Korzystając ze stron oraz aplikacji mobilnych Medycyny Praktycznej, wyrażasz zgodę na używanie cookies zgodnie z aktualnymi ustawieniami przeglądarki oraz zgodnie z polityką Medycyny Praktycznej dotyczącą plików cookies.
19 grudnia 2014 roku
poczta
zaloguj się
 
medycyna praktyczna dla lekarzy
 

Makrolidy: erytromycyna, klarytromycyna i azytromycyna

Poleć:
Udostępnij:
05.11.2001
The macrolides: erythromycin, clarithromycin, and azithromycin
Salvador Alvarez-Elcoro, Mark J. Enzler
Mayo Clinic Proceedings, 1999; 74: 613-634
Tłumaczyła lek. med. Katarzyna Dzierżanowska–Fangrat
Konsultowała prof. dr hab. med. Danuta Dzierżanowska
Reprinted with kind permission of Mayo Clinic Proceedings

Spośród dostępnych na rynku antybiotyków makrolidowych w USA najczęściej stosuje się erytromycynę oraz dwa nowe leki – klarytromycynę i azytromycynę. Nowe makrolidy są półsyntetycznymi pochodnymi erytromycyny. Dzięki odpowiednim modyfikacjom struktury chemicznej odznaczają się szerszym zakresem aktywności przeciwbakteryjnej i lepszą penetracją do tkanek.

Erytromycyna

Cząsteczka erytromycyny, makrolidu uzyskanego ze Streptomyces erythreus, zawiera 14–członowy makrocykliczny pierścień laktonowy, do którego przyłączone są dwie reszty cukrowe – dezozamina i kladynoza. Podobnie jak inne makrolidy erytromycyna hamuje syntezę białek poprzez odwracalne wiązanie się z podjednostką 50S rybosomów wrażliwych drobnoustrojów (rys. 1). [1–3] Związanie antybiotyku z rybosomem prowadzi do dysocjacji transportowego RNA (tRNA), co uniemożliwia wydłużanie łańcucha peptydowego, a tym samym zaburza syntezę białka i hamuje wzrost bakterii. [4,5] Makrolidy są antybiotykami bakteriostatycznymi, ale w pewnych warunkach lub wobec niektórych drobnoustrojów mogą wywierać również działanie bakteriobójcze. [6,7] Erytromycyna zaburza wiązanie z rybosomami innych antybiotyków, takich jak linkomycyna lub chloramfenikol, co wskazuje na jednakowe lub bardzo podobne punkty uchwytu tych leków.


Rys. 1. Struktura chemiczna erytromycyny

Spektrum aktywności

Spektrum aktywności przeciwbakteryjnej erytromycyny i innych makrolidów in vitro przedstawiono w tabeli 1.

Erytromycyna jest bardzo aktywna wobec paciorkowców beta–hemolizujących grupy A oraz Streptococcus pneumoniae (penicylinooporne szczepy S. pneumoniae często są oporne także na makrolidy). Większość innych paciorkowców beta–hemolizujących (z grup B, C, F i G) jest również wrażliwa na erytromycynę. Istnieją jednak regiony geograficzne poza USA, w których stwierdza się duży odsetek szczepów paciorkowców opornych na ten antybiotyk. [41,42]

Większość klinicznych izolatów S. aureus wrażliwych na metycylinę wykazuje też wrażliwość na erytromycynę. Wskutek częstego stosowania erytromycyny w szpitalach może się rozwinąć selektywna oporność S. aureus na ten antybiotyk. Metycylinooporne szczepy S. aureus (MRSA) są zwykle oporne na erytromycynę. Erytromycyna charakteryzuje się także niezmiennie dobrą aktywnością wobec niektórych bakterii Gram–ujemnych, takich jak Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae oraz Bordetella pertussis. Działa bakteriobójczo na Campylobacter jejuni, natomiast jej aktywność wobec H. influenzae jest mała. [43] W spektrum aktywności erytromycyny mieszczą się również Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydia spp i niektóre szczepy z rodzaju Rickettsia.

Właściwości farmakologiczne i dawkowanie

Erytromycyna dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego. Zasadowa postać tego antybiotyku ulega rozkładowi pod wpływem kwasu solnego w żołądku, ale dostępne są różne formy farmaceutyczne powlekane związkami odpornymi na działanie kwasu, aby w formie niezmienionej mogła dotrzeć do jelita cienkiego. Estry erytromycyny i ich sole są bardziej stabilne w kwaśnym środowisku, tworzą stabilne zawiesiny w wodzie i są pozbawione smaku. [44] Posiłek opóźnia wchłanianie erytromycyny (nie dotyczy to estolanu). [45,46]

Erytromycyna wydalana jest głównie z żółcią – jedynie 2–5% antybiotyku zostaje wydalone z moczem. Stężenie w żółci może 10–krotnie przekraczać stężenie w osoczu. Erytromycyna dobrze penetruje do większości tkanek, z wyjątkiem mózgu oraz płynu mózgowo–rdzeniowego. Przenika również przez łożysko i jest wydzielana do mleka kobiecego. [47]

Okres półtrwania erytromycyny w surowicy wynosi 1,4 godziny, a stężenie terapeutyczne utrzymuje się przez 6 godzin. Zalecana dla dorosłych pacjentów dawka doustna wynosi 250–1000 mg co 6 godzin, natomiast dożylna – 0,5–1 g co 6 godzin; ta druga droga podawania leku ma jednak ograniczone zastosowanie ze względu na ryzyko zapalenia żyły (dla dzieci 20–50 mg/kg/24 h w 2–4 porcjach p.o. lub 4 dawkach podzielonych i.v. – przyp. red.).

Zastosowanie kliniczne

Erytromycyna jest lekiem z wyboru w leczeniu zakażeń M. pneumoniae, L. pneumophila, błonicy, krztuśca, zapalenia płuc lub spojówek wywołanych przez C. trachomatis oraz naczyniakowatości bakteryjnej. Ma również szereg istotnych zastosowań jako antybiotyk alternatywny wobec penicyliny G.

Erytromycynę stosuje się w leczeniu biegunki wywołanej zakażeniem C. jejuni. Należy jednak pamiętać, że jeśli podawanie antybiotyku rozpocznie się po 4 dniach po wystąpieniu pierwszych objawów choroby, nie wpływa on na jej przebieg. [48] Erytromycyna jest bezpieczniejsza od tetracyklin w leczeniu wywoływanych przez chlamydie zakażeń narządów miednicy mniejszej u kobiet ciężarnych. [49] Jest również skuteczna w eliminacji nosicielstwa maczugowców błonicy.

Do 1997 roku erytromycyna była stosowana alternatywnie do amoksycyliny w profilaktyce infekcyjnego zapalenia wsierdzia przed zabiegami dentystycznymi i innymi w obrębie jamy ustnej, przełyku i dróg oddechowych. Stosuje się ją również w nawrotach ostrej gorączki reumatycznej u osób uczulonych na penicylinę. [50]

W ostatnich zaleceniach American Heart Association dotyczących zapobiegania infekcyjnemu zapaleniu wsierdzia (p. Med. Prakt. 3/99, s. 21 i Med. Prakt. Ped. 5/99, s. 156 – przyp. red.), ze względu na skutki niepożądane (zaburzenia żołądkowo–jelitowe) oraz trudne do przewidzenia stężenie w osoczu różnych postaci erytromycyny, zastąpiono ją klindamycyną, cefalosporynami i nowymi makrolidami. Niektóre wskazania kliniczne do zastosowania erytromycyny zebrano w tabeli 2.

Skutki niepożądane

Erytromycyna jest antybiotykiem bezpiecznym, a większość skutków niepożądanych związanych z jej stosowaniem nie zagraża życiu. Do najczęstszych należą zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty, kurczowe bóle brzucha oraz biegunka. Reakcje alergiczne, objawiające się osutką i eozynofilią, występują rzadko – najczęściej po estolanie erytromycyny (ale mogą się również zdarzyć w przypadku stosowania innych soli). Obraz kliniczny, przypisywany nadwrażliwości na estolan przypomina ostrą cholestazę, wirusowe zapalenie wątroby lub ostre zapalenie trzustki. [52]

Opisywano również przejściową utratę słuchu u chorych z upośledzoną czynnością nerek leczonych dożylnie erytromycyną w dużej dawce. [53,54] Zaburzenie to zazwyczaj całkowicie ustępowało po odstawieniu antybiotyku. U chorych otrzymujących erytromycynę dożylnie opisywano również częstoskurcz komorowy i wydłużenie odstępu QT. [55]

Erytromycyna hamuje metabolizm wielu leków, co prawdopodobnie jest wynikiem zaburzenia czynności układu enzymów cytochromu P–450 w wątrobie. W ten sposób może prowadzić do zwiększenia stężenia teofiliny [56], warfaryny [57], triazolamu, alfentanylu, bromokryptyny, karbamazepiny [58] i cyklosporyny [59] we krwi.

Klarytromycyna

Klarytromycyna należy do grupy nowych makrolidów. Pod względem struktury chemicznej przypomina erytromycynę. [60] Podobnie jak inne makrolidy, hamuje syntezę białek w komórkach wrażliwych bakterii poprzez odwracalne wiązanie się z podjednostką 50S rybosomów 70S. [1,2,61,62] W procesie syntezy klarytromycyny grupa hydroksylowa w pozycji C–6 cząsteczki erytromycyny jest zastępowana grupą metoksylową.

Cząsteczka klarytromycyny zawiera 14–członowy pierścień laktonowy, do którego dołączone są dwie reszty cukrowe warunkujące trwałość w środowisku kwaśnym oraz lepsze w porównaniu z erytromycyną właściwości przeciwbakteryjne i farmakokinetyczne (rys. 2). [4,7] Głównym metabolitem klarytromycyny jest aktywny 14–hydroksy–epimer, który prawdopodobnie działa synergistycznie lub addycyjnie z antybiotykiem macierzystym wobec niektórych drobnoustrojów. [7,63–66]


Rys. 2. Struktura chemiczna klarytromycyny

Spektrum aktywności

Aktywność in vitro erytromycyny, klarytromycyny i azytromycyny wobec różnych gatunków bakterii tlenowych i beztlenowych przedstawiono w tabeli 1. [8,10,15,67–70] Ogólnie zakres działania przeciwbakteryjnego klarytromycyny jest podobny jak w przypadku erytromycyny, jednak jej aktywność wobec niektórych drobnoustrojów chorobotwórczych jest znacznie większa. W stężeniu osiąganym po podaniu standardowej dawki doustnej klarytromycyna hamuje wzrost S. pneumoniae, paciorkowców zieleniących oraz paciorkowców grupy A w stopniu porównywalnym z erytromycyną. Podobnie jak inne makrolidy klarytromycyna jest aktywna wobec wrażliwych na penicylinę szczepów S. pneumoniae.

Umiarkowanie wrażliwe i oporne na penicylinę szczepy S. pneumoniae są natomiast oporne na klarytromycynę i inne makrolidy. Klarytromycyna jest także nieaktywna wobec MRSA. Gronkowce i paciorkowce oporne na erytromycynę bardzo często wykazują krzyżową oporność na klarytromycynę. Klarytromycyna hamuje wzrost M. pneumoniae, L. pneumophilaC. pneumoniae w stężeniu mniejszym niż erytromycyna. [71–73]

Większość tlenowych bakterii Gram–ujemnych (takich jak Escherichia coli, Pseudomonas sppSalmonella) jest oporna zarówno na klarytromycynę, jak i erytromycynę. W porównaniu z erytromycyną, klarytromycyna wykazuje większą aktywność wobec innych bakterii Gram–ujemnych, w tym Haemophilus influenzae. Na ten ostatni drobnoustrój działa także 14–hydroksy–metabolit klarytromycyny [63,64] – wywiera on efekt synergistyczny lub addycyjny z antybiotykiem macierzystym, dzięki czemu minimalne stężenie hamujące (MIC) jest znacząco mniejsze. Znaczenie kliniczne tego czynnego metabolitu nie zostało dotąd ostatecznie wyjaśnione. Z ostatnich doniesień wynika, że odsetek szczepów H. influenzae opornych na klarytromycynę się zwiększa. [74–77] Klarytromycyna jest również aktywna wobec szczepów Moraxella catarrhalis wytwarzających beta–laktamazy, jak i beta–laktamazoujemnych. [78–80]

Klarytromycyna jest aktywna wobec prątków nietypowych. Stężenie antybiotyku osiągane w tkance płucnej i makrofagach hamuje wzrost Mycobacterium avium–intracellulare (M. avium complex – MAC) – minimalne stężenie hamujące wzrost 90% izolatów klinicznych (MIC90) wynosi 4 ug/ml. Aktywność klarytromycyny wobec tych drobnoustrojów jest większa, gdy podaje się ją łącznie z innymi lekami, takimi jak etambutol, ryfampicyna czy ryfabutyna. [81,82] In vitro klarytromycyna jest również aktywna wobec M. chelonae, M. fortuitum, M. abscessus, M. kansasii, M. gordonae, M. scrofulaceumM. szulgai. [36]

Klarytromycyna wykazuje in vitro aktywność także wobec Toxoplasma gondii, Borrelia burgdorferi oraz Babesia microti, nie wiadomo jednak, czy obserwacje te mają znaczenie kliniczne. [37,83–85] Antybiotyk ten jest również aktywny in vitro wobec drobnoustrojów odpowiedzialnych za zakażenia przenoszone drogą płciową, takich jak C. trachomatis, N. gonorrhoeaeU. urealyticum, aczkolwiek aktywność klarytromycyny wobec bakterii w rodzaju Neisseria jest mniejsza niż azytromycyny. [85,86]

Właściwości farmakologiczne i dawkowanie

Klarytromycyna jest trwała w środowisku kwaśnym i najlepiej ze wszystkich makrolidów wchłania się z przewodu pokarmowego, niezależnie od spożywania posiłków. Jej dostępność biologiczna wynosi 50%, a stan równowagi ustala się zwykle po 5 dawkach. [87–89] Klarytromycyna podlega szybkiej biotransformacji, w wyniku której powstaje aktywny 14–hydroksy–metabolit, osiągający maksymalne stężenie w surowicy po około 3 godzinach od podania leku. [89]

Klarytromycyna gromadzi się w tkankach, a stosunek stężenia tkankowego do stężenia w surowicy (tissue–serum ratio – TSR) jest większy niż w przypadku erytromycyny, mniejszy niż w przypadku azytromycyny i waha się w zależności od rodzaju tkanki (płuca, migdałki podniebienne, błona śluzowa nosa) od 0,5 do 30. [90–92] Klarytromycyna dobrze wnika również do makrofagów płucnych i neutrofilów. Maksymalne stężenie w surowicy w stanie równowagi dynamicznej w czasie doustnego stosowania leku w dawce 250 lub 500 mg co 12 godzin wynosi średnio odpowiednio 1 ug/ml i 2–3 ug/ml. [93] Długi okres biologicznego półtrwania klarytromycyny i jej aktywnego 14–hydroksy–metabolitu umożliwia podawanie leku 2 razy na dobę. Właściwości farmakokinetyczne erytromycyny, klarytromycyny i azytromycyny przedstawiono w tabeli 3.tabeli 4.

Klarytromycyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie przez układ enzymów cytochromu P–450 i wraz z 14–hydroksy–metabolitem wydalana przez nerki [93], w związku z czym większość macierzystego antybiotyku i jego metabolitu wykrywa się w moczu. Upośledzenie czynności nerek prowadzi do znacznego wydłużenia okresu biologicznego półtrwania klarytromycyny, dlatego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaleca się modyfikację dawkowania leku. [100]

Klarytromycynę stosuje się zazwyczaj w dawce 250–500 mg 2 razy na dobę przez 7–14 dni (u dzieci 15 mg/kg/24 h w 2 dawkach podzielonych – przyp. red.). U chorych z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby i prawidłową czynnością nerek nie trzeba zmniejszać dawki antybiotyku. [101] Natomiast w przypadku ciężkiej niewydolności wątroby nie powinno się stosować klarytromycyny, ponieważ nie powstaje wtedy aktywny metabolit. Klarytromycyna nie jest obecnie dostępna w formie dożylnej (w USA; w Polsce jest dostępny również preparat dożylny klarytromycyny – przyp. red.).

Zastosowanie kliniczne

Podobnie jak erytromycynę i inne makrolidy, klarytromycynę stosuje się w leczeniu różnych zakażeń górnych i dolnych dróg oddechowych, takich jak zapalenie zatok przynosowych lub gardła, ostre zapalenie oskrzeli, zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli oraz pozaszpitalne zapalenie płuc wywołane przez typowe i nietypowe drobnoustroje. [60,102–108] Klarytromycyna i inne makrolidy są często stosowane empirycznie w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc, ze względu na duży udział drobnoustrojów nietypowych.

W leczeniu zakażeń górnych i dolnych dróg oddechowych klarytromycyna jest równie skuteczna, jak erytromycyna, penicylina, ampicylina, amoksycylina i cefalosporyny. [106,109–114] Wydaje się, że jest nieco lepiej tolerowana od erytromycyny i rzadziej wywołuje zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. [102] W łagodnych i średnio ciężkich zakażeniach skóry i tkanek miękkich skuteczność klarytromycyny i erytromycyny była podobna (96% vs 88%), a zaburzenia żołądkowo–jelitowe występowały ze zbliżoną częstością. [91,115–119]

Zakażenie prątkami nietypowymi (Mycobacterium avium complex – MAC) jest częste w zaawansowanym okresie zakażenia HIV – występuje u 22% chorych na AIDS.120 W dużym badaniu przeprowadzonym w USA stwierdzono, że jest ono trzecią co do częstości – po zapaleniu płuc wywoływanym przez Pneumocystis carinii i mięsaku Kaposiego – chorobą wskaźnikową AIDS. W badaniu klinicznym z randomizowaną grupą kontrolną i z placebo Dautzenberg i wsp. dowiedli, że klarytromycyna stosowana w monoterapii zmniejsza częstość występowania bakteriemii MAC u chorych na AIDS. [121] W innym badaniu ci sami autorzy wykazali skuteczność klarytromycyny w dużych dawkach (1500–2000 mg/d) w leczeniu rozsianego zakażenia MAC u dorosłych chorych; eliminację drobnoustroju uzyskano, w zależności od dawki, u 63–98% chorych. [122]

Badania kliniczne dotyczące leczenia rozsianych zakażeń MAC u chorych na AIDS wykazały skuteczność klarytromycyny stosowanej w połączeniu z innymi lekami. [123] Klarytromycyna działa synergistycznie z etambutolem i ryfampicyną, a addycyjnie z klofazyminą. Terapia klarytromycyną w połączeniu z etambutolem i ryfabutyną dawała lepszy efekt kliniczny w porównaniu z czterolekowym schematem leczenia niezawierającym makrolidu – prowadziła do poprawy stanu ogólnego i zahamowania utraty masy ciała oraz zwiększała przeżywalność chorych na AIDS zakażonych MAC. [124] Obserwacje te potwierdzają również najnowsze badania. [125]

Dołączenie klofazyminy do klarytromycyny i etambutolu nie zwiększyło natomiast skuteczności terapii. [126] Wcześniejsze badania wykazały, że czas przeżycia chorych leczonych klarytromycyną w dawce 2 razy 500 mg/d jest dłuższy niż chorych otrzymujących dawkę dwukrotnie większą (2 razy 1000 mg/d). [123,127] Skuteczność klarytromycyny w dawkach 2 razy 1000 mg/d lub 2 razy 750 mg/d była podobna. [128]

W opublikowanych ostatnio wytycznych US Public Health Service dotyczących leczenia rozsianych zakażeń MAC u chorych na AIDS zaleca się stosowanie klarytromycyny lub azytromycyny łącznie z co najmniej jednym lekiem o udowodnionej aktywności wobec MAC, takim jak ryfabutyna lub etambutol. [129–132] W najnowszym badaniu porównawczym z randomizacją, przeprowadzonym metodą otwartej próby, oceniono skuteczność azytromycyny z etambutolem i klarytromycyny z etambutolem w leczeniu bakteriemii MAC u chorych na AIDS. Stwierdzono, że terapia skojarzona z zastosowaniem klarytromycyny znacznie częściej prowadziła do eliminacji zakażenia (87,5% vs 37,5%). [132] Klarytromycyna odgrywa również bardzo istotną rolę w leczeniu zakażeń MAC u chorych niezakażonych HIV. [133,134]

