulistycznego i neurologicznego, wyniki badań serologicznych (obecność swoistych przeciwciał klasy IgG, IgM i IgA przeciwko T. gondii w krwi pępowinowej i krwi obwodowej dziecka) oraz wyniki badania krwi pępowinowej i łożyska w celu bezpośredniego wykazania pierwotniaków (hodowla); 6) ocenę rozwoju dziecka i wyniki badań serologicznych wykonanych w 1. roku życia.

Punkty końcowe: zakażenie HAV w okresie 15–45 dni od rozpoczęcia badania (rozpoznane na podstawie dodatniego wyniku oznaczenia IgM przeciwko HAV w surowicy), zachorowanie na WZW A 

Wyniki: Toksoplazmozę wrodzoną rozpoznano u 64 dzieci (44%). Częstość zarażenia płodu wynosiła średnio 44% i zależała od wieku ciążowego, w którym u matki stwierdzono serokonwersję (0% do 5. tygodnia ciąży, 19–23% między 6. a 20. tygodniem, 60–65% w okresie 21.–30. tygodnia, 93% między 31. a 35. tygodniem ciąży oraz 80% po 35. tygodniu). Serokonwersję stwierdzano średnio w 20. tygodniu ciąży. Wrodzoną toksoplazmozę rozpoznano u 18 (72%) z 25 dzieci urodzonych przez matki nieleczone w czasie ciąży oraz u 46 (39%) ze 119 dzieci, których matki poddano terapii przeciwpierwotniakowej. Do zarażenia płodu doszło w 7 przypadkach (15%) kobiet leczonych pirymetaminą z sulfadiazyną oraz w 39 (85%) – spiramycyną. Na podstawie wyników analizy wieloczynnikowej stwierdzono, że ani stosowanie leczenia przeciwpierwotniakowego (p = 0,7), ani czas od momentu stwierdzenia serokonwersji do rozpoczęcia terapii (p = 0,3) nie wpływają na częstość zarażenia płodu. Jedynym czynnikiem istotnie zmieniającym częstość zarażenia płodu jest wiek ciążowy, w którym doszło do serokonwersji u matki – im wcześniej w czasie ciąży występuje zarażenie matki, tym mniejsze jest ryzyko zarażenia płodu (p <0,0001).

Spośród 144 kobiet, u których stwierdzono serokonwersję, w 4 przypadkach na podstawie dodatnich wyników badań prenatalnych wykonano aborcję. U żadnego z tych 4 płodów USG wykonane przed przerwaniem ciąży nie wykazało nieprawidłowości. Następstwa toksoplazmozy wrodzonej stwierdzono natomiast u 14% dzieci (19/140). W 3 przypadkach doszło do wewnątrzmacicznego obumarcia płodu, 1 dziecko zmarło przed ukończeniem 1. roku życia z powodu ciężkiego uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego (wodogłowie i zwapnienia śródmózgowe), a u 5 niemowląt rozpoznano inne ciężkie uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego i narządu wzroku. Łagodne następstwa zaobserwowano u 10 dzieci: u 5 blizny siatkówki i naczyniówki bez upośledzenia widzenia, u 4 zwapnienia mózgowia, a u 1 zarówno blizny siatkówki i naczyniówki, jak i zwapnienia mózgu.

Następstwa wrodzonej toksoplazmozy stwierdzono u 7 (28%) z 25 dzieci urodzonych przez kobiety nieleczone w ciąży oraz u 12 (10%) ze 115 dzieci kobiet poddanych terapii przeciwpierwotniakowej. Leczenie ciężarnej znamiennie zmniejszało ryzyko wystąpienia następstw wrodzonej toksoplazmozy u dziecka (iloraz szans [OR]: 0,3; 95% przedział ufności [CI]: 0,104–0,86. Ponadto zauważono, że czym wcześniej po stwierdzeniu serokonwersji u ciężarnej rozpoczęto terapię, tym mniejsze było ryzyko wystąpienia objawów choroby u dziecka (p <0,021). Ciężkie następstwa toksoplazmozy rozpoznano u 9 ze 140 niemowląt – matki 5 (20%) z nich nie były leczone podczas ciąży, zaś matki pozostałych 4 (3,5%) poddano terapii przeciwpierwotniakowej. Statystyczna analiza wieloczynnikowa wykazała, że leczenie toksoplazmozy podczas ciąży znamiennie zmniejsza ryzyko wystąpienia u dzieci ciężkich następstw toksoplazmozy wrodzonej (OR: 0,14; 95% CI: 0,036–0,584). Skuteczność ocenianych schematów leczenia była podobna i nie różniła się znamiennie statystycznie (p >0,05).