Klarytromycyna skutecznie zapobiega zakażeniom MAC u chorych w zaawansowanym okresie zakażenia HIV. W prospektywnym badaniu z randomizowaną grupą kontrolną, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo, skuteczność tę oceniono na 69%. [135] Inne badania wykazały, że klarytromycyna stosowana w monoterapii lub w skojarzeniu z ryfabutyną nie tylko zapobiega zakażeniom MAC u chorych na AIDS, ale również wydłuża ich czas przeżycia. [136,137] W jednym z dużych badań prospektywnych stwierdzono natomiast, że klarytromycyna w monoterapii jest równie skuteczna jak leczenie skojarzone klarytromycyną i ryfabutyną. [138] U 29–58% chorych, u których mimo profilaktycznego stosowania klarytromycyny doszło do rozsianego zakażenia MAC, stwierdzano obecność prątków lekoopornych. [135,138] Oporność na klarytromycynę bardzo często oznacza również krzyżową oporność na inne makrolidy, w tym azytromycynę, a to z kolei istotnie utrudnia leczenie nietypowych mykobakterioz (MAC). [139]

Klarytromycynę stosuje się z powodzeniem również w leczeniu zakażeń prątkami szybko rosnącymi, takimi jak M. fortuitumM. chelonae. [140–148] W kilku doniesieniach opisywano skuteczność schematów wielolekowych zawierających ten antybiotyk. In vitro klarytromycyna wykazuje również aktywność wobec M. leprae. Silne działanie bakteriobójcze wobec tego drobnoustroju zaobserwowano w doświadczeniach na gryzoniach (model trądu obejmującego poduszeczkę łapy zwierzęcia). [149] Nieliczne badania kliniczne wykazały, że klarytromycyna może odegrać istotną rolę jako składnik wielolekowych schematów leczenia trądu. [150–153]

Helicobacter pylori jest jednym z najważniejszych czynników etiologicznych zapalenia błony śluzowej żołądka, a eradykacja tej bakterii może prowadzić do wygojenia wrzodów trawiennych. Klarytromycyna daje bardzo dobre efekty w leczeniu zakażeń H. pylori. [154–156] Monoterapia tym antybiotykiem prowadziła do eradykacji H. pylori u 15–54% chorych, zależnie od dawki. [157] W jednym z badań terapia trójlekowa klarytromycyną, tetracykliną i solami bizmutu spowodowała eradykację u 72% leczonych. [158] Logan i wsp. uzyskali eradykację (potwierdzoną badaniem po 4 tygodniach od zakończenia leczenia) u 78% pacjentów, dzięki 2–tygodniowej terapii klarytromycyną w połączeniu z omeprazolem. [159,160] Dobre efekty w leczeniu zakażenia H. pylori daje również zastosowanie klarytromycyny z metronidazolem i ranitydyną. [161]

Wstępne wyniki badań wskazują, że klarytromycyna i pozostałe makrolidy mogą odegrać pewną rolę w leczeniu innych chorób zakaźnych, takich jak: toksoplazmoza, babezjoza, naczyniakowatość bakteryjna i krętkowice. [162–168]

Skutki niepożądane

Podobnie jak inne makrolidy, klarytromycyna jest antybiotykiem stosunkowo nietoksycznym. [169] Sporadycznie wywołuje nudności, biegunkę, ból brzucha, metaliczny posmak oraz ból głowy. Badania porównawcze wykazały, że skutki niepożądane występują rzadziej u chorych leczonych klarytromycyną niż erytromycyną. [102] Odchylenia w badaniach laboratoryjnych, takie jak leukopenia i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu, są niewielkie i przejściowe. Opisywano również pojedyncze przypadki zapalenia trzustki, zespołu miastenicznego, cholestazy wątrobowej oraz piorunującej niewydolności wątroby. [170–173]

U chorych w podeszłym wieku leczonych klarytromycyną w dużej dawce (1000 mg 2 razy dziennie) z powodu zapalenia płuc wywołanego przez prątki nietypowe obserwowano poważne skutki niepożądane: nudności, wymioty, metaliczny posmak, nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych oraz objawy toksyczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego. [174] Po zmniejszeniu dawki antybiotyku o połowę (500 mg 2 razy dziennie) większość chorych dobrze znosiła leczenie. Podobna dawka była również lepiej tolerowana przez chorych na AIDS leczonych z powodu rozsianych zakażeń MAC. [175] Większość dobrze znosiła dawki do 2000 mg/d, natomiast chorzy otrzymujący 3000 mg/d skarżyli się na silny ból brzucha.

Skutki niepożądane leczenia klarytromycyną, takie jak nudności, wymioty, ból brzucha i osutka, częściej występują u osób zakażonych HIV; opisywano u nich również poważne zaburzenia hematologiczne. [164]

Pod względem bezpieczeństwa stosowania w ciąży klarytromycyna należy do kategorii C. Nie przeprowadzono dotąd badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego antybiotyku u dzieci do 12. roku życia (w Polsce antybiotyk ten jest zarejestrowany dla dzieci od 7. mż. – przyp. red.). [176] Podobnie jak erytromycyna, klarytromycyna, hamując czynność układu enzymów cytochromu P–450, daje poważne interakcje z wieloma lekami metabolizowanymi w wątrobie, co prowadzi do zwiększenia ich stężenia w osoczu. Pod wpływem klarytromycyny bardzo istotnym zmianom podlega stężenie karbamazepiny. Możliwe są również interakcje z teofiliną, kofeiną, digoksyną, triazolamem, ergotaminą, cyklosporyną, warfaryną, astemizolem, terfanadyną, kwasem walproinowym, dizopiramidem, midazolamem i nikotyną. [90,94,166,177–186], Stwierdzono także, iż klarytromycyna zmniejsza stężenie zydowudyny [7,187–190] i innych leków przeciwretrowirusowych. [191]

Azytromycyna

Azytromycyna jest nowym makrolidem, który opracowano z myślą o uniknięciu niektórych wad erytromycyny, takich jak zła tolerancja i niekorzystne właściwości farmakokinetyczne oraz stosunkowo wąski zakres aktywności przeciwbakteryjnej. Azytromycyna, należąca do azolidów, ma 15–członowy pierścień, powstały w wyniku włączenia do pierścienia laktonowego erytromycyny grupy aminowej (rys. 3). Azytromycyna odznacza się unikatowymi właściwościami farmakokinetycznymi – osiąga duże stężenie w tkankach, co umożliwia skrócenie terapii do 3–5 dni, a w zakażeniach układu moczowo–płciowego wywoływanych przez chlamydie stosuje się pojedynczą dawkę tego antybiotyku.


Rys. 3. Struktura chemiczna azytromycyny

Spektrum aktywności

Spektrum aktywności azytromycyny i innych makrolidów przedstawiono w tabeli 1. Szczepy S. aureus wrażliwe na erytromycynę i penicylinę zwykle są również wrażliwe na azytromycynę, natomiast szczepy metycylinooporne (MRSA) i S. epidermidis często są oporne na ten antybiotyk. Podobnie jak w przypadku erytromycyny i klarytromycyny, paciorkowce beta–hemolizujące grupy A są zazwyczaj wrażliwe na azytromycynę, istnieją jednak regiony (zwłaszcza w Japonii i Europie), gdzie stwierdza się duży odsetek szczepów opornych na makrolidy. Paciorkowce zieleniące wykazują zróżnicowaną wrażliwość na makrolidy, natomiast enterokoki (E. faecalisE. faecium) są na nie całkowicie oporne.

Wrażliwe na penicylinę szczepy S. pneumoniae są zazwyczaj wrażliwe na wszystkie makrolidy, natomiast szczepy umiarkowanie i wysoce oporne na penicylinę często są również oporne na makrolidy. Oporność S. pneumoniae na makrolidy ma charakter krzyżowy – oporność na erytromycynę oznacza również oporność na klarytromycynę i azytromycynę. Maczugowce są oporne na azytromycynę i erytromycynę, wykazują natomiast umiarkowaną wrażliwość na klarytromycynę. Kliniczne izolaty Listeria monocytogenes są umiarkowanie wrażliwe na azytromycynę, a bardziej – na erytromycynę i klarytromycynę.

Azytromycyna charakteryzuje się większą aktywnością wobec H. influenzae w porównaniu z klarytromycyną (do 20% szczepów opornych) i erytromycyną (praktycznie całkowita oporność). Podobnie jak w przypadku innych makrolidów, wszystkie izolaty M. catarrhalis są wrażliwe na azytromycynę.

Azytromycyna jest aktywna wobec drobnoustrojów nietypowych wywołujących zakażenia układu oddechowego – M. pneumoniae, C. pneumoniae oraz Legionella spp; wobec tego ostatniego drobnoustroju jest najaktywniejszym makrolidem. Spektrum działania azytromycyny obejmuje również drobnoustroje wywołujące zakażenia układu moczowo–płciowego, takie jak: C. trachomatis, U. urealyticum, N. gonorrhoeaeT. pallidum.

Spośród dostępnych na rynku makrolidów najlepszą aktywność in vitro wobec prątków nietypowych (w tym również szybko rosnących [36]) wykazuje klarytromycyna. [33,192–194], W przeciwieństwie do niej azytromycyna nie jest aktywna wobec M. leprae. [195,196]

Farmakokinetyka

Azytromycyna jest bardziej trwała od erytromycyny w kwaśnym środowisku żołądka. [197] Profil farmakokinetyczny wskazuje, że antybiotyk bardzo szybko przedostaje się z krwi do przedziałów wewnątrzkomórkowych, a następnie jest z nich powoli uwalniany. Dostępność biologiczna badana u zdrowych ochotników, którzy przyjmowali na czczo 500 mg antybiotyku, wynosiła 37%, [92] a maksymalne stężenie w surowicy, osiągane 2,5 godziny po podaniu leku – 0,4–0,45 mg/l. [92198] Duża część dawki szybko penetruje do tkanek, o czym świadczy stężenie antybiotyku w surowicy w stanie równowagi dynamicznej wynoszące po upływie 2–4 godzin 0,64 ug/ml, po 10–12 godzin – 0,1 ug/ml, a po 72–96 godzin – 0,012 ug/ml.

Stężenie w tkankach i płynach ustrojowych uzyskiwane w stanie równowagi dynamicznej jest bardzo duże w porównaniu ze stężeniem w surowicy – w płucach wynosi 4,0 ug/ml po 72–96 godzin (współczynnik stężeń w tkankach i surowicy [tissue–serum ratio – TSR]: >100), w plwocinie – 2,9 ug/ml po 10–12 godzinach (TSR: 30), w szyjce macicy – 2,8 ug/ml po 19 godzinach (TSR: 70), w skórze – 0,4 ug/ml po 72–96 godzinach (TSR: 35). In vitro azytromycyna utrzymuje się w neutrofilach przez kilka godzin po eliminacji antybiotyku z przestrzeni zewnątrzkomórkowej, a jej uwalnianie jest stymulowane przez fagocytozę. [199]

Azytromycyna w postaci kapsułek gorzej wchłania się z przewodu pokarmowego w obecności pokarmu. Posiłek nie wpływa natomiast na wchłanianie antybiotyku w formie tabletek. W porównaniu z klarytromycyną i erytromycyną, azytromycyna osiąga mniejsze stężenie maksymalne w surowicy.

Zawiesina doustna azytromycyny zawiera 100 lub 200 mg antybiotyku w 5 ml. Badania nad farmakokinetyką przeprowadzone u dzieci, które pierwszego dnia otrzymywały antybiotyk w dawce 10 mg/kg, a od 2. do 5. dnia – 5 mg/kg, wykazały podobne stężenie azytromycyny w tkankach i surowicy jak u dorosłych ochotników leczonych według podobnego schematu. [200,201] Azytromycyna w postaci zawiesiny dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego, niezależnie od przyjmowania posiłków. [202]

Właściwości farmakokinetyczne azytromycyny po podaniu jednorazowej dawki 500 mg w jednogodzinnym wlewie dożylnym zbadano u 12 chorych leczonych w szpitalu z powodu zapalenia płuc. Średnie (ą odchylenie standardowe) maksymalne stężenie leku w surowicy wynosiło 3,63 +/–1,60 ug/ml, średnie stężenie pomiędzy kolejnymi dawkami – 0,20 +/–0,15 ug/ml, a pole pod krzywą zależności stężenia leku w surowicy od czasu – 9,60 +/–4,80 ug x h/ml. [99]

Stężenie azytromycyny w makrofagach płucnych, neutrofilach, tkance migdałków podniebiennych oraz narządach miednicy i narządach płciowych utrzymuje się na podwyższonym poziomie przez dłuższy czas – średni okres biologicznego półtrwania antybiotyku w tkankach wynosi 2–4 dni. Dzięki tej właściwości choroby przenoszone drogą płciową można leczyć jednorazową dawką azytromycyny, a terapię zakażeń skóry, tkanek miękkich i niektórych zakażeń układu oddechowego skrócić do 3–5 dni. Azytromycyna dobrze penetruje do tkanki mózgowej, natomiast prawie wcale nie wykrywa się jej w ciele szklistym i płynie mózgowo–rdzeniowym. [203] Parametry farmakokinetyczne i inne właściwości makrolidów przedstawiono w tabeli 3.tabeli 4.

Metabolizm i wydalanie

Większość wchłoniętego antybiotyku wydalana jest w formie niezmienionej, głównie w stolcu. Wydaje się, że żaden z metabolitów azytromycyny nie ma istotnego działania przeciwbakteryjnego. [204] Po 24 godzinach od podania 500 mg azytromycyny w moczu wykrywa się mniej niż 7% antybiotyku w postaci niezmienionej, w związku z czym uważa się, że ta droga eliminacji nie odgrywa istotnej roli. [198] U chorych z marskością wątroby w stadium A lub B (wg klasyfikacji Childa – przyp. red.) nie ma potrzeby modyfikowania dawkowania antybiotyku. [205]

Interakcje lekowe

Interakcje azytromycyny z innymi lekami zostały szczegółowo omówione w innym artykule. [206] Badania kliniczne i farmakokinetyczne wykazały, że azytromycyna nie wchodzi w istotne interakcje z takimi lekami, jak karbamazepina [207], teofilina [208,209], midazolam [185,210], terfenadyna [211,212], zydowudyna [213] i cymetydyna [214]. Stwierdzono również, że wchłanianie azytromycyny nie zmienia się pod wpływem przyjmowanych równocześnie leków zmniejszających kwaśność soku żołądkowego. [206]

Zastosowanie kliniczne u dzieci

Liczne badania kliniczne udokumentowały bezpieczeństwo stosowania u dzieci azytromycyny w zawiesinie w łącznej dawce 30 mg/kg podanej w ciągu 3 dni. Analizując wyniki badań klinicznych fazy I i badań porównawczych przeprowadzonych na całym świecie u 2655 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 16 lat, skutki niepożądane stwierdzono u 8,7% chorych leczonych azytromycyną oraz u 9,8% otrzymujących porównywany preparat. Jedyne skutki niepożądane o umiarkowanym nasileniu dotyczyły przewodu pokarmowego i występowały u 5,3% dzieci leczonych azytromycyną oraz u 6,5% chorych otrzymujących inne antybiotyki. [215] Działania niepożądane były przyczyną przedwczesnego zakończenia terapii u 1,3% dzieci, którym podawano azytromycynę i u 1,7% chorych leczonych innymi antybiotykami.

Zapalenie gardła i migdałków

Zapalenie gardła i migdałków jest częstą chorobą u dzieci (zwłaszcza w wieku 5–15 lat), a jednym z jej ważniejszych czynników etiologicznych są paciorkowce grupy A. Lekiem z wyboru w leczeniu anginy paciorkowcowej jest penicylina – aktywna wobec wszystkich szczepów Streptococcus pyogenes (nie stwierdzono oporności) i skuteczna – jak wykazały badania kliniczne – w leczeniu anginy i zapobieganiu gorączce reumatycznej. Antybiotykiem, który można zastosować zamiast penicyliny w leczeniu anginy paciorkowcowej, jest erytromycyna, jednak działania niepożądane (głównie zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego) i nieprzestrzeganie przez chorych zasad terapii ograniczają jej zastosowanie. Paciorkowce grupy A (w USA) i M. catarrhalis są wrażliwe na erytromycynę, natomiast H. influenzae jest na nią oporny.

Badania dotyczące leczenia zapalenia gardła i migdałków u dzieci wykazały, że skuteczność azytromycyny w dawce łącznej 30 mg/kg, podanej w ciągu 3–5 dni była w niektórych przypadkach mniejsza niż skuteczność 10–dniowej terapii penicyliną V, co mogło być wynikiem oporności na makrolidy; w jednym z badań odsetek opornych szczepów wynosił aż 17%. [216–219] W 2 dużych wieloośrodkowych badaniach klinicznych przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby stwierdzono, że 5–dniowe leczenie azytromycyną w dawce 12 mg/kg/d było skuteczniejsze od 10–dniowej terapii penicyliną V. [219,220] Wyniki tych badań stały się podstawą do zalecenia takiego dawkowania azytromycyny u dzieci chorych na anginę, których nie można leczyć penicyliną. Nie ma na razie danych na temat skuteczności azytromycyny w zapobieganiu gorączce reumatycznej.

Zapalenie ucha środkowego

Na podstawie wyników posiewu wysięku z jamy bębenkowej uzyskanego przez diagnostyczne nakłucie błony bębenkowej ustalono, że do najczęstszych czynników etiologicznych ostrego zapalenia ucha środkowego u dzieci należą: S. pneumoniae (28%), H. influenzae (21%), M. catarrhalis (20%), paciorkowce grupy A (4%), S. aureus (3%) oraz inne bakterie (10%); u 10% chorych nie wyizolowano żadnego drobnoustroju. [221] Wprawdzie in vitro azytromycyna charakteryzuje się doskonałą aktywnością wobec większości wymienionych drobnoustrojów, [222] ale w badaniu przeprowadzonym przez McLinna i Williamsa [223] 16% izolatów S. pneumoniae odpowiedzialnych za zapalenie ucha środkowego było opornych na azytromycynę, a 31% – na penicylinę.

Mohs i wsp. stwierdzili, że 3–dniowe leczenie azytromycyną ostrego zapalenia ucha środkowego daje lepsze wyniki kliniczne niż 10–dniowa terapia amoksycyliną. [224] W wielu badaniach porównawczych wykazano, że skuteczność azytromycyny stosowanej przez 3–5 dni i amoksycyliny z klawulanianem podawanej przez 10 dni jest podobna, natomiast azytromycyna jest lepiej tolerowana. [225–231] Z kolei w badaniu przeprowadzonym metodą otwartej próby skuteczność kliniczna 3–dniowej terapii azytromycyną i 10–dniowej terapii cefaklorem była bardzo zbliżona, natomiast odsetek nawrotów był mniejszy w grupie leczonej cefaklorem. [232] W 34 przypadkach ostrego zapalenia ucha środkowego wywołanego przez H. influenzae (wszystkie izolaty wrażliwe na azytromycynę), bakteriologiczne niepowodzenie leczenia azytromycyną (brak eliminacji drobnoustrojów) stwierdzono aż u 71% chorych, co mogło być wynikiem zbyt małego stężenia antybiotyku w wysięku w jamie bębenkowej. [223]

Zakażenia układu oddechowego

W 3 badaniach klinicznych dotyczących leczenia zakażeń dolnych dróg oddechowych u dzieci stwierdzono, że 3–5–dniowa terapia azytromycyną była równie skuteczna (klinicznie), jak 10–dniowa kuracja erytromycyną lub amoksycyliną z klawulanianem, natomiast znamiennie rzadziej powodowała skutki niepożądane. [234–236]

Zakażenia skóry i tkanek miękkich

W leczeniu zakażeń skóry i tkanek miękkich u dzieci azytromycyna okazała się równie skuteczna, jak dikloksacylina, flukloksacylina i cefaklor. [237,238]

Zastosowanie kliniczne u dorosłych

Choroby przenoszone drogą płciową

Zakażenia Chlamydia trachomatis. Liczne badania wykazały, że u kobiet i mężczyzn z rozpoznaniem choroby przenoszonej drogą płciową wywołanej zakażeniem C. trachomatis jednorazowe podanie azytromycyny w dawce 1 g daje taki sam efekt, jak tradycyjna terapia doksycykliną przyjmowaną doustnie 2 razy dziennie przez 7 dni (skuteczność kliniczna 88–100%). [239–246] Jednorazowa dawka 1 g azytromycyny jest na ogół dobrze tolerowana, a skutki niepożądane dotyczą głównie przewodu pokarmowego: biegunka (3,6%), nudności (2,6%) i ból brzucha (2,5%). [247]

Wielu specjalistów uważa, że zastosowanie jednorazowej dawki azytromycyny jest najbardziej ekonomicznym sposobem leczenia zakażeń C. trachomatis, zwłaszcza u chorych nieprzestrzegających zaleceń co do przyjmowania leków. [248–250]

Ziarnica weneryczna (lymphogranuloma venereum) jest stosunkowo rzadką w USA chorobą przenoszoną drogą płciową, wywoływaną typami serologicznymi L1, L2 lub L3 C. trachomatis. Wydaje się, że w jej leczeniu przydatnym alternatywnym lekiem może być azytromycyna, stosowana w wielokrotnych dawkach przez 2–3 tygodni, jednak niewiele jest danych klinicznych potwierdzających skuteczność tej metody. [51]

W 2 badaniach klinicznych obejmujących małą liczbę (łącznie 61) kobiet ciężarnych z zapaleniem szyjki macicy wywołanym zakażeniem C. trachomatis azytromycyna była całkowicie bezpieczna i równie skuteczna jak erytromycyna, natomiast znacznie lepiej tolerowana. [251,252]

Najczęstszą przyczyną nierzeżączkowego zapalenia cewki moczowej (nongonococcal urethritis – NGU) u mężczyzn jest zakażenie C. trachomatis (35–45%) lub U. urealyticum (15–25%); u około 30% chorych nie udaje się określić czynnika etiologicznego. Leczenie tradycyjne polega na podawaniu doksycykliny przez 7 dni. W badaniach porównawczych stwierdzono, że azytromycyna w dawce 1 g podanej jednorazowo lub w dawkach podzielonych na 3 dni była równie skuteczna jak 7–dniowa terapia doksycykliną (100 mg 2 razy dziennie), niezależnie od wyniku badania w kierunku C. trachomatis. [244,253–255] Obecnie zaleca się, aby NGU leczyć doksycykliną przez 7 dni lub azytromycyną w jednorazowej dawce 1 g. [51]

Zapalenie narządów miednicy. Przyczyną zapalenia narządów miednicy mogą być różne drobnoustroje, ale najczęściej stwierdza się zakażenie C. trachomatisN. gonorrhoeae. Azytromycyna podawana dożylnie (w przypadku podejrzenia zakażenia beztlenowcami łącznie z metronidazolem) jest równie skuteczna, jak inne stosowane leki. Zalecany schemat leczenia polega na podawaniu azytromycyny przez 1–2 dni w dawce 500 mg/d dożylnie, a następnie kontynuowaniu terapii przez 5–6 dni doustnym preparatem tego antybiotyku w dawce 250 mg/d; cała kuracja trwa 7 dni. [256]

Rzeżączka. Narastająca oporność N. gonorrhoeae na penicylinę spowodowała, że antybiotyk ten nie jest już skuteczny w leczeniu rzeżączki. W USA zaleca się obecnie ceftriakson w jednorazowej dawce 125 mg (i.m.) lub jednorazową doustną dawkę cyprofloksacyny (500 mg), ofloksacyny (400 mg) lub cefiksymu (400 mg). Skuteczność tych schematów leczenia w niepowikłanej rzeżączce narządów płciowych, odbytu lub gardła wynosi 98–100%. [51]

W kilku badaniach klinicznych oceniano skuteczność azytromycyny (1 g p.o.) w leczeniu zakażeń N. gonorrhoeae. Eliminację drobnoustrojów uzyskano u 93–100% chorych. [241,257,258] W przypadkach, w których leczenie okazało się nieskuteczne, odpowiedzialne za zakażenie szczepy N. gonorrhoeae były wrażliwe na azytromycynę. Uważa się jednak, że odsetek eradykacji wynoszący 93% jest niezadowalający, dlatego nie powinno się stosować azytromycyny (w dawce 1 g) w leczeniu rzeżączki.

W badaniu obejmującym dużą grupę chorych na rzeżączkę, którego celem była ocena skuteczności jednorazowej dawki 2 g azytromycyny podanej doustnie, odsetek wyleczeń zakażeń cewki moczowej i szyjki macicy, gardła oraz odbytu wynosił odpowiednio: 98,9% (370 z 374 chorych), 100% (19) i 96,3% (26 z 27). [259] Niestety tak duża dawka często powodowała zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego – u 5% chorych leczonych dawką 1 g i aż u 20% chorych, którzy otrzymali 2 g. Z tego powodu nie zaleca się stosowania azytromycyny w jednorazowej dawce 2 g (p.o.) w leczeniu zakażeń N. gonorrhoeae. [242]

Kiła. Aktywność azytromycyny wobec T. pallidum potwierdzono w badaniach in vitro oraz doświadczeniach na zwierzętach (model kiły u królika). [260] Dane kliniczne na temat skuteczności azytromycyny w leczeniu kiły są jednak niewystarczające. [261,262]

Wrzód miękki. Badania kliniczne (w tym porównawcze) wykazały, że skuteczność azytromycyny w jednorazowej dawce 1 g (p.o.) w leczeniu wrzodu miękkiego wynosi 89–100% i jest podobna do skuteczności ceftriaksonu w jednorazowym wstrzyknięciu domięśniowym (250 mg) lub 7–dniowej terapii erytromycyną. [263–266] Ryzyko nawrotu choroby było zwiększone u pacjentów nieobrzezanych i zakażonych HIV. [264,266]

Ziarniniak pachwinowy. W leczeniu ziarniniaka pachwinowego (granuloma inguinale) dobre wyniki można uzyskać, podając codziennie przez kilka tygodni tetracykliny, erytromycynę, kotrimoksazol, chloramfenikol lub ceftriakson. W badaniu pilotowym, którym objęto małą grupę chorych, wszystkich wyleczono azytromycyną stosowaną przez tydzień w dawce 500 mg/d (4 chorych) lub 1 g/tydz. przez 4 tygodnie (7 chorych). [267] Po zakończeniu badania azytromycyną wyleczono jeszcze 17 innych chorych.

Zakażenia górnych dróg oddechowych

Zapalenie zatok przynosowych. W badaniu przeprowadzonym metodą otwartej próby azytromycyna w łącznej dawce 1,5 g podanej w ciągu 5 dni doprowadziła do ustąpienia objawów klinicznych u 86% chorych na zapalenie zatok przynosowych. [268] Badania porównawcze wykazały, że azytromycyna w dawce łącznej 1,5 g podanej w ciągu 3 lub 5 dni jest równie skuteczna jak 10–dniowa kuracja penicyliną fenoksymetylową, amoksycyliną lub erytromycyną. [269,270]

Angina paciorkowcowa. U osób dorosłych chorych na paciorkowcowe zapalenie gardła, azytromycyna stosowana w łącznej dawce 1,5 g w ciągu 5 dni była niemal równie skuteczna, jak 10–dniowa terapia penicyliną V. Skuteczność kliniczna w obu grupach wyniosła 99%, natomiast skuteczność bakteriologiczna (eliminacja zakażenia) była nieco mniejsza u chorych leczonych azytromycyną (91%) niż penicyliną (96%). Częstość serokonwersji w stosunku do streptolizyny O i DNazy B nie różniła się w obu badanych grupach. Warto wspomnieć, że autorzy tego badania wykluczyli z analizy 5 (2,2%) z 229 chorych ze względu na oporność wyizolowanych paciorkowców na azytromycynę. [271]

Zakażenia dolnych dróg oddechowych

Skuteczność azytromycyny i innych leków przeciwbakteryjnych w leczeniu zakażeń dolnych dróg oddechowych porównywano w wielu badaniach klinicznych. Daniel i wsp. wykazali, że 5–dniowa terapia azytromycyną daje podobne wyniki kliniczne, jak leczenie erytromycyną lub amoksycyliną przez 7–10 dni. [272] U chorych na pozaszpitalne zapalenie płuc lub zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli 5–dniowe leczenie azytromycyną jest równie skuteczne, jak 10–dniowa kuracja cefaklorem [273,274] lub amoksycyliną z klawulanianem [275].

W kilku innych badaniach zaobserwowano, że u chorych z zaostrzeniem przewlekłego zapalenia oskrzeli, pozaszpitalnym zapaleniem płuc lub ostrym zapaleniem oskrzeli stosowanie azytromycyny przez 3 dni daje taki sam wynik, jak 10–dniowa terapia amoksycyliną z klawulanianem [276], klarytromycyną [277] lub roksytromycyną [278].

Porównanie skuteczności azytromycyny (500 mg p.o. co tydzień) i penicyliny benzatynowej G (1,2 mln j. i.m. jednorazowo) w zapobieganiu zakażeniom układu oddechowego typowymi bakteriami u poborowych wykazało większą skuteczność azytromycyny. [279]

Zakażenia Chlamydia pneumoniae. Na podstawie wyników 7 badań (w tym 4 porównawczych) Hammerschlag i wsp. ocenili skuteczność azytromycyny w leczeniu pozaszpitalnych zapaleń płuc wywołanych przez C. pneumoniae u dorosłych, dzieci oraz dorosłych chorych leczonych w szpitalu. [280] Azytromycyna była równie skuteczna, jak porównywane z nią antybiotyki; zadowalającą odpowiedź kliniczną uzyskano u 83–91% chorych.

Dożylny preparat azytromycyny a pozaszpitalne zapalenie płuc. W oparciu o wyniki 2 dużych badań klinicznych oceniających skuteczność azytromycyny w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc u chorych hospitalizowanych, w 1997 roku Food and Drug Administration (FDA – amerykańska instytucja rządowa rejestrująca i dopuszczająca do użytku leki i produkty spożywcze – przyp. red.) zezwoliła na jej dożylne stosowanie w terapii tej choroby. W jednym z tych badań wykazano, że azytromycyna jest równie skuteczna jak cefuroksym (i.v.) stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z erytromycyną. [256]

Dożylne preparaty azytromycyny zostały zatwierdzone do leczenia łagodnych i umiarkowanie ciężkich zapaleń płuc wywołanych zakażeniem C. pneumoniae, M. pneumoniae, L. pneumophila, M. catarrhalis, S. aureusS. pneumoniae u dorosłych, którzy w początkowej fazie terapii wymagają dożylnego podawania antybiotyku, a następnie mogą być leczeni doustnie (tzw. terapia sekwencyjna). Lek należy początkowo przez 2 dni (lub dłużej w zależności od sytuacji klinicznej) podawać dożylnie w dawce 500 mg/d, a następnie doustnie; łączny czas leczenia wynosi 7–10 dni. Z powodu wzrastającego w niektórych rejonach odsetka szczepów S. pneumoniae opornych na makrolidy należy unikać stosowania dożylnego preparatu azytromycyny w monoterapii ciężkiego pozaszpitalnego zapalenia płuc, zwłaszcza u pacjentów z licznymi chorobami towarzyszącymi, u których podejrzewa się lub potwierdzono zakażenie S. pneumoniae. Nie oceniono dotąd bezpieczeństwa i skuteczności dożylnych preparatów azytromycyny u dzieci do 16. roku życia.

Zakażenia skóry i tkanek miękkich

W wielu badaniach porównawczych wykazano, że w leczeniu zakażeń skóry i tkanek miękkich u dorosłych azytromycyna jest równie skuteczna, jak 5–10–dniowa terapia cefalosporynami I generacji lub 7–dniowa kuracja erytromycyną lub dikloksacyliną. [281–284]

Azytromycyna w leczeniu zakażeń prątkami kompleksu Mycobacterium avium u chorych na AIDS

Badania lekowrażliwości wykazały podwyższone wartości MIC90 azytromycyny dla prątków z grupy Mycobacterium avium complex (MAC), jednak w leczeniu doświadczalnie zakażonych myszy uzyskano dobre wyniki. [34,285] W badaniu klinicznym fazy I bez grupy kontrolnej, obejmującym chorych na AIDS z zakażeniem MAC, wykazano znamienne zmniejszenie bakteriemii MAC u blisko 75% chorych leczonych azytromycyną przez przynajmniej 20 dni. [286]

Berry i wsp. nie zaobserwowali istotnej różnicy skuteczności terapii u chorych na AIDS, którzy otrzymywali azytromycynę w dawce 600 lub 1200 mg/d, poza tym że w grupie leczonej większą dawką znamiennie częściej występowały skutki niepożądane. [287] Jak wspomniano w części poświęconej klarytromycynie, w najnowszym badaniu porównującym skuteczność klarytromycyny i azytromycyny stosowanych wraz z etambutolem w leczeniu bakteriemii MAC znamiennie szybciej i częściej dochodziło do eliminacji prątków u chorych otrzymujących klarytromycynę. [132]

Narastająca oporność na makrolidy budzi obawy co do przyszłości leczenia zakażeń MAC u chorych na AIDS. Monoterapia klarytromycyną prowadzi do nawrotu zakażenia (potwierdzonego klinicznie i bakteriologicznie) w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia. [121,288] Dlatego w przypadku rozsianego zakażenia MAC makrolidy należy stosować w połączeniu z przynajmniej jednym dodatkowym lekiem o udowodnionej aktywności wobec MAC, takim jak etambutol lub ryfabutyna. [289,290]

Azytromycyna w profilaktyce zakażeń prątkami kompleksu Mycobacterium avium u chorych na AIDS

Wprawdzie ryfabutyna była pierwszym lekiem, który zapobiegał zakażeniom MAC u chorych w późnym okresie AIDS, [291] jednak w kolejnych badaniach wykazano, że skuteczniejsza jest klarytromycyna. [131]

Azytromycyna w dawce 1200 mg raz w tygodniu była równie skuteczna, jak ryfabutyna w zapobieganiu zakażeniom MAC u chorych w późnym okresie AIDS. [292] Stosowana łącznie z ryfabutyną jest skuteczniejsza niż każdy z leków oddzielnie, jednak w przypadku terapii skojarzonej znacznie częściej występują skutki niepożądane. Azytromycyna była dobrze tolerowana i została ostatnio dopuszczona (podobnie jak klarytromycyna) jako lek pierwszego wyboru w profilaktyce zakażeń MAC. W przeciwieństwie do klarytromycyny, azytromycyna nie wchodzi w interakcje z innymi lekami.

Narastająca oporność prątków budzi coraz większe obawy co do skuteczności zapobiegania zakażeniom MAC u chorych na AIDS. Ostatnie badania wykazały, że u 9% pacjentów otrzymujących profilaktycznie azytromycynę i u 5% otrzymujących klarytromycynę dochodzi do bakteriemii MAC; u odpowiednio 11% i 58% tych chorych wyizolowano szczepy oporne na makrolidy. [292,293]

Azytromycyna w leczeniu zakażeń prątkami kompleksu Mycobacterium avium u chorych niezakażonych HIV

Griffith i wsp. przez 4 miesiące leczyli azytromycyną w dawce 600 mg/d 23 chorych z płucną postacią zakażenia MAC. [294] Ujemne wyniki posiewów plwociny lub znamienne zmniejszenie liczby wyhodowanych prątków uzyskano odpowiednio u 38% i 76% chorych. Skutki niepożądane ze strony przewodu pokarmowego wystąpiły jednak aż u 76% leczonych, a u 41% stwierdzono znaczny ubytek słuchu.

Ta sama grupa badaczy opublikowała wyniki kolejnego badania, w którym zmniejszono dobową dawkę azytromycyny do 300 mg, dzięki czemu uniknięto większości skutków niepożądanych. [295] Ujemne wyniki hodowli plwociny uzyskano u 13 z 17 chorych z płucną postacią zakażenia MAC (bez AIDS) leczonych przez 6 miesięcy azytromycyną w dawce 600 mg podawaną 3 razy w tygodniu łącznie z ryfabutyną i etambutolem (podawanymi codziennie) oraz streptomycyną (podawaną 2 razy w tygodniu przez kilka pierwszych tygodni). Jedynie u 4 chorych (o masie ciała do 50 kg) trzeba było zmniejszyć dawkę azytromycyny z powodu wystąpienia skutków niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego; nie zaobserwowano natomiast zaburzeń słuchu. [296]

Biegunka bakteryjna

Dur brzuszny. Wallace i wsp. zastosowali azytromycynę u 4 dorosłych chorych na dur brzuszny, u których stwierdzono bakteriemię Salmonella typhi. [296] U 3 z nich terapia zakończyła się niepowodzeniem. Autorzy wysunęli hipotezę, że nieskuteczność azytromycyny w leczeniu bakteriemii może wynikać ze zbyt małego stężenia antybiotyku w surowicy. Natomiast Butler i wsp. zastosowali azytromycynę u 43 chorych na dur brzuszny z bakteriemią i uzyskali poprawę u 86% z nich; podobne wyniki dało leczenie chloramfenikolem (poprawa u 88% z 33 chorych). [297] Wszystkie szczepy Salmonella wyizolowane w tym badaniu (n = 83) były wrażliwe na azytromycynę, a w obu badanych grupach bakteriemia ustąpiła w ciągu 8 dni leczenia. Jednak w celu określenia ostatecznej roli azytromycyny w leczeniu duru brzusznego konieczne są dalsze badania.

Zakażenia Campylobacter jejuni. Lekami z wyboru w leczeniu zakażeń przewodu pokarmowego wywołanych przez C. jejuni są chinolony. Erytromycyna może skrócić okres wydalania C. jejuni w stolcu, jednak nie zawsze prowadzi do znamiennej poprawy klinicznej. Obserwowana w niektórych częściach świata narastająca oporność na chinolony przy stale zadowalającej aktywności azytromycyny wobec C. jejuni sprawia, że azytromycyna może być alternatywnym lekiem w objawowej kampylobakteriozie. [30]

W badaniu porównującym skuteczność azytromycyny i cyprofloksacyny w leczeniu kampylobakteriozy u personelu wojskowego w Tajlandii dobrą odpowiedź kliniczną uzyskano u wszystkich 21 chorych otrzymujących azytromycynę, natomiast u 2 z 21 pacjentów leczonych cyprofloksacyną nie odnotowano poprawy. [298] Połowa z 44 wyizolowanych szczepów C jejuni była oporna na cyprofloksacynę. Zastosowanie azytromycyny w leczeniu kampylobakteriozy ogranicza narastający odsetek szczepów opornych. Wykazana ostatnio w Tajlandii rosnąca oporność na chinolony wiąże się również z narastającą opornością na azytromycynę: 69% i 31% z 29 wyizolowanych szczepów C. jejuni było opornych odpowiednio na cyprofloksacynę i azytromycynę. [299]

Zakażenia pałeczkami Shigella. W badaniach in vitro wykazano, że azytromycyna jest bardzo aktywna wobec patogenów przewodu pokarmowego, takich jak: E. coli, ShigellaCampylobacter. [31] Azytromycyna okazała się równie skuteczna jak cyprofloksacyna w leczeniu umiarkowanych i ciężkich biegunek wywołanych przez lekooporne szczepy Shigella (odpowiednio 82% wyleczeń w grupie 34 chorych vs 89% z 36 pacjentów). [300] Ponadto wykazano przydatność profilaktycznego podawania azytromycyny w zapobieganiu epidemii czerwonki bakteryjnej w obozie uchodźców w Kenii. [301]

Jaglica

Jaglica to przewlekłe ziarninujące zapalenie spojówek wywoływane przez C. trachomatis; jest to najczęstsza na świecie przyczyna utraty wzroku, której można zapobiegać. Zalecane ostatnio leczenie jaglicy polega na miejscowym stosowaniu maści zawierającej tetracyklinę przez przynajmniej 6 tygodni lub przez 5 kolejnych dni co miesiąc przez pół roku. Te metody leczenia są trudne do zrealizowania w dużych grupach ludności zamieszkującej tereny słabo rozwinięte. Często są niewygodne; szczególnie trudne jest podawanie leków do worka spojówkowego (zwłaszcza u małych dzieci).