Wniosek: Leczenie przeciwpierwotniakowe ciężarnej z pierwotną toksoplazmozą nie zmniejsza wprawdzie ryzyka zarażenia płodu, ale znamiennie ogranicza ryzyko wystąpienia następstw wrodzonej toksoplazmozy, zwłaszcza ciężkich. Ryzyko jest tym mniejsze, im wcześniej po stwierdzeniu serokonwersji rozpoczęto leczenie ciężarnej.

Opracował lek. med. Przemko Kwinta


Komentarz
Toksoplazmoza wrodzona jest zarażeniem, któremu można skutecznie zapobiegać. Najprostszym i najtańszym sposobem jest przestrzeganie przez kobiety ciężarne nawyków higienicznych i zaleceń dietetycznych. Jeśli jednak nastąpiło zarażenie ciężarnej, szybka identyfikacja serologiczna, a następnie chemioprofilaktyka powinny zmniejszyć ryzyko wystąpienia u dziecka niekorzystnych następstw, włącznie ze zgonem (także w okresie płodowym).

Komentowany artykuł został przygotowany przez zespół doświadczonych badaczy z różnych ośrodków akademickich 4 państw Europy Zachodniej, którzy są równocześnie członkami Europejskiej Sieci ds. Toksoplazmozy Wrodzonej (European Research Network on Congenital Toxoplasmosis). Autorzy przedstawili wyniki oryginalnej pracy, w której zastosowano ujednolicone kryteria włączenia do badania oraz metody analizy statystycznej, zapewniające obiektywizm. Celem badania było określenie odsetka zarażeń płodów i następstw toksplazmozy wrodzonej w wyniku zarażenia ciężarnych kobiet, które poddano leczeniu przeciwpierwotniakowemu.

Spośród wielu kwestii przedstawionych w artykule i w streszczeniu na szczególną uwagę zasługuje stwierdzenie (będące równocześnie wnioskiem), że leczenie w okresie przedurodzeniowym nie wpływa na zmniejszenie odsetka zarażonych płodów. W doniesieniach, które dotychczas się ukazały, w tym w historycznym już opracowaniu badaczy francuskich (Desmonts i Couvreur), a także w doniesieniach współautorów omawianego artykułu (Stray–Pedersen, Lappalainen), wskazywano na znamienne zmniejszenie odsetka transmisji matczyno–płodowych po zastosowaniu leczenia przeciwpierwotniakowego.

Autorzy komentowanego artykułu wskazują, że brak efektu zapobiegawczej terapii może wynikać z: 1) krótkiego okresu, w którym po zarażeniu matki dochodzi do zarażenia płodu, co uniemożliwia wczesne rozpoczęcie leczenia (konieczne potwierdzenie rozpoznania) i(lub) 2) małej skuteczności zastosowanych leków. Uważają także, że przekonanie, iż spiramycyna jest w stanie zapobiegać zarażeniu płodu aż w 60% przypadków wymaga zrewidowania, gdyż stosując ten antybiotyk jako lek pierwszego wyboru u 82% kobiet ciężarnych z pierwotną tokspoplazmozą nie zdołali oni potwierdzić wcześniejszych wyników badań Desmontsa i Couvreura. Spiramycyna stosowana jako jedyny lek lub naprzemiennie z pirymetaminą i sulfadiazyną wpływa natomiast na znamienne zmniejszenie odsetka poważnych następstw toksoplazmozy wrodzonej u płodów i dzieci, chociaż nie wykazano przewagi żadnego ze sposobów leczenia. To spostrzeżenie jest również nowatorskie, ponieważ dotychczas przyjmowano, że po udowodnieniu zarażenia płodu wskazana jest intensyfikacja leczenia, która polega na stosowaniu terapii skojarzonej, a nie tylko spiramycyny.

W warunkach polskich wykazanie podobnej skuteczności spiramycyny stosowanej w monoterapii, jak i naprzemiennego leczenia skojarzonego (przez 3 tygodnie spiramycyna, później przez 3 tygodnie pirymetamina z sulfadiazyną) może okazać się bardzo przydatne w praktyce klinicznej, gdyż w naszym kraju nie ma tradycji leczenia skojarzonego (obawa przed pirymetaminą i sulfonamidami, które częściej powodują skutki niepożądane), a diagnostykę prenatalną przeprowadza się sporadycznie.