W badaniu (jednostronnie ślepa próba, z randomizowaną grupą kontrolną) przeprowadzonym w Gambii porównywano skuteczność w leczeniu ciężkiej jaglicy azytromycyny stosowanej doustnie w jednorazowej dawce oraz tetracykliny stosowanej miejscowo z dodatkiem erytromycyny lub bez. [302] Po 6 miesiącach wyniki leczenia były podobne w obu grupach – choroba ustąpiła u odpowiednio 78% i 72% badanych. Dawson i wsp. w przeprowadzonym w Egipcie badaniu wykazali, że wyniki leczenia azytromycyną podawaną w 1–6 dawek w ciągu 6 miesięcy nie różnią się znamiennie od wyników terapii miejscowej. [303]

Zakażenia Helicobacter pylori

Zakażenie H. pylori jest ważnym czynnikiem ryzyka rozwoju choroby wrzodowej. Do preparatów powszechnie wykorzystywanych w skutecznych wielolekowych schematach leczenia tego zakażenia zalicza się amoksycylinę, metronidazol, inhibitory pompy protonowej i sole bizmutu (patrz Diagnostyka i leczenie zakażenia Helicobacter pylori, Zalecenia American College of Gastroenterology).

Ocena lekowrażliwości 97 klinicznych izolatów H. pylori wykazała, że wszystkie szczepy były wrażliwe na erytromycynę i azytromycynę, [40] a badania in vitro dowiodły, że azytromycyna jest aktywna także wobec bakterii zlokalizowanych wewnątrzkomórkowo. [304] W innym badaniu stwierdzono, że azytromycyna szybko osiąga duże stężenie w tkankach żołądka, znacznie przewyższające MIC90 dla H. pylori, które utrzymuje się przez co najmniej 120 godzin. [305]

W wielu badaniach analizujących skuteczność azytromycyny w połączeniu z jednym lub 2 lekami (amoksycyliną, metronidazolem, tynidazolem, tetracyklinami, solami bizmutu lub inhibitorami pompy protonowej) wykazano, że jest ona najskuteczniejsza w schematach trójlekowych. [306–311] W przeciwieństwie do klarytromycyny, azytromycyna nie została jednak zarejestrowana przez FDA do leczenia zakażeń H. pylori. Jej rola w terapii chorób wywołanych przez H. pylori nie została jeszcze dostatecznie określona.

Borelioza z Lyme (Borrelia burgdorferi)

Badania lekowrażliwości oraz doświadczenia przeprowadzone na zwierzętach sugerują, że azytromycyna może być aktywna w leczeniu wczesnej postaci boreliozy z Lyme. [37,38,312] W wielu badaniach klinicznych przeprowadzonych w USA i Europie dotyczących leczenia wczesnych etapów boreliozy z Lyme nie wykazano, aby skuteczność azytromycyny znamiennie różniła się od skuteczności: doksycykliny, doustnej penicyliny, amoksycyliny z probenecydem lub doustnej amoksycyliny (stosowanej przez 20 dni). [313–317] W jednym z badań częściej dochodziło do nawrotów u chorych otrzymujących amoksycylinę, natomiast w większości przypadków leczenie azytromycyną było lepiej tolerowane w porównaniu z doksycykliną. Ustalenie wskazania i dawkowania azytromycyny we wczesnych postaciach boreliozy z Lyme wymaga jednak dalszych badań.

Nosicielstwo Neisseria meningitidis

W jednym z badań przeprowadzonych w grupie dorosłych pacjentów azytromycyna podana w jednorazowej dawce 500 mg równie skutecznie eliminowała nosicielstwo N. meningitidis w górnych drogach oddechowych, jak ryfampicyna podawana przez 2 dni w dawce 600 mg 2 razy dziennie (odsetek eradykacji wynosił odpowiednio 93 i 91). [318]

Profilaktyka malarii

Wyniki badań in vitro wskazują, że azytromycyna jest aktywna wobec wrażliwych i opornych na chlorochinę szczepów Plasmodium falciparum. [319] Azytromycyna podawana profilaktycznie ochotnikom w dawce 250 mg/d skutecznie zapobiegała zarażeniom P. falciparum. [320,321] W porównaniu z doksycykliną azytromycyna w takiej dawce była dobrze tolerowana przez 3 miesiące stosowania. [322]

We wszystkich badaniach klinicznych przeprowadzonych u dzieci afrykańskich stosunkowo mała dawka azytromycyny (20 mg/kg m.c./tydz. przez 3 tygodnie) pozwoliła zmniejszyć częstość występowania parazytemii i powiększenia śledziony. W porównaniu z grupą kontrolną, w której stosowano antybiotyki miejscowo, udało się zmniejszyć niemal o 50% częstość występowania parazytemii przebiegającej z wysoką gorączką. [323]

W zachodniej Kenii przeprowadzono badanie (podwójnie ślepa próba, z randomizowaną grupą kontrolną, z użyciem placebo), w którym porównano skuteczność w profilaktyce malarii 2 schematów dawkowania azytromycyny z podawaniem przez 10 tygodni doksycykliny. [321] Zarówno azytromycyna, jak i doksycyklina podawane codziennie zapobiegały zachorowaniom na malarię wywołaną przez P. falciparum.

Azytromycyna ma potencjalną przewagę nad doksycykliną, ponieważ można ją stosować u kobiet w ciąży i małych dzieci, u których tetracykliny są przeciwwskazane. Jednak przeprowadzone ostatnio w Indonezji badania wykazały, że azytromycyna stosowana codziennie w dawce 250 mg jest mniej skuteczna niż doksycyklina w zapobieganiu zachorowaniom na malarię wywołaną przez P. falciparum, natomiast oba leki są równie skuteczne w zapobieganiu chorobie spowodowanej przez P. vivax. [324] Skuteczność i użyteczność azytromycyny w profilaktyce malarii wymaga potwierdzenia w dalszych badaniach.

Babezjoza

Podstawową metodą leczenia babezjozy (choroby wywoływanej przez Babesia microti) jest stosowanie klindamycyny z chininą. W doświadczeniach na zwierzętach (model babezjozy u chomików) wykazano również skuteczność azytromycyny stosowanej w monoterapii lub łącznie z chininą lub atowakwonem. [325,326] Wittner i wsp. opisali 2 chorych na babezjozę, którzy nie odpowiedzieli na standardową terapię; jednego udało się wyleczyć chininą z azytromycyną i atowakwonem. [326] W celu określenia przydatności azytromycyny w leczeniu tej choroby konieczne są dalsze badania kliniczne.

Toksoplazmoza

W zapaleniu mózgu wywołanym przez Toxoplasma gondii lekami pierwszego wyboru są pirymetamina z sulfadiazyną, jednak często wywołują one reakcje alergiczne. Badania in vitro wykazały, że azytromycyna jest aktywna wobec T. gondii, a stosowana łącznie z pirymetaminą daje efekt addycyjny. [327] Badania in vivo dowodzą, że azytromycyna może mieć pewne znaczenie w leczeniu i zapobieganiu toksoplazmowemu zapaleniu mózgu, [328–330] jednak opisano dotąd tylko kilku chorych leczonych tym antybiotykiem. [331–333]

Wstępne wyniki badań klinicznych fazy I i II, w których 32 chorych z podejrzeniem lub udokumentowanym toksoplazmozowym zapaleniem mózgu leczono wzrastającymi dawkami azytromycyny (900 mg, 1200 mg, 1500 mg/d p.o.) w skojarzeniu z pirymetaminą, wskazują, że kuracja ta jest mniej skuteczna od terapii standardowej, dlatego należy ją traktować jako leczenie drugiego wyboru. [334]

Prątki nietypowe

U jednego z 2 opisanych chorych z zakażeniem M. abscesus leczonych azytromycyną w dawce 500 mg/d, odpowiednio przez 2 i 54 miesiące, doszło do nawrotu infekcji. Obydwaj chorzy dobrze tolerowali leczenie. [335]

Kryptosporydioza

Dupont i wsp. wykazali, że azytromycyna była skuteczna u jednego z dwóch chorych z płucną postacią kryptosporydiozy. [336] W badaniu pilotowym, w którym 4 dzieci z kryptosporydiozą (Cryptosporidium parvum) przewodu pokarmowego poddano leczeniu azytromycyną, u 3 uzyskano poprawę w ciągu 5 dni, a u jednego – po dłuższym czasie. [337] Odmienne wyniki uzyskano w analogicznym badaniu przeprowadzonym u dorosłych chorych na AIDS – 2–4–tygodniowa terapia azytromycyną w dawce 500 mg/d była nieskuteczna w biegunce wywołanej przez C. parvum. [338]

Zakażenia Bartonella henselae

Opisano jeden przypadek chorego na AIDS z naczyniakowatością bakteryjną, u którego uzyskano poprawę po leczeniu azytromycyną (1,0 g). [339] Natomiast w badaniu Chia i wsp. azytromycyna stosowana przez 4–10 dni umożliwiła wyleczenie 8 z 9 chorych na chorobę kociego pazura bez zaburzeń odporności. [340]

Zakażenia Rhodococcus equi

W jednym doniesieniu kazuistycznym przedstawiono dobre wyniki doustnego leczenia azytromycyną chorego na zapalenie otrzewnej wywołane przez R. equi w przebiegu dializy otrzewnowej. [341,342]

Zapobieganie infekcyjnemu zapaleniu wsierdzia

Skuteczność klarytromycyny i azytromycyny w zapobieganiu zapaleniu wsierdzia wywoływanemu przez Streptococcus viridans wykazano w badaniach doświadczalnych na zwierzętach. Obydwa antybiotyki były równie skuteczne jak amoksycylina, klindamycyna i erytromycyna. [343] U pacjentów uczulonych na penicylinę, którzy wymagają zastosowania profilaktyki przed zabiegiem dentystycznym, w obrębie jamy ustnej, przełyku lub dróg oddechowych, American Heart Association zaleca obecnie podanie azytromycyny lub klarytromycyny w dawce jednorazowej 500 mg (u dzieci 15 mg/kg – przyp. red.). [50]

Oporność drobnoustrojów

W badaniu przeprowadzonym w Finlandii stwierdzono, że w latach 1988–1990 odsetek szczepów S. pyogenes opornych na erytromycynę zwiększył się z 4% do 24%, co miało związek ze znacznym wzrostem zużycia erytromycyny. [42] Ograniczenie stosowania tego antybiotyku spowodowało zmniejszenie częstości występowania opornych na makrolidy paciorkowców zieleniących z 16,5% w 1992 roku do 8,6% w 1996 roku. [42]

W ostatnich latach obserwuje się narastającą oporność S. pneumoniae na penicylinę, czemu towarzyszy również wzrost oporności na erytromycynę. [344] W przeszłości wszystkie szczepy S. pneumoniae były wrażliwe na erytromycynę; pierwsze oporne izolaty stwierdzono w 1964 roku. Dane zebrane przez CDC wykazują, że odsetek szczepów S. pneumoniae opornych na erytromycynę stale się zwiększa (w 1992 roku wynosił 6%). [345] W 1997 roku ponad 27% izolatów S. pneumoniae z krwi i plwociny w jednym z naszych szpitali (M.J.E.) było opornych na makrolidy.

W jednym z najnowszych badań przeprowadzonych w USA stwierdzono, że antybiotyki są często niepotrzebnie przepisywane z powodu przeziębienia lub ostrego zapalenia oskrzeli – 51% pacjentów z przeziębieniem oraz 52% chorych z zakażeniem górnych dróg oddechowych leczono antybiotykami. [346] Postępowanie takie sprzyja narastaniu oporności drobnoustrojów na najczęściej przepisywane leki przeciwbakteryjne, takie jak beta–laktamy i makrolidy.

Piśmiennictwo

1. Franklin T.J., Snow G.A.: Biochemistry of antimicrobial action. 3rd ed. London, Chapman & Hall, 1981

2. Pestka S.: Inhibitors of protein synthesis. In: Weissbach H., Pestka S., eds: Molecular mechanisms of protein biosynthesis. New York, Academic Press, 1977: 467

3. Oleinick N.L.: The erythromycins. In: Concoran J.W., Hahn F.E., eds: Mechanism of action of antimicrobial and antitumor agents. New York, Springer–Verlag, 1975: 396–419

4. Mazzei T., Mini E., Novelli A., Periti P.: Chemistry and mode of action of macrolides. J. Antimicrob. Chemother., 1993; 31 (suppl. C): 1–9

5. Kirst H.A.: Semi–synthetic derivatives of erythromycin. Prog. Med. Chem., 1993; 30: 57–88

6. Fernandes P.B., Hardy D.J.: Comparative in vitro potencies of nine new macrolides. Drugs Exp. Clin. Res., 1988; 14: 445–451

7. Piscitelli S.C., Danziger L.H., Rodvold K.A.: Clarithromycin and azithromycin: new macrolide antibiotics [published erratum appears in Clin. Pharm., 1992; 11: 308]. Clin. Pharm., 1992; 11: 137–152

8. Barry A.L., Jones R.N., Thornsberry C.: In vitro activities of azithromycin (CP 62,993), clarithromycin (A–56268; TE–031), erythromycin, roxithromycin, and clindamycin. Antimicrob. Agents Chemother., 1988; 32: 752–754

9. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically: fourth edition – approved standard. Villanova, PA, NCCLS, 1997 (publication no. NCCLS M7–A4)

10. Hardy D.J., Hensey D.M., Beyer J.M., Vojtko C., McDonald E.J., Fernandes P.B.: Comparative in vitro activities of new 14–, 15–, and 16–membered macrolides. Antimicrob. Agents Chemother., 1988; 32: 1710–1719

11. Barry A.L., Fuchs P.C., Brown S.D.: Relative potencies of azithromycin, clarithromycin and five other orally administered antibiotics. J. Antimicrob. Chemother., 1995; 35: 552–555 [letter]

12. Van Asselt G.J., Sloos J.H., Mouton R.P., Van Boven C.P., Van de Klundert J.A.: Susceptibility of Streptococcus pyogenes to azithromycin, clarithromycin, erythromycin and roxithromycin in vitro. J. Med. Microbiol., 1995; 43: 386–391

13. Barry A.L., Pfaller M.A., Fuchs P.C., Packer R.R.: In vitro activities of 12 orally administered antimicrobial agents against four species of bacterial respiratory pathogens from U.S. Medical Centers in 1992 and 1993. Antimicrob. Agents Chemother., 1994; 38: 2419–2425

14. Thomson K.S., Chartrand S.A., Sanders C.C., Block S.L.: Trovafloxacin, a new fluoroquinolone with potent activity against Streptococcus pneumoniae. Antimicrob. Agents Chemother., 1997; 41: 478–480

15. Fass R.J.: Erythromycin, clarithromycin, and azithromycin: use of frequency distribution curves, scattergrams, and regression analyses to compare in vitro activities and describe cross–resistance. Antimicrob. Agents Chemother., 1993; 37: 2080–2086

16. Delmee M., Carpentier M., Glupczynski Y., Gordts B., Magerman K., Simon A., et al.: In vitro susceptibilities of 180 clinical isolates of Haemophilus influenzae to ampicillin, amoxycillin/clavulanate, cefaclor, cefuroxime, cefotaxime, clarithromycin, and azithromycin. Acta Clin. Belg., 1996; 51: 237–243

17. Neu H.C., Chin N.X., Saha G., Labthavikul P.: Comparative in vitro activity of the new oral macrolide azithromycin. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. D., 1988; 7: 541–544

18. Goldstein E.J., Nesbit C.A., Citron D.M.: Comparative in vitro activities of azithromycin, Bay y 3118, levofloxacin, sparfloxacin, and 11 other oral antimicrobial agents against 194 aerobic and anaerobic bite wound isolates. Antimicrob. Agents Chemother., 1995; 39: 1097–1100

19. Pajukanta R., Asikainen S., Saarela M., Alaluusua S., Jousimies–Somer H.: In vitro activity of azithromycin compared with that of erythromycin against Actinobacillus actinomycetemcomitans. Antimicrob. Agents Chemother., 1992; 36: 1241–1243

20. Renaudin H., Bebear C.: Comparative in vitro activity of azithromycin, clarithromycin, erythromycin and lomefloxacin against Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticum. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. D., 1990; 9: 838–841

21. Ishida K., Kaku M., Irifune K., Mizukane R., Takemura H., Yoshida R., et al.: In vitro and in vivo activities of macrolides against Mycoplasma pneumoniae. Antimicrob. Agents Chemother., 1994; 38: 790–798

22. Nimmo G.R., Bull J.Z.: Comparative susceptibility of Legionella pneumophila and Legionella longbeachae to 12 antimicrobial agents. J. Antimicrob. Chemother., 1995; 36: 219–223

23. Welsh L., Gaydos C., Quinn T.C.: In vitro activities of azithromycin, clarithromycin, erythromycin, and tetracycline against 13 strains of Chlamydia pneumoniae. Antimicrob. Agents Chemother., 1996; 40: 212–214

24. Mehaffey P.C., Putnam S.D., Barrett M.S., Jones R.N.: Evaluation of in vitro spectra of activity of azithromycin, clarithromycin, and erythromycin tested against strains of Neisseria gonorrhoeae by reference agar dilution, disk diffusion, and Etest methods. J. Clin. Microbiol., 1996; 34: 479–481

25. Lefevre J.C., Escaffre M.C., Courdil M., Lareng M.B.: In vitro evaluation of activities of azithromycin, clarithromycin and sparfloxacin against Chlamydia trachomatis. Pathol. Biol. (Paris), 1993; 41: 313–315

26. Slaney L., Chubb H., Ronald A., Brunham R.: In–vitro activity of azithromycin, erythromycin, ciprofloxacin and norfloxacin against Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus ducreyi, and Chlamydia trachomatis. J. Antimicrob. Chemother., 1990; 25 (suppl. A): 1–5

27. Rylander M., Hallander H.O.: In vitro comparison of the activity of doxycycline, tetracycline, erythromycin and a new macrolide, CP 62993, against Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticum. Scand. J. Infect. Dis. Suppl., 1988; 53: 12–17

28. Jones B.M., Kinghorn G.R., Duerden B.I.: In vitro activity of azithromycin and erythromycin against organisms associated with bacterial vaginosis and chancroid. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. D., 1988; 7: 551–553

29. Retsema J., Girard A., Schelkly W., Manousos M., Anderson M., Bright G., et al.: Spectrum and mode of action of azithromycin (CP–62,993), a new 15–membered–ring macrolide with improved potency against gram–negative organisms. Antimicrob. Agents Chemother., 1987; 31: 1939–1947

30. Rautelin H., Renkonen O.V., Kosunen T.U.: Azithromycin resistance in Campylobacter jejuni and Campylobacter coli. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. D., 1993; 12: 864–865

31. Gordillo M.E., Singh K.V., Murray B.E.: In vitro activity of azithromycin against bacterial enteric pathogens. Antimicrob. Agents Chemother., 1993; 37: 1203–1205

32. Metchock B.: In–vitro activity of azithromycin compared with other macrolides and oral antibiotics against Salmonella typhi. J. Antimicrob. Chemother., 1990; 25 (suppl. A): 29–31

33. Naik S., Ruck R.: In vitro activities of several new macrolide antibiotics against Mycobacterium avium complex. Antimicrob. Agents Chemother., 1989; 33: 1614–1616

34. Inderlied C.B., Kemper C.A., Bermudez L.E.: The Mycobacterium avium complex. Clin. Microbiol. Rev., 1993; 6: 266–310

35. Rapp R.P., McCraney S.A., Goodman N.L., Shaddick D.J.: New macrolide antibiotics: usefulness in infections caused by mycobacteria other than Mycobacterium tuberculosis. Ann. Pharmacother., 1994; 28: 1255–1263

36. Brown B.A., Wallace R.J. Jr, Onyi G.O., De Rosas V., Wallace R.J. III: Activities of four macrolides, including clarithromycin, against Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonae, and M. chelonae–like organisms. Antimicrob. Agents Chemother., 1992; 36: 180–184

37. Dever L.L., Jorgensen J.H., Barbour A.G.: Comparative in vitro activities of clarithromycin, azithromycin, and erythromycin against Borrelia burgdorferi. Antimicrob. Agents Chemother., 1993; 37: 1704–1706

38. Preac–Mursic V., Wilske B., Schierz G., Suss E., Gross B.: Comparative antimicrobial activity of the new macrolides against Borrelia burgdorferi. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. D., 1989; 8: 651–653

39. Mursic V.P., Wilske B., Schierz G., Holmburger M., Suss E.: In vitro and in vivo susceptibility of Borrelia burgdorferi. Eur. J. Clin. Microbiol., 1987; 6: 424–426

40. McNulty C.A., Dent J.C.: Susceptibility of clinical isolates of Campylobacter pylori to twenty–one antimicrobial agents. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. D., 1988; 7: 566–569

41. Linares J., Garau J., Dominguez C., Perez J.L.: Antibiotic resistance and serotypes of Streptococcus pneumoniae from patients with community–acquired pneumococcal disease. Antimicrob. Agents Chemother., 1983; 23: 545–547

42. Seppälä H., Nissinen A., Järvinen H., Huovinen S., Henriksson T., Herva E., et al.: Resistance to erythromycin in group A streptococci. N. Engl. J. Med., 1992; 326: 292–297

43. Vanhoof R., Gordts B., Dierickx R., Coignau H., Butzler J.P.: Bacteriostatic and bactericidal activities of 24 antimicrobial agents against Campylobacter fetus subsp. jejuni. Antimicrob. Agents Chemother., 1980; 18: 118–121

44. Bechtol L.D., Stephens V.C., Pugh C.T., Perkal M.B., Coletta P.A.: Erythromycin esters – comparative in–vivo hydrolysis and bioavailability. Curr. Ther. Res. Clin. Exp., 1976; 20: 610–622

45. Griffith R.S., Black H.R.: Comparison of the blood levels obtained after single and multiple doses of erythromycin estolate and erythromycin stearate. Amer. J. Med. Sci., 1964; 247: 69–74

46. Osono T., Umezawa H.: Pharmacokinetics of macrolides, lincosamides and streptogramins. J. Antimicrob. Chemother., 1985; 16 (suppl. A): 151–166

47. Philipson A., Sabath L.D., Charles D.: Transplacental passage of erythromycin and clindamycin. N. Engl. J. Med., 1973; 288: 1219–1221

48. Anders B.J., Lauer B.A., Paisley J.W., Reller L.B.: Double–blind placebo controlled trial of erythromycin for treatment of Campylobacter enteritis. Lancet, 1982; 1: 131–132

49. Medical Letter. Handbook of antimicrobial therapy. New Rochelle, NY, Medical Letter on Drugs and Therapeutics, 1992

50. Dajani A.S., Taubert K.A., Wilson W., Bolger A.F., Bayer A., Ferrieri P., et al.: Prevention of bacterial endocarditis: recommendations by the American Heart Association. JAMA, 1997; 277: 1794–1801

51. Centers for Disease Control and Prevention: 1998 guidelines for treatment of sexually transmitted diseases. MMWR, 1998; 47 (RR–1): 1–111

52. Tolman K.G., Sannella J.J., Freston J.W.: Chemical structure of erythromycin and hepatotoxicity. Ann. Intern. Med., 1974; 81: 58–60

53. Haydon R.C., Thelin J.W., Davis W.E.: Erythromycin ototoxicity: analysis and conclusions based on 22 case reports. Otolaryngol. Head Neck Surg., 1984; 92: 678–684

54. Swanson D.J., Sung R.J., Fine M.J., Orloff J.J., Chu S.Y., Yu V.L.: Erythromycin ototoxicity: prospective assessment with serum concentrations and audiograms in a study of patients with pneumonia. Amer. J. Med., 1992; 92: 61–68

55. Schonenberger R.A., Haefeli W.E., Weiss P., Ritz R.F.: Association of intravenous erythromycin and potentially fatal ventricular tachycardia with Q–T prolongation (torsade de pointes). BMJ, 1990; 300: 1375–1376

56. Reisz G., Pingleton S.K., Melethil S., Ryan P.B.: The effect of erythomycin on theophylline pharmacokinetics in chronic bronchitis. Amer. Rev. Respir. Dis., 1983; 127: 581–584

57. Bachmann K., Schwartz J.I., Forney R. Jr, Frogameni A., Jauregui L.E.: The effect of erythromycin on the disposition kinetics of warfarin. Pharmacology, 1984; 28: 171–176

58. Wong Y.Y., Ludden T.M., Bell R.D.: Effect of erythromycin on carbamazepine kinetics. Clin. Pharmacol. Ther., 1983; 33: 460–464

59. Martell R., Heinrichs D., Stiller C.R., Jenner M., Keown P.A., Dupre J.: The effects of erythromycin in patients treated with cyclosporine. Ann. Intern. Med., 1986; 104: 660–661

60. Bahal N., Nahata M.C.: The new macrolide antibiotics: azithromycin, clarithromycin, dirithromycin, and roxithromycin. Ann. Pharmacother., 1992; 26: 46–55

61. Kakegawa T., Ogawa T., Hirose S.: Mode of inhibition of protein synthesis by TE–031 (A–56268). Chemotherapy, 1988; 36 (suppl. 3): 123–128

62. Kakegawa T., Hirose S.: Mode of inhibition of protein synthesis by metabolites of clarithromycin. Chemotherapy, 1990; 38: 317–323

63. Hardy D.J., Swanson R.N., Rode R.A., Marsh K., Shipkowitz N.L., Clement J.J.: Enhancement of the in vitro and in vivo activities of clarithromycin against Haemophilus influenzae by 14–hydroxy–clarithromycin, its major metabolite in humans. Antimicrob. Agents Chemother., 1990; 34: 1407–1413

64. Dabernat H., Delmas C., Seguy M., Fourtillan J.B., Girault J., Lareng M.B.: The activity of clarithromycin and its 14–hydroxy metabolite against Haemophilus influenzae, determined by in–vitro and serum bactericidal tests. J. Antimicrob. Chemother., 1991; 27 (suppl. A): 19–30

65. Garrison M.W., Malone C.L., Eiland J., Anderson D.E.: Influence of pH on the antimicrobial activity of clarithromycin and 14–hydroxyclarithromycin against Haemophilus influenzae using an in vitro pharmacodynamic model. Diagn. Microbiol. Infect. Dis., 1997; 27: 139–145

66. Ives T.J., Manzewitsch P., Regnery R.L., Butts J.D., Kebede M.: In vitro susceptibilities of Bartonella henselae, B. quintana, B. elizabethae, Rickettsia rickettsii, R. conorii, R. akari, and R. prowazekii to macrolide antibiotics as determined by immunofluorescent–antibody analysis of infected Vero cell monolayers. Antimicrob. Agents Chemother., 1997; 41: 578–582

67. Agacifidan A., Moncada J., Schachter J.: In vitro activity of azithromycin (CP–62,993) against Chlamydia trachomatis and Chlamydia pneumoniae. Antimicrob. Agents Chemother., 1993; 37: 1746–1748

68. Neu H.C.: The development of macrolides: clarithromycin in perspective. J. Antimicrob. Chemother., 1991; 27 (suppl. A): 1–9

69. Fernandes P.B., Bailer R., Swanson R., Hanson C.W., McDonald E., Ramer N., et al.: In vitro and in vivo evaluation of A–56268 (TE–031), a new macrolide. Antimicrob. Agents Chemother., 1986; 30: 865–873

70. Washington J.A.: A multicenter study of the antimicrobial susceptibility of communnity–acquired lower respiratory tract pathogens in the United States, 1992–1994: the Alexander Project. Diagn. Microbiol. Infect. Dis., 1996; 25: 183–190

71. Anderson R., Joone G., van Rensburg C.E.: An in–vitro evaluation of the cellular uptake and intraphagocytic bioactivity of clarithromycin (A–56268, TE–031), a new macrolide antimicrobial agent. J. Antimicrob. Chemother., 1988; 22: 923–933

72. Felmingham D., Robbins M.J., Sanghrajka M., Leakey A., Ridgway G.L.: The in vitro activity of some 14–, 15– and 16–membered macrolides against Staphylococcus spp., Legionella spp., Mycoplasma spp. and Ureaplasma urealyticum. Drugs Exp. Clin. Res., 1991; 17: 91–99

73. Segreti J., Meyer P., Kapell K.: In vitro activity of macrolides against intracellular Legionella pneumophila. Diagn. Microbiol. Infect. Dis., 1996; 25: 123–126

74. Pontani D., Washton H., Bouchillon S., Johnson J.: Susceptibility of European respiratory tract isolates to trovafloxacin, ciprofloxacin, clarithromycin, azithromycin and ampicillin. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. D., 1998; 17: 413–419

75. Thornsberry C., Ogilvie P., Kahn J., Mauriz Y. (Laboratory Investigator Group): Surveillance of antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis in the United States in 1996–1997 respiratory season. Diagn. Microbiol. Infect. Dis., 1997; 29: 249–257

76. Block S.L.: Causative pathogens, antibiotic resistance and therapeutic considerations in acute otitis media. Pediat. Inf. Dis. J., 1997; 16: 449–456

77. Hoogkamp–Korstanje J.A., Dirks–Go S.I., Kabel P., Manson W.L., Stobberingh E.E., Vreede R.W., et al.: Multicentre in–vitro evaluation of the susceptibility of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis to ciprofloxacin, clarithromycin, co–amoxiclav and sparfloxacin. J. Antimicrob. Chemother., 1997; 39: 411–414

78. Doern G.V., Brueggemann A.B., Pierce G., Hogan T., Holley H.P. Jr, Rauch A.: Prevalence of antimicrobial resistance among 723 outpatient clinical isolates of Moraxella catarrhalis in the United States in 1994 and 1995: results of a 30–center national surveillance study. Antimicrob. Agents Chemother., 1996; 40: 2884–2886

79. Traub W.H., Leonhard B.: Susceptibility of Moraxella catarrhalis to 21 antimicrobial drugs: validity of current NCCLS criteria for the interpretation of agar disk diffusion antibiograms. Chemotherapy, 1997; 43: 159–167

80. Berk S.L., Kalbfleisch J.H. (Alexander Project Collaborative Group): Antibiotic susceptibility patterns of community–acquired respiratory isolates of Moraxella catarrhalis in western Europe and in the USA. J. Antimicrob. Chemother., 1996; 38 (suppl. A): 85–96

81. Stauffer F., Dortbudak O., Lahonik E.: In vitro testing of clarithromycin in combination with ethambutol and rifampicin against Mycobacterium avium complex. Infection, 1991; 19: 343–345

82. Rastogi N., Labrousse V.: Extracellular and intracellular activities of clarithromycin used alone and in association with ethambutol and rifampin against Mycobacterium avium complex. Antimicrob. Agents Chemother., 1991; 35: 462–470

83. Derouin F., Chastang C.: Activity in vitro against Toxoplasma gondii of azithromycin and clarithromycin alone and with pyrimethamine. J. Antimicrob. Chemother., 1990; 25: 708–711 [letter]

84. Araujo F.G., Prokocimer P., Lin T., Remington J.S.: Activity of clarithromycin alone or in combination with other drugs for treatment of murine toxoplasmosis. Antimicrob. Agents Chemother., 1992; 36: 2454–2457

85. Alder J., Mitten M., Jarvis K., Gupta P., Clement J.: Efficacy of clarithromycin for treatment of experimental Lyme disease in vivo. Antimicrob. Agents Chemother., 1993; 37: 1329–1333

86. Peters D.H., Clissold S.P.: Clarithromycin: a review of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs, 1992; 44: 117–164

87. LeBel M.: Comparative pharmacokinetics of new macrolides. Can. J. Infect. Dis., 1993; 4: 149–151

88. Chu S., Park Y., Locke C., Wilson D.S., Cavanaugh J.C.; Drug–food interaction potential of clarithromycin, a new macrolide antimicrobial. J. Clin. Pharmacol., 1992; 32: 32–36

89. Chu S.Y., Deaton R., Cavanaugh J.: Absolute bioavailability of clarithromycin after oral administration in humans. Antimicrob. Agents Chemother., 1992; 36: 1147–1150

90. Eisenberg E., Barza M.: Azithromycin and clarithromycin. Curr. Clin. Top Infect. Dis., 1994; 14: 52–79

91. Hardy D.J., Guay D.R., Jones R.N.: Clarithromycin, a unique macrolide: a pharmacokinetic, microbiological, and clinical overview. Diagn. Microbiol. Infect. Dis., 1992; 15: 39–53

92. Foulds G., Shepard R.M., Johnson R.B.: The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J. Antimicrob. Chemother., 1990; 25 (suppl. A): 73–82

93. Ferrero J.L., Bopp B.A., Marsh K.C., Quigley S.C., Johnson M.J., Anderson D.J., et al.: Metabolism and disposition of clarithromycin in man. Drug Metab. Disposition, 1990; 18: 441–446

94. Periti P., Mazzei T., Mini E., Novelli A.: Pharmacokinetic drug interactions of macrolides [published erratum appears in Clin. Pharmacokinet., 1993; 24: 70]. Clin. Pharmacokinet., 1992; 23: 106–131

95. Bergogne–Berezin E.: Tissue distribution of dirithromycin: comparison with erythromycin. J. Antimicrob. Chemother., 1993; 31 (suppl. C): 77–87

96. Yakatan G.J., Rasmussen C.E., Feis P.J., Wallen S.: Bioinequivalence of erythromycin ethylsuccinate and enteric–coated erythromycin pellets following multiple oral doses. J. Clin. Pharmacol., 1985; 25: 36–42

97. Rutland J., Berend N., Marlin G.E.: The influence of food on the bioavailability of new formulations of erythromycin stearate and base. Br. J. Clin. Pharmacol., 1979; 8: 343–347

98. Wildfeuer A., Laufen H., Leitold M., Zimmermann T.: Comparison of the pharmacokinetics of three–day and five–day regimens of azithromycin in plasma and urine. J. Antimicrob. Chemother., 1993; 31 (suppl. E): 51–56

99. Thakker K.M., Caridi F., Powell M., Chung M.: Multiple dose pharmacokinetics of azithromycin following 1 hour intravenous infusions in hospitalized patients with community acquired pneumonia. Program Abstr. Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., 1997; 37: 24 [abstract]

100. Davey P.G.: The pharmacokinetics of clarithromycin and its 14–OH metabolite. J. Hosp. Infect., 1991; 19 (suppl. A): 29–37

101. Chu S.Y., Granneman G.R., Pichotta P.J., Decourt J.P., Girault J., Fourtillan J.B.: Effect of moderate or severe hepatic impairment on clarithromycin pharmacokinetics. J. Clin. Pharmacol., 1993; 33: 480–485

102. Anderson G., Esmonde T.S., Coles S., Macklin J., Carnegie C.: A comparative safety and efficacy study of clarithromycin and erythromycin stearate in community–acquired pneumonia. J. Antimicrob. Chemother., 1991; 27 (suppl. A): 117–124

103. Hamedani P., Ali J., Hafeez S., Bachand R. Jr, Dawood G., Quereshi S., et al.: The safety and efficacy of clarithromycin in patients with Legionella pneumonia. Chest, 1991; 100: 1503–1506

104. Scaglione F.: Comparison of the clinical and bacteriological efficacy of clarithromycin and erythromycin in the treatment of streptococcal pharyngitis. Curr. Med. Res. Opin., 1990; 12: 25–33

105. Levenstein J.H.: Clarithromycin versus penicillin in the treatment of streptococcal pharyngitis. J. Antimicrob. Chemother., 1991; 27 (suppl. A): 67–74

106. Bachand R.T. Jr: A comparative study of clarithromycin and penicillin VK in the treatment of outpatients with streptococcal pharyngitis. J. Antimicrob. Chemother., 1991; 27 (suppl. A): 75–82

107. Marchi E.: Comparative efficacy and tolerability of clarithromycin and amoxycillin in the treatment of out–patients with acute maxillary sinusitis. Curr. Med. Res. Opin., 1990; 12: 19–24

108. Langtry H.D., Brogden R.N.: Clarithromycin: a review of its efficacy in the treatment of respiratory tract infections in immunocompetent patients. Drugs, 1997; 53: 973–1004

109. Bachand R.T. Jr: Comparative study of clarithromycin and ampicillin in the treatment of patients with acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. J. Antimicrob. Chemother., 1991; 27 (suppl. A): 91–100

110. O'Neill S.J., Millar E.D., Coles S.J., Bachand R.T.: Safety and efficacy of clarithromycin in the treatment of acute mild to moderate respiratory tract infections. Irish. Med. J., 1991; 84: 33–35

111. Chien S.M., Pichotta P., Siepman N., Chan C.K.: Treatment of community acquired pneumonia: a randomized controlled trial comparing clarithromycin (CM) and erythromycin (EM). Program Abstr. Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., 1991; 31: 244 [abstract]

112. Chien S.M., Pichotta P., Siepman N., Chan C.K. (Canada–Sweden Clarithromycin–Pneumonia Study Group): Treatment of community–acquired pneumonia: a multicenter, double–blind, randomized study comparing clarithromycin with erythromycin. Chest, 1993; 103: 697–701

113. Neu H.C., Chick T.W.: Efficacy and safety of clarithromycin compared to cefixime as outpatient treatment of lower respiratory tract infections. Chest, 1993; 104: 1393–1399

114. Adam D.: Clarithromycin 250 mg b.i.d. for 5 or 10 days in the treatment of adult patients with purulent bronchitis. Infection, 1993; 21: 265–271

115. Northcutt V.J., Craft J.C., Pichotta P.: Safety and efficacy of clarithromycin (C) compared to erythromycin (E) in the treatment (Tx) of bacterial skin or skin structure infections (SSSIs). Program Abstr. Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., 1990; 30: 309 [abstract]

116. Millikan L., Coleman E., Bopp B., Northcutt V.J.: Safety and efficacy of clarithromycin (C) compared to cefadroxil (CEF) in the treatment of mild to moderate bacterial skin or skin structure infections (SSSIs). Program Abstr. Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., 1990; 30: 309 [abstract]

117. Parish L.C. (Clarithromycin Study Group): Clarithromycin in the treatment of skin and skin structure infections: two multicenter clinical studies. Int. J. Dermatol., 1993; 32: 528–532

118. Gupta S., Siepman H.: Comparative safety and efficacy of clarithromycin vs standard agents in the treatment of mild to moderate bacterial skin or skin structure infections [abstract]. In: Proceedings and abstracts of the First International Conference on the Macrolides, Azalides, and Streptogramins. Santa Fe, NM, 1992

119. Hebert A.A., Still J.G., Reuman P.D.: Comparative safety and efficacy of clarithromycin and cefadroxil suspensions in the treatment of mild to moderate skin and skin structure infections in children. Pediat. Inf. Dis. J., 1993; 12 (suppl. 3): S112–S117

120. Jones J.L., Hanson D.L., Chu S.Y., Fleming P.L., Hu D.J., Ward J.W. (Adult/Adolescent Spectrum of HIV Disease Project Group): Surveillance of AIDS–defining conditions in the United States. AIDS, 1994; 8: 1489–1493

121. Dautzenberg B., Truffot C., Legris S., Meyohas M.C., Berlie H.C., Mercat A., et al.: Activity of clarithromycin against Mycobacterium avium infection in patients with the acquired immune deficiency syndrome: a controlled clinical trial. Amer. Rev. Respir. Dis., 1991; 144: 564–569

122. Dautzenberg B., Saint Marc T., Meyohas M.C., Eliaszewitch M., Haniez F., Rogues A.M., et al.: Clarithromycin and other antimicrobial agents in the treatment of disseminated Mycobacterium avium infections in patients with acquired immunodeficiency syndrome. Arch. Intern. Med., 1993; 153: 368–372

123. Chaisson R.E., Benson C.A., Dube M.P., Heifets L.B., Korvick J.A., Elkin S., et al. (AIDS Clinical Trials Group Protocol 157 Study Team): Clarithromycin therapy for bacteremic Mycobacterium avium complex disease: a randomized, double–blind, dose–ranging study in patients with AIDS. Ann. Intern. Med., 1994; 121: 905–911

124. Benson C.A., Ellner J.J.: Mycobacterium avium complex infection and AIDS: advances in theory and practice. Clin. Infect. Dis., 1993; 17: 7–20