Stosując spiramycynę, nie należy jednak zapominać, że antybiotyk ten w odpowiedniej dawce (2–3 g/dobę) należy podawać ciężarnym kobietom z pierwotną toksoplazmozą aż do rozwiązania; średni czas leczenia omawianej w artykule grupy ciężarnych wynosił około 11 tygodni.

W odniesieniu do objawów klinicznych toksoplazmozy wrodzonej u dzieci, które oceniano 2–krotnie (bezpośrednio po urodzeniu i po ukończeniu 1. rż.), nie zauważono znamiennych różnic, co może wynikać z faktu, że dzieci leczono także po urodzeniu.

Stwierdzenie autorów, że ani rodzaj leczenia, ani czas rozpoczęcia terapii po ustaleniu rozpoznania u ciężarnej (serokonwersja), a jedynie wiek ciążowy, w którym matka uległa zarażeniu, decyduje o ryzyku zarażenia płodu, są bardzo nowatorskie i odbiegają od dotychczas prezentowanych wyników i ustalonych poglądów. Ważny jest jednak wniosek, że leczenie przeciwpierwotniakowe znamiennie poprawia rokowanie w toksoplazmozie wrodzonej, zmniejszając liczbę dzieci z poważnymi następstwami. Ten właśnie fakt powinien skłaniać do wykonywania serologicznych badań przesiewowych u ciężarnych.

doc. dr hab. med. Bogumiła Milewska–Bobula
Kierownik Kliniki Niemowlęcej Instytutu "Pomnika–Centrum Zdrowia Dziecka" w Warszawie

Piśmiennictwo do komentarza

1. Desmonts G., Couvreur J.: Congenital toxoplasmosis: prospective study of 378 pregnancies. N. Engl. J. Med., 1974; 290: 1110

2. Desmonts G., Couvreur J.: Toxoplasmosis in pregnancy and its transmission to the fetus. Bull. N. J. Acad. Med., 1974; 50: 146

3. Couvreur J. i wsp.: Prophylaxis of congenital toxoplasmosis. Effects of spiramycin on placental infection. J. Antimicrob. Chemother., 1988; 22: 193

4. Lappalainen M.: Toxoplasma infection during pregnancy: a prospective cohorty study and a cost – benefit analysis. Academic Dissertation. Helsinki, 1995

5. Stray–Pedersen B.: Treatment of toxoplasmosis in the pregnant mother and newborn child. Scand. J. Inf. Dis., 1992; supl. 84: 23


Opublikowano w  czasopiśmie Medycyna Praktyczna – Pediatria, 2 (8)/2000

O tym się mówi

  • "Lekarze, którzy nie rozumieją, po co są"
    "W gronie 160 tys. lekarzy zawsze znajdzie się kilkudziesięciu, którzy nie rozumieją, po co są" - stwierdził w TVN24 pozostający na stanowisku ministra zdrowia Bartosz Arłukowicz.
  • 2,5 tys. rezydentur
    Resort zdrowia ogłosił wykaz rezydentur: 2,5 tys. młodych lekarzy rozpocznie jesienią naukę wybranej przez siebie specjalizacji za pieniądze z budżetu państwa.
  • Radźcie sobie sami
    Lekarze z małych szpitali nieraz całymi dniami wydzwaniają do specjalistycznych placówek z prośbą o przyjęcie ich pacjenta. Jeśli ryzyko śmierci jest duże albo leczenie drogie, odmawia im się ratunku pod byle pretekstem – alarmuje "Gazeta Wyborcza".
  • Pobierz wrześniową listę leków refundowanych
    1 września zaczyna obowiązywać nowy wykaz leków refundowanych. Po raz kolejny przygotowaliśmy dla Państwa listę leków refundowanych w formacie pdf (tylko 87 stron).
  • REKLAMA
    Winpocetyna nie tylko w zaburzeniach krążenia mózgowego.

    Dzięki wielokierunkowemu mechanizmowi działania winpocetyna ma wiele zastosowań terapeutycznych. Może być stosowana w schorzeniach neurologicznych (takich jak: zaburzenia krążenia mózgowego, zaburzenia poznawcze, otępienie naczyniopochodne i udary mózgowe) oraz otolaryngologii i okulistyce. Winpocetyna wyróżnia się bardzo dobrą tolerancją i korzystnym profilem bezpieczeństwa – wywołuje niewiele działań niepożądanych.
    Dowiedz się więcej.
    Partner portalu lekforte.pl Cavinton®Forte