125. Shafran S.D., Singer J., Zarowny D.P., Phillips P., Salit I., Walmsley S.L., et al. (Canadian HIV Trials Network Protocol 010 Study Group): A comparison of two regimens for the treatment of Mycobacterium avium complex bacteremia in AIDS: rifabutin, ethambutol, and clarithromycin versus rifampin, ethambutol, clofazimine, and ciprofloxacin. N. Engl. J. Med., 1996; 335: 377–383

126. Chaisson R.E., Keiser P., Pierce M., Fessel W.J., Ruslin J., Lahart C., et al.: Clarithromycin and ethambutol with or without clofazimine for the treatment of bacteremic Mycobacterium avium complex disease in patients with HIV infection. AIDS, 1997; 11: 311–317

127. Cohn D.L., Fisher E., Franchino B., Hodges J., Chestnut J., Child C., et al.: Comparison of two doses of clarithromycin in a randomized trial of four 3–drug regimens for treatment of disseminated Mycobacterium avium complex disease in AIDS: excess mortality associated with high–dose clarithromycin. Int. Conf. AIDS, 1996; 11 (Program Suppl.): 27 [abstract]

128. Dautzenberg B., Truffot–Pernot C., Hazebroucq J., Legris S., Guerin C., Begelman C., et al.: A randomized comparison of two clarithromycin doses for treatment of Mycobacterium avium complex infections. Infection, 1997; 25: 16–21

129. Centers for Disease Control and Prevention: Recommendations on prophylaxis and therapy for disseminated Mycobacterium avium complex for adults and adolescents infected with human immunodeficiency virus: U.S. Public Health Service Task Force on Prophylaxis and Therapy for Mycobacterium avium Complex. MMWR, 1993; 42 (RR–9): 14–20

130. Kaplan J.E., Masur H., Holmes K.K., Wilfert C.M., Sperling R., Baker S.A., et al. (USPHS/IDSA Prevention of Opportunistic Infections Working Group): USPHS/IDSA guidelines for the prevention of opportunistic infections in persons infected with human immunodeficiency virus: an overview. Clin. Infect. Dis., 1995; 21 (suppl. 1): S12–S31

131. Ostroff S.M., Spiegel R.A., Feinberg J., Benson C.A., Horsburgh C.R. Jr: Preventing disseminated Mycobacterium avium complex disease in patients infected with human immunodeficiency virus. Clin. Infect. Dis., 1995; 21 (suppl. 1): S72–S76

132. Ward T.T., Rimland D., Kauffman C., Huycke M., Evans T.G., Heifets L. (Veterans HIV Research Consortium): Randomized, open–label trial of azithromycin plus ethambutol vs. clarithromycin plus ethambutol as therapy for Mycobacterium avium complex bacteremia in patients with human immunodeficiency virus infection. Clin. Infect. Dis., 1998; 27: 1278–1285

133. Wallace R.J. Jr, Brown B.A., Griffith D.E., Girard W.M., Murphy D.T., Onyi G.O., et al.: Initial clarithromycin monotherapy for Mycobacterium avium–intracellulare complex lung disease. Amer. J. Respir. Crit. Care Med., 1994; 149: 1335–1341

134. Wallace R.J. Jr, Brown B.A., Griffith D.E., Girard W.M., Murphy D.T.: Clarithromycin regimens for pulmonary Mycobacterium avium complex: the first 50 patients. Amer. J. Respir. Crit. Care Med., 1996; 153: 1766–1772

135. Pierce M., Crampton S., Henry D., Heifets L., LaMarca A., Montecalvo M., et al.: A randomized trial of clarithromycin as prophylaxis against disseminated Mycobacterium avium complex infection in patients with advanced acquired immunodeficiency syndrome. N. Engl. J. Med., 1996; 335: 384–391

136. Datri 001 Study Group: Clarithromycin (CL) plus rifabutin (RFB) for MAC prophylaxis: evidence for a drug interaction. Natl. Conf. Hum. Retroviruses Relat. Infect., 1993; 1: 106 [abstract]

137. Freedberg K.A., Cohen C.J., Barber T.W.: Prophylaxis for disseminated Mycobacterium avium complex (MAC) infection in patients with AIDS: a cost–effectiveness analysis. J. Acq. Immun. Defic. Synd. Hum. R., 1997; 15: 275–282

138. Benson C.A., Cohn D.L., Williams P.: A phase III prospective, randomized, double–blind study of the safety and efficacy of clarithromycin (CLA) vs. rifabutin (RBT) vs. CLA + RBT for the prevention of Mycobacterium avium complex (MAC) disease in HIV + patients with CD4 counts _100 cells/?3. Conf. Retro Opportun. Infect., 1996; 3: 91 [abstract]

139. Heifets L.B.: Clarithromycin against Mycobacterium avium complex infections. Tuber. Lung Dis., 1996; 77: 19–26

140. Bordet A.L., Machet L., De Muret A., Francois–Ramanantsoa C., Lorette G., Vaillant L.: Mycobacterium chelonae cutaneous infection: efficacy of prolonged treatment by clarithromycin. Ann. Dermatol. Venereol., 1997; 124: 251–253

141. van Aarem A., Muytjens H.L., Smits M.M., Cremers C.W.: Recurrent therapy resistant mastoiditis by Mycobacterium chelonae abscessus, a nontuberculous Mycobacterium. Int. J. Pediat. Otorhinolaryngol., 1998; 43: 61–72

142. Tartaglione T.: Treatment of nontuberculous mycobacterial infections: role of clarithromycin and azithromycin. Clin. Ther., 1997; 19: 626–638

143. Saluja A., Peters N.T., Lowe L., Johnson T.M.: A surgical wound infection due to Mycobacterium chelonae successfully treated with clarithromycin. Dermatol. Surg., 1997; 23: 539–543

144. Klapper S.R., Patrinely J.R., Kaplan S.L., Font R.L.: Atypical mycobacterial infection of the orbit. Ophthalmology, 1995; 102: 1536–1541

145. Engelhardt E., Feldmann R., Skaria A., Salomon D.: Postoperative infection with Mycobacterium chelonae. Hautarzt, 1996; 47: 863–866

146. Forslund T., Rummukainen M., Kousa M., Krees R., Relander A., Katila M.L.: Disseminated cutaneous infection due to Mycobacterium chelonae in a patient with rheumatoid arthritis, amyloidosis, and renal failure. Nephrol. Dialysis Transplant., 1995; 10: 1234–1236

147. Mushatt D.M., Witzig R.S.: Successful Treatment of Mycobacterium abscessus infections with multidrug regimens containing clarithromycin. Clin. Infect. Dis., 1995; 20: 1441–1442 [letter]

148. Butt A.A.: Cervical adenitis due to Mycobacterium fortuitum in patients with acquired immunodeficiency syndrome. Amer. J. Med. Sci., 1998; 315: 50–55

149. Franzblau S.G., Hastings R.C.: In vitro and in vivo activities of macrolides against Mycobacterium leprae. Antimicrob. Agents Chemother., 1988; 32: 1758–1762

150. Ji B., Jamet P., Perani E.G., Bobin P., Grosset J.H.: Powerful bactericidal activities of clarithromycin and minocycline against Mycobacterium leprae in lepromatous leprosy. J. Infect. Dis., 1993; 168: 188–190

151. Chan G.P., Garcia–Ignacio B.Y., Chavez V.E., Livelo J.B., Jimenez C.L., Parrilla M.L., et al.: Clinical trial of clarithromycin for lepromatous leprosy. Antimicrob. Agents Chemother., 1994; 38: 515–517

152. Banerjee D.K., McDermott–Lancaster R.D., McKenzie S.: Experimental evaluation of possible new short–term drug regimens for treatment of multibacillary leprosy. Antimicrob. Agents Chemother., 1997; 41: 326–330

153. Ji B., Jamet P., Perani E.G., Sow S., Lienhardt C., Petinon C., et al.: Bactericidal activity of single dose of clarithromycin plus minocycline, with or without ofloxacin, against Mycobacterium leprae in patients. Antimicrob. Agents Chemother., 1996; 40: 2137–2141

154. Graham D.Y., Opekun A.R., Klein P.D.: Clarithromycin for the eradication of Helicobacter pylori. J. Clin. Gastroenterol., 1993; 16: 292–294

155. European Helicobacter pylori Study Group: Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht Consensus Report. Gut, 1997; 41: 8–13

156. Syngal S., Wolfe M.M., Friedman L.S., Van Dam J.: Helicobacter pylori: pathogenic factor in the etiology of gastric diseases. Infect. Dis. Clin. Prac., 1997; 6: 17–27

157. Peterson W.L., Graham D.Y., Marshall B., Balser M.J., Genta R.M., Klein P.D., et al.: Clarithromycin as monotherapy for eradication of Helicobacter pylori: a randomized, double–blind trial. Amer. J. Gastroenterol., 1993; 88: 1860–1864

158. Thijs J.C., Van Zwet A.A., Moolenaar W., Oom J.A., De Korte H., Runhaar E.A.: Short report: clarithromycin, an alternative to metronidazole in the triple therapy of Helicobacter pylori infection. Aliment. Pharmacol. Ther., 1994; 8: 131–134

159. Markham A., McTavish D.: Clarithromycin and omeprazole as Helicobacter pylori eradication therapy in patients with H. pylori–associated gastric disorders. Drugs, 1996; 51: 161–178

160. Logan R.P., Gummett P.A., Schaufelberger H.D., Greaves R.R., Mendelson G.M., Walker M.M., et al.: Eradication of Helicobacter pylori with clarithromycin and omeprazole. Gut, 1994; 35: 323–326

161. Lazzaroni M., Bargiggia S., Porro G.B.: Triple therapy with ranitidine or lansoprazole in the treatment of Helicobacter pylori–associated duodenal ulcer. Amer. J. Gastroenterol., 1997; 92: 649–652

162. Barza M., Eisenberg E.: Clarithromycin and azithromycin. Infect. Dis. Clin. Prac., 1996; 5: 291–302

163. Lacassin F., Schaffo D., Perronne C., Longuet P., Leport C., Vilde J.L.: Clarithromycin–minocycline combination as salvage therapy for toxoplasmosis in patients infected with human immunodeficiency virus. Antimicrob. Agents Chemother., 1995; 39: 276–277 [letter]

164. Fernandez–Martin J., Leport C., Morlat P., Meyohas M.C., Chauvin J.P., Vilde J.L.: Pyrimethamine–clarithromycin combination for therapy of acute Toxoplasma encephalitis in patients with AIDS. Antimicrob. Agents Chemother., 1991; 35: 2049–2052

165. Raffi F., Struillou L., Ninin E., Reliquet V., Billaud E., Milpied B.: Breakthrough cerebral toxoplasmosis in patients with AIDS who are being treated with clarithromycin. Clin. Infect. Dis., 1995; 20: 1076–1077 [letter]

166. Watkins V.S., Polk R.E., Stotka J.L.: Drug interactions of macrolides: emphasis on dirithromycin. Ann. Pharmacother., 1997; 31: 349–356

167. Bass J.W., Vincent J.M., Person D.A.; The expanding spectrum of Bartonella infections. II. Cat–scratch disease. Pediat. Infect. Dis. J., 1997; 16: 163–179

168. Dattwyler R.J., Grunwaldt E., Luft B.J.: Clarithromycin in treatment of early Lyme disease: a pilot study. Antimicrob. Agents Chemother., 1996; 40: 468–469

169. Guay D.R., Patterson D.R., Seipman N., Craft J.C.: Overview of the tolerability profile of clarithromycin in preclinical and clinical trials. Drug Safety, 1993; 8: 350–364

170. Yew W.W., Chau C.H., Lee J., Leung C.W.: Cholestatic hepatitis in a patient who received clarithromycin therapy for a Mycobacterium chelonae lung infection. Clin. Infect. Dis., 1994; 18: 1025–1026 [letter]

171. Shaheen N., Grimm I.S.: Fulminant hepatic failure associated with clarithromycin. Amer. J. Gastroenterol., 1996; 91: 394–395

172. Liviu L., Yair L., Yehuda S.: Pancreatitis induced by clarithromycin. Ann. Intern. Med., 1996; 125: 701 [letter]

173. Pijpers E., van Rijswijk R.E., Takx–Kohlen B., Schrey G.: A clarithromycin–induced myasthenic syndrome. Clin. Infect. Dis., 1996; 22: 175–176

174. Wallace R.J. Jr, Brown B.A., Griffith D.E.: Drug intolerance to high–dose clarithromycin among elderly patients. Diagn. Microbiol. Infect. Dis., 1993; 16: 215–221

175. Polis M.A., Haneiwich S., Kovacs J.A., Davey R.T., Walker R.E., Falloon J., et al.: Dose escalation study to determine the safety, maximally tolerated dose (MTD), and pharmacokinetics of clarithromycin (clari) with zidovudine (zdv) in HIV–infected persons. Program Abstr. Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., 1991; 31: 138 [abstract]

176. Schlossberg D.: Azithromycin and clarithromycin. Med. Clin. N. Amer., 1995; 79: 803–815

177. Ludden T.M.: Pharmacokinetic interactions of the macrolide antibiotics. Clin. Pharmacokinet., 1985; 10: 63–79

178. Nawarskas J.J., McCarthy D.M., Spinler S.A.: Digoxin toxicity secondary to clarithromycin therapy. Ann. Pharmacother., 1997; 31: 864–866

179. Spicer S.T., Liddle C., Chapman J.R., Barclay P., Nankivell B.J., Thomas P., et al.: The mechanism of cyclosporine toxicity induced by clarithromycin. Brit. J. Clin. Pharmacol., 1997; 43: 194–196

180. Brown B.A., Wallace R.J. Jr, Griffith D.E., Warden R.: Clarithromycin–associated digoxin toxicity in the elderly. Clin. Infect. Dis., 1997; 24: 92–93

181. Paar D., Terjung B., Sauerbruch T.: Life–threatening interaction between clarithromycin and disopyramide. Lancet, 1997; 349: 326–327 [letter]

182. Grau E., Real E., Pastor E.: Interaction between clarithromycin and oral anticoagulants. Ann. Pharmacother., 1996; 30: 1495–1496 [letter]

183. Gillum J.G., Israel D.S., Scott R.B., Climo M.W., Polk R.E.: Effect of combination therapy with ciprofloxacin and clarithromycin on theophylline pharmacokinetics in healthy volunteers. Antimicrob. Agents Chemother., 1996; 40: 1715–1716

184. Bedford T.A., Rowbotham D.J.: Cisapride: drug interactions of clinical significance [published erratum appears in Drug Safety, 1997; 17: 196]. Drug Safety, 1996; 15: 167–175

185. Yeates R.A., Laufen H., Zimmermann T.: Interaction between midazolam and clarithromycin: comparison with azithromycin. Int. J. Clin. Pharm. Therapeutics, 1996; 34: 400–405

186. Sketris I.S., Wright M.R., West M.L.: Possible role of the intestinal P–450 enzyme system in a cyclosporine–clarithromycin interaction. Pharmacotherapy, 1996; 16: 301–305

187. Vance E., Watson–Bitar M., Gustavson L., Kazanjian P.: Pharmacokinetics of clarithromycin and zidovudine in patients with AIDS. Antimicrob. Agents Chemother., 1995; 39: 1355–1360

188. Gustavson L.E., Chu S.Y., Mackenthun A., Gupta S.D., Craft J.C.: Drug interaction between clarithromycin and oral zidovudine in HIV–1 infected patients. Clin. Pharmacol. Ther., 1993; 53: 163 [abstract]

189. Vance E., Guzman J., Bitar M., Kazanjian P.: Clarithromycin and zidovudine pharmacokinetic study. Int. Conf. AIDS, 1994; 10: 201 [abstract]

190. Polis M.A., Piscitelli S.C., Vogel S., Witebsky F.G., Conville P.S., Petty B., et al.: Clarithromycin lowers plasma zidovudine levels in persons with human immunodeficiency virus infection. Antimicrob. Agents Chemother., 1997; 41: 1709–1714

191. Gillum J.G., Bruzzese V.L., Israel D.S., Kaplowitz L.G., Polk R.E.: Effect of clarithromycin on the pharmacokinetics of 2',3'–dideoxyinosine in patients who are seropositive for human immunodeficiency virus. Clin. Infect. Dis., 1996; 22: 716–718

192. Mor N., Heifets L.: MICs and MBCs of clarithromycin against Mycobacterium avium within human macrophages. Antimicrob. Agents Chemother., 1993; 37: 111–114

193. Mor N., Heifets L.: Inhibition of intracellular growth of Mycobacterium avium by one pulsed exposure of infected macrophages to clarithromycin. Antimicrob. Agents Chemother., 1993; 37: 1380–1382

194. Heifets L.B., Lindholm–Levy P.J., Comstock R.D.: Clarithromycin minimal inhibitory and bacterial concentrations against Mycobacterium avium. Amer. Rev. Respir. Dis., 1992; 145: 856–858

195. Gelber R.H., Siu P., Tsang M., Murray L.P.: Activities of various macrolide antibiotics against Mycobacterium leprae infection in mice. Antimicrob. Agents Chemother., 1991; 35: 760–763

196. Ji B., Pearni E.G., Grosset J.H.: Effectiveness of clarithromycin and minocycline alone and in combination against experimental Mycobacterium leprae infection in mice. Antimicrob. Agents Chemother., 1991; 35: 579–581

197. Fiese E.F., Steffen S.H.: Comparison of the acid stability of azithromycin and erythromycin A. J. Antimicrob. Chemother., 1990; 25 (suppl. A): 39–47

198. Cooper M.A., Nye K., Andrews J.M., Wise R.: The pharmacokinetics and inflammatory fluid penetration of orally administered azithromycin. J. Antimicrob. Chemother., 1990; 26: 533–538

199. Gladue R.P., Bright G.M., Isaacson R.E., Newborg M.F.: In vitro and in vivo uptake of azithromycin (CP–62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at sites of infection. Antimicrob. Agents Chemother., 1989; 33: 277–282

200. Coates P., Daniel R., Houston A.C., Antrobus J.H., Taylor T.: An open study to compare the pharmacokinetics, safety and tolerability of a multiple–dose regimen of azithromycin in young and elderly volunteers. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. D., 1991; 10: 850–852

201. Nahata M.C., Koranyi K.I., Gadgil S.D., Hilligoss D.M., Fouda H.G., Gardner M.J.: Pharmacokinetics of azithromycin in pediatric patients after oral administration of multiple doses of suspension. Antimicrob. Agents Chemother., 1993; 37: 314–316

202. Foulds G., Luke D.R., Teng R., Willavize S.A., Friedman H., Curatolo W.J.: The absence of an effect of food on the bioavailability of azithromycin administered as tablets, sachet or suspension. J. Antimicrob. Chemother., 1996; 37 (suppl. C): 37–44

203. Jaruratanasirikul S., Hortiwakul R., Tantisarasart T., Phuenpathom N., Tussanasunthornwong S.: Distribution of azithromycin into brain tissue, cerebrospinal fluid, and aqueous humor of the eye. Antimicrob. Agents Chemother., 1996; 40: 825–826

204. Lode H., Borner K., Koeppe P., Schaberg T.: Azithromycin – review of key chemical, pharmacokinetic and microbiological features. J. Antimicrob. Chemother., 1996; 37 (suppl. C): 1–8

205. Mazzei T., Surrenti C., Novelli A., Crispo A., Fallani S., Carla V., et al.: Pharmacokinetics of azithromycin in patients with impaired hepatic function. J. Antimicrob. Chemother., 1993; 31 (suppl. E): 57–63

206. Amsden G.W.: Macrolides versus azalides: a drug interaction update. Ann. Pharmacother., 1995; 29: 906–917

207. Felstead S.: Azithromycin drug interactions. Pathol. Biol. (Paris), 1995; 43: 512–514

208. Amsden G.W.: Review of the drug interaction profile of azithromycin [abstract]. In: Proceedings and abstracts of the Second International Conference on the Macrolides, Azalides, and Streptogramins. Venice, Italy, 1994 Jan. 19–22

209. Gardner M.J., Coates P.E., Hilligoss D.M., et al.: Lack of effect of azithromycin on pharmacokinetics of theophylline in man [abstract]. In: Proceedings of the VIII Mediterranean Congress of Chemotherapy. Athens, Greece, 1992 May 24–29

210. Zimmermann T., Yeates R.A., Laufen H., Scharpf F., Leitold M., Wildfeuer A.: Influence of the antibiotics erythromycin and azithromycin on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of midazolam. Arzneimittelforschung, 1996; 46: 213–217

211. Honig P.K., Wortham D.C., Zamani K., Cantilena L.R.: Comparison of the effect of the macrolide antibiotics erythromycin, clarithromycin and azithromycin on terfenadine steady–state pharmacokinetics and electrocardiographic parameters. Drug Invest., 1994; 7: 148–156

212. Harris S., Hilligoss D.M., Colangelo P.M., Eller M., Okerholm R.: Azithromycin and terfenadine: lack of drug interaction. Clin. Pharmacol. Ther., 1995; 58: 310–315

213. Chave J.P., Munafo A., Chatton J.Y., Dayer P., Glauser M.P., Biollaz J.: Once–a–week azithromycin in AIDS patients: tolerability, kinetics, and effects on zidovudine disposition. Antimicrob. Agents Chemother., 1992; 36: 1013–1018

214. Foulds G., Hilligoss D.M., Henry E.B., Gerber N.: The effects of an antacid or cimetidine on the serum concentrations of azithromycin. J. Clin. Pharmacol., 1991; 31: 164–167

215. Treadway G., Pontani D.: Paediatric safety of azithromycin: worldwide experience. J. Antimicrob. Chemother., 1996; 37 (suppl. C): 143–149

216. Pacifico L., Scopetti F., Ranucci A., Pataracchia M., Savignoni F., Chiesa C.: Comparative efficacy and safety of 3–day azithromycin and 10–day penicillin V treatment of group A beta–hemolytic streptococcal pharyngitis in children. Antimicrob. Agents Chemother., 1996; 40: 1005–1008

217. O'Doherty B. (Paediatric Azithromycin Study Group): Azithromycin versus penicillin V in the treatment of paediatric patients with acute streptococcal pharyngitis/tonsillitis. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. D., 1996; 15: 718–724

218. Still J.G.: Azithromycin suspension vs penicillin suspension in treatment of children with streptococcal pharyngitis. Clin. Pharmacol. Ther., 1993; 53: 195 [abstract]

219. Still J.G.: Management of pediatric patients with group A beta–hemolytic Streptococcus pharyngitis: treatment options. Pediat. Inf. Dis. J., 1995; 14 (suppl.): S57–S61

220. Still J.G.: Treatment of streptococcal pharyngitis in children with five days of azithromycin suspension. Program Abstr. Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., 1994; 34: 120 [abstract]

221. Pichichero M.E.: Therapeutic considerations for management of otitis media, sinusitis, and tonsillopharygitis. Pediatr. Asthma Allergy Immun., 1992; 6: 167–174

222. McCarty J.M.: Bacterial susceptibility and tympanocentesis in acute otitis media. Pediat. Inf. Dis. J., 1995; 14 (suppl.): S45–S50

223. McLinn S., Williams D.: Incidence of antibiotic–resistant Streptococcus pneumoniae and beta–lactamase–positive Haemophilus influenzae in clinical isolates from patients with otitis media. Pediat. Inf. Dis. J., 1996; 15 (suppl.): S3–S9

224. Mohs E., Rodriguez–Solares A., Rivas E., el Hoshy Z.: A comparative study of azithromycin and amoxycillin in paediatric patients with acute otitis media. J. Antimicrob. Chemother., 1993; 31 (suppl. E): 73–79

225. Aronovitz G.: A multicenter, open label trial of azithromycin vs. amoxicillin/clavulanate for the management of acute otitis media in children. Pediat. Inf. Dis. J., 1996; 15 (suppl.): S15–S19

226. Daniel R.R.: Comparison of azithromycin and co–amoxiclav in the treatment of otitis media in children. J. Antimicrob. Chemother., 1993; 31 (suppl. E): 65–71

227. Khurana C.M.: Issues concerning antibiotic use in child care settings. Pediat. Inf. Dis. J., 1995; 14 (suppl.): S34–S38

228. Khurana C.M.: A multicenter, randomized, open label comparison of azithromycin and amoxicillin/clavulanate in acute otitis media among children attending day care or school. Pediat. Inf. Dis. J., 1996; 15 (suppl.): S24–S29

229. McLinn S.: A multicenter, double blind comparison of azithromycin and amoxicillin/clavulanate for the treatment of acute otitis media in children. Pediat. Inf. Dis. J., 1996; 15 (suppl.): S20–S23

230. Principi N.: Multicentre comparative study of the efficacy and safety of azithromycin compared with amoxicillin/clavulanic acid in the treatment of paediatric patients with otitis media. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. D., 1995; 14: 669–676

231. Schaad U.B.: Multicentre evaluation of azithromycin in comparison with co–amoxiclav for the treatment of acute otitis media in children. J. Antimicrob. Chemother., 1993; 31 (suppl. E): 81–88

232. Rodriguez A.F.: An open study to compare azithromycin with cefaclor in the treatment of children with acute otitis media. J. Antimicrob. Chemother., 1996; 37 (suppl. C): 63–69

233. Dagan R., Leibovitz E., Jacobs M., Fliss D., Leiberman A., Yagupsky P.: Bacteriologic response to acute otitis media caused by Haemophilus influenzae treated with azithromycin. Program Abstr. Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., 1997; 37: 345 [abstract]

234. Roord J.J., Wolf B.H., Gossens M.M., Kimpen J.L.: Prospective open randomized study comparing efficacies and safeties of a 3–day course of azithromycin and a 10–day course of erythromycin in children with community–acquired acute lower respiratory tract infections. Antimicrob. Agents Chemother., 1996; 40: 2765–2768

235. Arguedas A., Rodriguez A., Loaiza C., Urruela R., Rodriguez F., Bartlett H., et al.: Azithromycin vs amox/clav in pediatric community–acquired LRTIs. Infect. Med., 1997; 14: 807–809, 813–814

236. Harris J., Campbell M., Kolokathis A. (Pediatric Pneumonia Study Group): Safety and efficacy of azithromycin in the treatment of community acquired pneumonia in children. Program Abstr. Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., 1996; 36: 286 [abstract]

237. Montero L.: A comparative study of the efficacy, safety and tolerability of azithromycin and cefaclor in the treatment of children with acute skin and/or soft tissue infections. J. Antimicrob. Chemother., 1996; 37 (suppl. C): 125–131

238. Rodriguez–Solares A., Perez–Gutierrez F., Prosperi J., Milgram E., Martin A.: A comparative study of the efficacy, safety and tolerance of azithromycin, dicloxacillin and flucloxacillin in the treatment of children with acute skin and skin–structure infections. J. Antimicrob. Chemother., 1993; 31 (suppl. E): 103–109

239. Johnson R.B.: The role of azalide antibiotics in the treatment of Chlamydia. Amer. J. Obstet. Gynecol., 1991; 164: 1794–1796

240. Steingrimsson O., Olafsson J.H., Thorarinsson H., Ryan R.W., Johnson R.B., Tilton R.C.: Azithromycin in the treatment of sexually transmitted disease. J. Antimicrob. Chemother., 1990; 25 (suppl. A): 109–114

241. Lassus A.: Comparative studies of azithromycin in skin and soft–tissue infections and sexually transmitted infections by Neisseria and Chlamydia species. J. Antimicrob. Chemother., 1990; 25 (suppl. A): 115–121

242. Martin D.H., Mroczkowski T.F., Dalu Z.A., McCarty J., Jones R.B., Hopkins S.J., et al. (Azithromycin for Chlamydial Infections Study Group): A controlled trial of a single dose of azithromycin for the treatment of chlamydial urethritis and cervicitis. N. Engl. J. Med., 1992; 327: 921–925

243. Hammerschlag M.R., Golden N.H., Oh M.K., Gelling M., Sturdevant M., Brown P.R., et al.: Single dose of azithromycin for the treatment of genital chlamydial infections in adolescents. J. Pediat., 1993; 122: 961–965

244. Whatley J.D., Thin R.N., Mumtaz G., Ridgway G.L., et al.: Azithromycin vs doxycycline in the treatment of non–gonococcal urethritis. Int. J. STD AIDS, 1991; 2: 248–251

245. Ossewaarde J.M., Plantema F.H., Rieffe M., Nawrocki R.P., de Vries A., van Loon A.M.: Efficacy of single–dose azithromycin versus doxycycline in the treatment of cervical infections caused by Chlamydia trachomatis. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. D., 1992; 11: 693–697

246. Nilsen A., Halsos A., Johansen A., Hansen E., Torud E., Moseng D., et al.: A double blind study of single dose azithromycin and doxycycline in the treatment of chlamydial urethritis in males. Genitourin. Med., 1992; 68: 325–327

247. Hopkins S.: Clinical toleration and safety of azithromycin. Amer. J. Med., 1991; 91 (suppl. 3A): 40S–45S

248. Nouvo J., Melnikow J., Paliescheskey M., King J., Mowers R.: Cost–effectiveness analysis of five different antibiotic regimens for the treatment of uncomplicated Chlamydia trachomatis cervicitis. J. Amer. Board Fam. Pract., 1995; 8: 7–16

249. Magid D., Douglas J.M. Jr, Schwartz J.S.: Doxycycline compared with azithromycin for treating women with genital Chlamydia trachomatis infections: an incremental cost–effectiveness analysis. Ann. Intern. Med., 1996; 124: 389–399

250. Haddix A.C., Hillis S.D., Kassler W.J.: The cost effectiveness of azithromycin for Chlamydia trachomatis infections in women. Sex. Transm. Dis., 1995; 22: 274–280

251. Edwards M., Rainwater K., Carter S., Williamson F.: Comparison of azithromycin and erythromycin for Chlamydia cervicitis in pregnancy. Amer. J. Obstet. Gynecol., 1994; 170: 419 [abstract]

252. Bush M.R., Rosa C.: Azithromycin and erythromycin in the treatment of cervical chlamydial infection during pregnancy. Obstet. Gynecol., 1994; 84: 61–63

253. Lauharanta J., Saarinen K., Mustonen M.T., Happonen H.P.: Single–dose oral azithromycin versus seven–day doxycycline in the treatment of non–gonococcal urethritis in males. J. Antimicrob. Chemother., 1993; 31 (suppl. E): 177–183

254. Lister P.J., Balechandran T., Ridgway G.L., Robinson A.J.: Comparison of azithromycin and doxycycline in the treatment of non–gonococcal urethritis in men. J. Antimicrob. Chemother., 1993; 31 (suppl. E): 185–192

255. Stamm W.E., Hicks C.B., Martin D.H., Leone P., Hook E.W. III, Cooper R.H., et al.: Azithromycin for empirical treatment of the nongonococcal urethritis syndrome in men: a randomized double–blind study. JAMA, 1995; 274: 545–549

256. Intravenous azithromycin [product monograph]. New York, Pfizer, 1997

257. Waugh M.A.: Open study of the safety and efficacy of a single oral dose of azithromycin for the treatment of uncomplicated gonorrhoea in men and women. J. Antimicrob. Chemother., 1993; 31 (suppl. E): 193–198

258. Steingrimsson O., Olafsson J.H., Thorarinsson H., Ryan R.W., Johnson R.B., Tilton R.C.: Single dose azithromycin treatment of gonorrhea and infections caused by C. trachomatis and U. urealyticum in men. Sex. Transm. Dis., 1994; 21: 43–46

259. Handsfield H.H., Dalu Z.A., Martin D.H., Douglas J.M. Jr, McCarty J.M., Schlossberg D. (Azithromycin Gonorrhea Study Group): Multicenter trial of single–dose azithromycin vs. ceftriaxone in the treatment of uncomplicated gonorrhea. Sex. Transm. Dis., 1994; 21: 107–111

260. Lukehart S.A., Fohn M.J., Baker–Zander S.A.: Efficacy of azithromycin for therapy of active syphilis in the rabbit model. J. Antimicrob. Chemother., 1990; 25 (suppl. A): 91–99

261. Verdon M.S., Handsfield H.H., Johnson R.B.: Pilot study of azithromycin for treatment of primary and secondary syphilis. Clin. Infect. Dis., 1994; 19: 486–488

262. Mashkilleyson A.L., Gomberg M.A., Kutin S.A., et al.: Azithromycin in early syphilis [abstract]. In: Proceedings and abstracts of the Second International Conference on the Macrolides, Azalides, and Streptogramins. Venice, Italy, 1994 Jan. 19–22, p. 73

263. Issoire C., Casin I., Perenet F., et al.: Pilot study of azithromycin in the treatment of chancroid caused by Haemophilus ducreyi [abstract]. In: Program and abstracts of the First Conference on Infectious Diseases. Montreal, 1990

264. Tyndall M.W., Agoki E., Plummer F.A., Malisa W., Ndinya–Achola J.O., Ronald A.R.: Single dose azithromycin for the treatment chancroid: a randomized comparison with erythromycin. Sex. Transm. Dis., 1994; 21: 231–234

265. Martin D.H., Sargent S.J., Wendel G.D. Jr, McCormack W.M., Spier N.A., Johnson R.B.: Comparison of azithromycin and ceftriaxone for the treatment of chancroid. Clin. Infect. Dis., 1995; 21: 409–414

266. Ballard R.C., Ye H., Matta A., Dangor Y., Radebe F.: Treatment of chancroid with azithromycin. Int. J. STD AIDS, 1996; 7 (suppl. 1): 9–12

267. Bowden F.J., Mein J., Plunkett C., Bastian I.: Pilot study of azithromycin in the treatment of genital donovanosis. Genitourin. Med., 1996; 72: 17–19

268. Amin N.M., Breadon G.: An open–label, noncomparative study to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of azithromycin in the treatment of patients with acute sinusitis. Clin. Ther., 1995; 17: 701–707

269. Hayle R., Lingaas E., Hoivik H.O., Odegard T.: Efficacy and safety of azithromycin versus phenoxymethylpenicillin in the treatment of acute maxillary sinusitis. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. D., 1996; 15: 849–853

270. Felstead S.J., Daniel R. (European Azithromycin Study Group): Short–course treatment of sinusitis and other upper respiratory tract infections with azithromycin: a comparison with erythromycin and amoxycillin. J. Int. Med. Res., 1991; 19: 363–372

271. Hooton T.M.: A comparison of azithromycin and penicillin V for the treatment of streptococcal pharyngitis. Amer. J. Med., 1991; 91 (suppl. 3A): 23S–26S

272. Daniel R. (European Azithromycin Study Group): Simplified treatment of acute lower respiratory tract infection with azithromycin: a comparison with erythromycin and amoxycillin. J. Int. Med. Res., 1991; 19: 373–383

273. Dark D.: Multicenter evaluation of azithromycin and cefaclor in acute lower respiratory tract infections. Amer. J. Med., 1991; 91 (suppl. 3A): 31S–35S

274. Kinasewitz G., Wood R.G.: Azithromycin versus cefaclor in the treatment of acute bacterial pneumonia. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. D., 1991; 10: 872–877

275. Balmes P., Clerc G., Dupont B., Labram C., Pariente R., Poirier R.: Comparative study of azithromycin and amoxicillin/clavulanic acid in the treatment of lower respiratory tract infections. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. D., 1991; 10: 437–439

276. Hoepelman A.I., Sips A.P., van Helmond J.L., van Barneveld P.W., Neve A.J., Zwinkels M., et al.: A single–blind comparison of three–day azithromycin and ten–day co–amoxiclav treatment of acute lower respiratory tract infections. J. Antimicrob. Chemother., 1993; 31 (suppl. E): 147–152

277. Bradbury F.: Comparison of azithromycin versus clarithromycin in the treatment of patients with lower respiratory tract infection. J. Antimicrob. Chemother., 1993; 31 (suppl. E): 153–162

278. Laurent K.: Efficacy, safety and tolerability of azithromycin versus roxithromycin in the treatment of acute lower respiratory tract infections. J. Antimicrob. Chemother., 1996; 37 (suppl. C): 115–124

279. Gray G.C., McPhate D.C., Leinonen M., Cassell G.H., Deperalta E.P., Putnam S.D., et al.: Weekly oral azithromycin as prophylaxis for agents causing acute respiratory disease. Clin. Infect. Dis., 1998; 26: 103–110

280. Hammerschlag M.R., Gregory W.W., Schwartz D.B., Pistorius B.J., Inverso A., Kolokathis A.: Azithromycin in the treatment of community–acquired pneumonia due to Chlamydia pneumoniae [abstract]. Program Abstr. Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., 1997; 37: 352

281. Daniel R. (European Azithromycin Study Group): Azithromycin, erythromycin and cloxacillin in the treatment of infections of skin and associated soft tissues. J. Int. Med. Res., 1991; 19: 433–445

282. Kiani R.: Double–blind, double–dummy comparison of azithromycin and cephalexin in the treatment of skin and skin structure infections. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. D., 1991; 10: 880–884

283. Mallory S.B.: Azithromycin compared with cephalexin in the treatment of skin and skin structure infections. Amer. J. Med., 1991; 91 (suppl. 3A): 36S–39S

284. Amaya–Tapia G., Aguirre–Avalos G., Andrade–Villanueva J., Peredo–Gonzalez G., Morfin–Otero R., Esparza–Ahumada S., et al.: Once–daily azithromycin in the treatment of adult skin and skin–structure infections. J. Antimicrob. Chemother., 1993; 31 (suppl. E): 129–135

285. Iseman M.D.: Mycobacterium avium complex and the normal host: the other side of the coin [editorial]: N. Engl. J. Med., 1989; 321: 896–898

286. Young L.S., Wiviott L., Wu M., Kolonoski P., Bolan R., Inderlied C.B.: Azithromycin for treatment of Mycobacterium avium–intracellulare complex infection in patients with AIDS. Lancet, 1991; 338: 1107–1109

287. Berry A., Koletar S., Williams D.: Azithromycin therapy for disseminated Mycobacterium avium–intracellulare in AIDS patients. Natl. Conf. Hum. Retroviruses Relat. Infect., 1993; 1: 106 [abstract]

288. Husson R.N., Ross L.A., Sandelli S., Inderlied C.B., Venzon D., Lewis L.L., et al.: Orally administered clarithromycin for the treatment of systemic Mycobacterium avium complex infection in children with acquired immunodeficiency syndrome. J. Pediatr., 1994; 124: 807–814

289. Horsburgh C.R. Jr: Advances in the prevention and treatment of Mycobacterium avium disease. N. Engl. J. Med., 1996; 335: 428–430 [editorial]

290. Masur H. (Public Health Service Task Force on Prophylaxis and Therapy for Mycobacterium avium Complex): Recommendations on prophylaxis and therapy for disseminated Mycobacterium avium complex disease in patients infected with the human immunodeficiency virus. N. Engl. J. Med., 1993; 329: 898–904

291. Nightingale S.D., Cameron D.W., Gordin F.M., Sullam P.M., Cohn D.L., Chaisson R.E., et al.: Two controlled trials of rifabutin prophylaxis against Mycobacterium avium complex infection in AIDS. N. Engl. J. Med., 1993; 329: 828–833

292. Havlir D.V., Dube M.P., Sattler F.R., Forthal D.N., Kemper C.A., Dunne M.W., et al. (California Collaborative Treatment Group): Prophylaxis against disseminated Mycobacterium avium complex with weekly azithromycin, daily rifabutin, or both. N. Engl. J. Med., 1996; 335: 392–398

293. Baker R.L., Norris S.A.: Clarithromycin prophylaxis against MAC in AIDS. Program Abstr. Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., 1994; 34: 210 [abstract]

294. Griffith D.E., Brown B.A., Girard W.M., Murphy D.T., Wallace R.J. Jr: Azithromycin activity against Mycobacterium avium complex lung disease in patients who were not infected with human immunodeficiency virus. Clin. Infect. Dis., 1996; 23: 983–989

295. Brown B.A., Griffith D.E., Girard W., Levin J., Wallace R.J. Jr: Relationship of adverse events to serum drug levels in patients receiving high–dose azithromycin for mycobacterial lung disease. Clin. Infect. Dis., 1997; 24: 958–964

296. Wallace R.J., Griffith D.E., Brown B.A., Murphy D., Girard W., Cegielsky J.P.: Initial results of three times weekly azithromycin in treatment regimens of Mycobacterium avium–intracellulare (MAI) lung disease in non–AIDS [abstract]. In: Proceedings and abstracts of the Third International Conference on Macrolides, Azalides, and Streptogramins. Lisbon, Portugal, 1996 Jan. 24–26

297. Butler T., Sridhar C.B., Daga M.K., Jani K., Pandit R.B., Khakhria R., et al.: Treatment of typhoid fever with azithromycin vs chloramphenicol in a randomized multicenter trial in India. Program Abstr. Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., 1997; 37: 367 [abstract]

298. Kuschner R.A., Trofa A.F., Thomas R.J., Hoge C.W., Pitarangsi C., Amato S., et al.: Use of azithromycin for the treatment of Campylobacter enteritis in travelers to Thailand, an area where ciprofloxacin resistance in prevalent. Clin. Infect. Dis., 1995; 21: 536–541

299. Murphy G.S. Jr, Echeverria P., Jackson L.R., Arness M.K., LeBron C., Pitarangsi C.: Ciprofloxacin– and azithromycin–resistant Campylobacter causing traveler's diarrhea in US troops deployed to Thailand in 1994. Clin. Infect. Dis., 1996; 22: 868–869

300. Khan W.A., Seas C., Dhar U., Salam M.A., Bennish M.L.: Treatment of shigellosis. V. Comparison of azithromycin and ciprofloxacin: a double–blind, randomized, controlled trial. Ann. Intern. Med., 1997; 126: 697–703

301. Shanks G.D., Ragama O.B., Aleman G.M., Andersen S.L., Gordon D.M.: Azithromycin prophylaxis prevents epidemic dysentery. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg., 1996; 90: 316

302. Bailey R.L., Arullendran P., Whittle H.C., Mabey D.C.: Randomised controlled trial of single–dose azithromycin in treatment of trachoma. Lancet, 1993; 342: 453–456

303. Dawson C.R., Schachter J., Sallam S., Sheta A., Rubinstein R.A., Washton H.: A comparison of oral azithromycin with topical oxytetracycline/polymyxin for the treatment of trachoma in children. Clin. Infect. Dis., 1997; 24: 363–368

304. Hulten K., Cars O., Hjelm E., Engstrand L.: In–vitro activity of azithromycin against intracellular Helicobacter pylori. J. Antimicrob. Chemother., 1996; 37: 483–489

305. Harrison J.D., Jones J.A., Morris D.L.: Azithromycin levels in plasma and gastric tissue, juice and mucus. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. D., 1991; 10: 862–864

306. Bertoni G., Sassatelli R., Nigrisoli E., Tansini P., Bianchi G., Della Casa G., et al.: Triple therapy with azithromycin, omeprazole, and amoxicillin is highly effective in the eradication of Helicobacter pylori: a controlled trial versus omeprazole plus amoxicillin. Amer. J. Gastroenterol., 1996; 91: 258–263

307. al–Assi M.T., Genta R.M., Karttunen T.J., Cole R.A., Graham D.Y.: Azithromycin triple therapy for Helicobacter pylori infection: azithromycin, tetracycline, and bismuth. Amer. J. Gastroenterol., 1995; 90: 403–405

308. Tursi A., Cammarota G., Montalto M. Papa A., Fedeli G., Gasbarrini G.: The use of azithromycin in short–term low–dose triple therapies for Helicobacter pylori infection. Amer. J. Gastroenterol., 1996; 91: 817–818 [letter]

309. Pilotto A., Di Mario F., Franceschi M., Leandro G., Soffiati G., Scagnelli M., et al.: Cure of Helicobacter pylori infection in the elderly: effects of eradication on gastritis and serological markers. Aliment. Pharmacol. Ther., 1996; 10: 1021–1027

310. Caselli M., Ruina M., Fabbri P., Balhous W., Alvisi V.: A comparative trial of short term therapy with omeprazole plus either amoxycillin or azithromycin for Helicobacter pylori eradication. J. Antimicrob. Chemother., 1996; 37: 849–850 [letter]

311. Caselli M., Trevisani L., Tursi A., Sartori S., Ruina M., Luzzi I., et al.: Short–term low–dose triple therapy with azithromycin, metronidazole and lansoprazole appears highly effective for the eradication of Helicobacter pylori. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 1997; 9: 45–48

312. Johnson R.C., Kodner C., Russell M., Girard D.: In–vitro and in–vivo susceptibility of Borrelia burgdorferi to azithromycin. J. Antimicrob. Chemother., 1990; 25 (suppl. A): 33–38

313. Massarotti E.M., Luger S.W., Rahn D.W., Messner R.P., Wong J.B., Johnson R.C., et al.: Treatment of early Lyme disease. Amer. J. Med., 1992; 92: 396–403

314. Strie F., Ruzic E., Cimperman J.: Erythema migrans: comparison of treatment with azithromycin, doxycycline and phenoxymethyl–penicillin. J. Antimicrob. Chemother., 1992; 30: 543–550

315. Weber K., Wilske B., Preac–Mursic V., Thurmayr R.: Azithromycin versus penicillin V for the treatment of early Lyme borreliosis. Infection, 1993; 21: 367–372

316. Luft B.J., Dattwyler R.J., Johnson R.C., Luger S.W., Bosler E.M., Rahn D.W., et al.: Azithromycin compared with amoxicillin in the treatment of erythema migrans: a double–blind, randomized, controlled trial. Ann. Intern Med., 1996; 124: 785–791

317. Strle F., Maraspin V., Lotric–Furlan S., Ruzic–Sabljic E., Cimperman J.: Azithromycin and doxycycline for treatment of Borrelia culture–positive erythema migrans. Infection, 1996; 24: 64–68

318. Girgis N.I., Frenck R.W., Sultan Y.: Single dose azithromycin compared to a four dose rifampin regimen for the eradication of meningococcal nasopharyngeal carriage. Program Abstr. Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., 1997; 37: 364 [abstract]

319. Gingras B.A., Jensen J.B.: Activity of azithromycin (CP–62,993) and erythromycin against chloroquine–sensitive and chloroquine–resistant strains of Plasmodium falciparum in vitro. Amer. J. Trop. Med. Hyg., 1992; 47: 378–382

320. Kuschner R.A., Heppner D.G., Andersen S.L., Wellde B.T., Hall T., Schneider I., et al.: Azithromycin prophylaxis against a chloroquine–resistant strain of Plasmodium falciparum [published erratum appears in Lancet, 1994; 344: 69]. Lancet, 1994; 343: 1396–1397

321. Andersen S.L., Ager A., McGreevy P., Schuster B.G., Wesche D., Kuschner R., et al.: Activity of azithromycin as a blood schizonticide against rodent and human plasmodia in vivo. Amer. J. Trop. Med. Hyg., 1995; 52: 159–161

322. Taylor W.R.J., Richie T.L., Fryauff D.F., Picarima H. Widjaja H., Murphy G.F., et al.: The tolerance to daily azithromycin malaria prophylaxis by adults in Irian Jaya, Indonesia. Program Abstr. Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., 1997; 37: 379 [abstract]

323. Sadiq S.T., Glasgow K.W., Drakeley C.J., Muller O., Greenwood B.M., Mabey D.C., et al.: Effects of azithromycin on malariometric indices in The Gambia. Lancet. 1995; 346: 881–882

324. Taylor W.R., Richie T.L., Fryauff D.J., Picarima H., Ohrt C., Tang D., et al.: Malaria prophylaxis using azithromycin: a double–blind, placebo–controlled trial in Irian Jaya, Indonesia. Clin. Infect. Dis., 1999; 28: 74–81

325. Weiss L.M., Wittner M., Wasserman S., Oz H.S., Retsema J., Tanowitz H.B.: Efficacy of azithromycin for treating Babesia microti infection in the hamster model. J. Infect. Dis., 1993; 168: 1289–1292

326. Wittner M., Lederman J., Tanowitz H.B., Rosenbaum G.S., Weiss L.M.: Alovaquone in the treatment of Babesia microti infections in hamsters. Amer. J. Trop. Med. Hyg., 1996; 55: 219–222

327. Cantin L., Chamberland S.: In vitro evaluation of the activities of azithromycin alone and combined with pyrimethamine against Toxoplasma gondii. Antimicrob. Agents Chemother., 1993; 37: 1993–1996

328. Araujo F.G., Guptill D.R., Remington J.S.: Azithromycin, a macrolide antibiotic with potent activity against Toxoplasma gondii. Antimicrob. Agents Chemother., 1988; 32: 755–757

329. Dumas J.L., Chang R., Mermillod B., Piguet P.F., Comte R., Pechere J.C.: Evaluation of the efficacy of prolonged administration of azithromycin in a murine model of chronic toxoplasmosis. J. Antimicrob. Chemother., 1994; 34: 111–118

330. Derouin F., Almadany R., Chau F., Rouveix B., Pocidalo J.J.: Synergistic activity of azithromycin and pyrimethamine or sulfadiazine in acute experimental toxoplasmosis. Antimicrob. Agents Chemother., 1992; 36: 997–1001

331. Saba J., Morlat P., Raffi F., Hazebroucq V., Joly V., Leport C., et al.: Pyrimethamine plus azithromycin for treatment of acute toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. D., 1993; 12: 853–856

332. Farthing C., Rendel M., Currie B., Seidlin M.: Azithromycin for cerebral toxoplasmosis [published erratum appears in Lancet, 1992; 339: 1124]. Lancet, 1992; 339: 437–438 [letter]

333. Wiselka M.J., Read R., Finch R.G.: Response to oral and intravenous azithromycin in a patient with Toxoplasma encephalitis and AIDS. J. Infection, 1996; 33: 227–229

334. Hardy W.D., Bozzette S., Safrin S., et al.: Results from recent therapeutic trials for opportunistic infections from the United States. AIDS, 1994; 8: S15

335. Garcia–Diaz J.B., Palau L.A., Pankey G.A.: Mycobacterium abscessus infections treated with azithromycin. Program Abstr. Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., 1997; 37: 366 [abstract]

336. Dupont C., Bougnoux M.E., Turner L., Rouveix E., Dorra M.: Microbiological findings about pulmonary cryptosporidiosis in two AIDS patients. J. Clin. Micriobiol., 1996; 34: 227–229

337. Hicks P., Zwiener R.J., Squires J., Savell V.: Azithromycin therapy for Cryptosporidium parvum infection in four children infected with human immunodeficiency virus. J. Pediat., 1996; 129: 297–300

338. Blanshard C., Shanson D.C., Gazzard B.G.: Pilot studies of azithromycin, letrazuril and paromomycin in the treatment of cryptosporidiosis. Int. J. STD AIDS, 1997; 8: 124–129

339. Guerra L.G., Neira C.J., Boman D., Ho H., Casner P.R., Zuckerman M., et al.: Rapid response of AIDS–related bacillary angiomatosis to azithromycin. Clin. Infect. Dis., 1993; 17: 264–266

340. Chia J.K., Nakata M.M., Lami J.L., Park S.S., Ding J.C.: Azithromycin for the treatment of cat–scratch disease. Clin. Infect. Dis., 1998; 26: 193–194

341. Hoque S., Weir A., Fluck R., Cunningham J.: Rhodococcus equi in CAPD–associated peritonitis treated with azithromycin. Nephrol. Dialysis Transplant., 1996; 11: 2340–2341

342. Mascellino M.T., Iona E., Ponzo R., Mastroianni C.M., Delia S.: Infections due to Rhodococcus equi in three HIV–infected patients: microbiological findings and antibiotic susceptibility. Int. J. Clin. Pharmacol. Res., 1994; 14: 157–163

343. Rouse M.S., Steckelberg J.M., Brandt C.M., Patel R., Miro J.M., Wilson W.R.: Efficacy of azithromycin or clarithromycin for prophylaxis of viridans group streptococcus experimental endocarditis. Antimicrob. Agents Chemother., 1997; 41: 1673–1676

344. Lonks J.R., Medeiros A.A.: The growing threat of antibiotic–resistant Streptococcus pneumoniae. Med. Clin. N. Amer., 1995; 79: 523–535

345. Breiman R.F., Butler J.C., Tenover F.C., Elliott J.A., Facklam R.R.: Emergence of drug–resistant pneumococcal infections in the United States. JAMA, 1994; 271: 1831–1835

346. Gonzales R., Steiner J.F, Sande M.A.: Antibiotic prescribing for adults with colds, upper respiratory tract infections, and bronchitis by ambulatory care physicians. JAMA, 1997; 278: 901–904

Komentarz

W artykule omówiono 3 antybiotyki makrolidowe szeroko stosowane w USA, z czego najwięcej uwagi autorzy poświęcili azytromycynie. Rynek europejski jest bogatszy od amerykańskiego o 3 inne makrolidy: roksytromycynę z nowych 14–węglowych laktonów pochodnych erytromycyny oraz dwa naturalne 16–węglowe leki – josamycynę i spiramycynę.

W Polsce z wymienionych zarejestrowane i szeroko stosowane są dwa, tj. roksytromycyna i spiramycyna. Ten ostatni makrolid, chociaż należy do antybiotyków o długiej tradycji, w ostatnich latach – cytując prof. E. Rubinsteina z Izraela – przeżywa renesans. [1] Zainteresowanie spiramycyną jest szczególnie duże z uwagi na prawie całkowity brak interakcji z innymi lekami, zwłaszcza teofiliną, a także bezpieczeństwo stosowania, co sprawia, że lek może być używany w leczeniu zakażeń bakteryjnych lub pierwotniakowych (toksoplazmoza) u kobiet ciężarnych. Jego aktywność biologiczna in vitro jest porównywalna z innymi makrolidami, z wyjątkiem pałeczek hemofilnych, aczkolwiek w badaniach klinicznych wykazano skuteczność spiramycyny także i w zakażeniach tymi drobnoustrojami. [2]

W modelu doświadczalnym zapalenia płuc u szczurów wywołanym przez wrażliwe na penicylinę szczepy Streptococcus pneumoniae wykazano, że aktywność in vivo spiramycyny mierzona przeżywalnością zwierząt była podobna do klarytromycyny, większa niż erytromycyny i roksytromycyny, a mniejsza niż azytromycyny. [3] Na szczególne podkreślenie zasługuje znakomita penetracja spiramycyny do tkanek dróg oddechowych, tj. migdałków (bardzo duże stężenie), błony śluzowej zatok przynosowych (także w przewlekłych stanach zapalnych), wydzieliny i błony śluzowej oskrzeli oraz tkanki płucnej. [4] W zapaleniu zatok przynosowych, stężenie spiramycyny w błonie śluzowej zatok osiąga 8–14 mg/kg tkanki i jest podobne do uzyskiwanego w tkance płucnej. Wyjątkowo duże stężenie notowane jest w makrofagach. Ta właściwość jest szczególnie przydatna w leczeniu zakażeń dróg oddechowych drobnoustrojami nietypowymi, takimi jak: Mycoplasma, ChlamydiaLegionella. Duże stężenie spiramycyny w komórkach fagocytujących sprawia, że antybiotyk oddziałuje synergicznie z mechanizmami bakteriobójczymi neutrofilów. [5]

Spiramycyna jest dostępna w dwóch formach – pozajelitowej i doustnej. Dostępność biologiczna po podaniu doustnym waha się od 33 do 39%, a maksymalne stężenie w surowicy (0,96 mg/l po podaniu 1,0 g) lek osiąga po upływie 3 godzin od podania. Stosunkowo długi okres biologicznego półtrwania wynoszący 5,3 godziny sprawia, że spiramycynę – podobnie jak nowsze makrolidy – podaje się 2 razy na dobę. Charakteryzuje się także dość długim okresem działania poantybiotykowego, jednak znaczenie kliniczne tego zjawiska nie zostało ostatecznie wyjaśnione.

Drugi makrolid z grupy półsyntetycznych pochodnych erytromycyny – roksytromycyna, także jest szeroko stosowany w Polsce. Charakteryzuje się największym stężeniem osiąganym w surowicy ze wszystkich znanych preparatów. Podobnie jak pozostałe nowe makrolidy, jest antybiotykiem dobrze tolerowanym (powoduje znacznie mniej reakcji niepożądanych w porównaniu z erytromycyną) i można ją podawać 2 razy na dobę. Tak jak w przypadku spiramycyny jej aktywność wobec pałeczek hemofilnych jest mniejsza niż np. azytromycyny. Warto jednak pamiętać, że nadużywanie makrolidów w leczeniu ambulatoryjnym prowadzi do szybkiej selekcji szczepów opornych wśród ziarenkowców Gram–dodatnich (paciorkowce i dwoinki zapalenia płuc).

Modelowym przykładem są obserwacje poczynione w Finlandii, [6] gdzie nieograniczone stosowanie makrolidów doprowadziło do wzrostu odsetka opornych szczepów S. pyogenes do 13% w 1990 roku. Po wprowadzeniu restrykcji zużycia makrolidów oporność wśród paciorkowców ropnych grupy A zmniejszyła się z 19% w roku 1993 do 8,6% w roku 1996.

Oporność dwoinek zapalenia płuc na makrolidy w Polsce wynosi około 12%, natomiast wśród szczepów opornych na penicylinę odsetek izolatów opornych na makrolidy wynosi aż 66% (Projekt Alexander).

Przy każdej nadarzającej się okazji, staram się przypomnieć praktykującym lekarzom, że tylko rozważne stosowanie antybiotyków, zwłaszcza w leczeniu zakażeń dróg oddechowych, może zmniejszyć częstość izolacji szczepów opornych w środowisku.

prof. dr hab. med. Danuta Dzierżanowska
Kierownik Zakładu Mikrobiologii Klinicznej Instytutu "Pomnika–Centrum Zdrowia Dziecka" w Warszawie,
Prezes Polskiego Towarzystwa Mikrobiologów

Piśmiennictwo do komentarza

1. Rubinstein E., Keller N.: Spiramycin renaissance. J. Antimicrob. Chemother., 1998; 42: 572–576

2. Vachon F., Kernbaum S.: IV Spiramycin in the treatment of acute bronchopneumonia. Infectiologie, 1986; 10: 1–9

3. Bedos J.P., Veber B.: Lower respiratory tract infections: predictive factors of the therapeutic outcome. Rev. Pneumol. Clin., 1998; 52: 547–550

4. Brook I.: Pharmacodynamics and pharmacokinetics of spiramycin and their clinical significance. Clin. Pharmacokinet., 1998; 34: 303–310

5. Pocidalo J.J., Albert F., Desnottes J.F. i wsp.: Intraphagocytic penetration of macrolides: in vivo comparison of erythromycin and spiramycin. J. Antimicrob. Chemother., 1985; 16 (suppl. A): 167–173

6. Seppala H., Klaukka T., Vuopio–Varkila J. i wsp.: The effect of changes in the consumption of macrolide antibiotics on erythromycin resistance in group A streptococci in Finland. Finnish Study Group for Antimicrobial Resistance. N. Engl. J. Med., 1997; 337: 441–446



Opublikowano w czasopiśmie Medycyna Praktyczna 3/2000

Poleć:
Udostępnij:

O tym się mówi

  • Neumann: Nie bójmy się zmian
    Ta reforma budzi emocje i obawy, ale wprowadzać ją będziemy spokojnie. Jeżeli znajdziemy jakieś miejsca, które należy poprawić, zostaną poprawione, ale zróbmy ten pierwszy krok, tak ważny dla pacjentów – zaapelował do lekarzy wiceminister zdrowia Sławomir Neumann
  • Przejrzystość dobrowolna
    Prywatność jest dobrem, z którego nie powinniśmy rezygnować. Z drugiej strony w dyskusji o relacji lekarzy z przemysłem padają ważne argumenty przemawiające na rzecz większej przejrzystości – mówi dr hab. Romuald Krajewski, wiceprezes NRL.
  • Niepokój w małych szpitalach
    Na tle konfliktu między lekarzami rodzinnymi a Ministerstwem Zdrowia tli się jeszcze jeden spór: dyrektorzy szpitali powiatowych zastanawiają się, czy w ogóle podpisywać umowy na 2015 rok.
  • Porozumienie Zielonogórskie: takich kontraktów nie podpiszemy
    Zarząd PZ zdecydował, że lekarze zrzeszeni w Porozumieniu nie podpiszą kontraktów w przyszłym roku – przynajmniej nie w kształcie, który wynika z zarządzeń prezesa NFZ. – Liczymy na powrót ministerstwa i NFZ do poważnych rozmów. Tego, co jest na stronie Funduszu nie będziemy nawet komentować – mówi w rozmowie z MP prezes Jacek Krajewski.