Korzystając ze stron oraz aplikacji mobilnych Medycyny Praktycznej, wyrażasz zgodę na używanie cookies zgodnie z aktualnymi ustawieniami przeglądarki oraz zgodnie z polityką Medycyny Praktycznej dotyczącą plików cookies.
2 sierpnia 2014 roku
poczta
zaloguj się
 
medycyna praktyczna dla lekarzy
 

Postępowanie w przełomach hiperglikemicznych u chorych na cukrzycę
Stanowisko American Diabetes Association (2001)

16.11.2001
Management of hyperglycemic crises in patients with diabetes
A.E. Kitabchi, G.E. Umpierrez, M.B. Murphy, E.J. Barrett, R.A. Kreisberg, J.I. Malone, B.M. Wall
Diabetes Care, 2001; 24: 131-153
Tłumaczyli: dr med. Bogdan Solnica,
lek. med. Agnieszka Gawlewicz-Mroczka
Konsultował prof. dr hab. med. Franciszek Kokot

Reprinted with permission from Diabetes Care, 24: 131-153, 2001.
Copyright (c) 2001 by the American Diabetes Association, Inc.
The American Diabetes Association takes no responsibility for the accuracy of the translation from English.

Cukrzycowa kwasica ketonowa (CKK) i hiperglikemiczny stan hiperosmolarny (HSH) należą do najpoważniejszych ostrych powikłań cukrzycy. Te hiperglikemiczne stany naglące ciągle są ważnymi przyczynami chorobowości i zgonów chorych na cukrzycę pomimo znacznego postępu w zrozumieniu ich patogenezy i większej zgodności co do ich diagnostyki i leczenia.

Roczną częstość występowania CKK oszacowano na podstawie badań populacyjnych na 4,6-8 epizodów na 1000 chorych na cukrzycę [1,2], a z nowszych badań epidemiologicznych przeprowadzonych w USA wynika, że liczba hospitalizacji z powodu CKK w ostatnich dwóch dekadach wzrosła [3]. CKK znajduje się w 4-9% kart wypisowych hospitalizowanych chorych na cukrzycę. [4,5] Częstość występowania HSH trudno określić z powodu braku badań populacyjnych oraz częstego współwystępowania licznych chorób u chorych z HSH. Ogólnie się ocenia, że częstość przyjęć do szpitala z powodu HSH jest mniejsza niż z powodu CKK i że HSH odpowiada za <1% wszystkich hospitalizacji związanych z cukrzycą. [4-6]

Leczenie chorych z CKK i HSH wiąże się z dużym zużyciem środków służby zdrowia, co zwiększa całkowite koszty opieki zdrowotnej. W 1983 roku koszt hospitalizacji z powodu CKK na Rhode Island w ciągu jednego roku wyniósł około 225 milionów dolarów. [2] Ostatnio obliczono, że leczenie epizodów CKK "zabiera" jeden z każdych 4 dolarów wydawanych na bezpośrednią opiekę medyczną nad dorosłymi chorymi na cukrzycę typu 1 i jeden z każdych 2 dolarów w przypadku chorych z licznymi epizodami kwasicy ketonowej. [7] Jeśli przyjąć, że przeciętna roczna liczba hospitalizacji z powodu CKK w USA wynosi około 100 000, [4] a średni roczny koszt leczenia blisko 13 000 dolarów na jednego chorego z epizodem CKK, [7] to roczne koszty hospitalizacji chorych z CKK mogą przekraczać miliard dolarów.

Śmiertelność, wynosząca <5% w CKK i około 15% w HSH [4-6,8-12,13] znacznie się zwiększa z wiekiem i obecnością innych chorób zagrażających życiu. Podobne wyniki leczenia CKK odnotowuje się w szpitalach rejonowych i uniwersyteckich; [14-16] wyniki te nie zależą od tego, czy lekarzem prowadzącym jest lekarz rodzinny, internista, lekarz zatrudniony w oddziale szpitalnym pracujący pod nadzorem specjalistycznym lub endokrynolog, jeśli postępuje zgodnie ze standardowymi wytycznymi [17,18].

Celem tego artykułu przeglądowego jest przedstawienie zaktualizowanych zaleceń dotyczących postępowania z chorymi z przełomami hiperglikemicznymi opartych na patofizjologii tych stanów.

Definicje, klasyfikacja i kryteria rozpoznania

Na CKK składa się biochemiczna triada: hiperglikemia, ketonemia i kwasica (rys. 1.).

Rys. 1. Triada cukrzycowej kwasicy ketonowej (hiperglikemia, kwasica i ketonemia) oraz inne stany, z którymi poszczególne składowe są związane. (z 19. pozycji piśmiennictwa)


Każda z tych nieprawidłowości może być wywołana przez inne stany metaboliczne. [19] Chociaż trudno sklasyfikować ciężkość CKK, proponujemy klasyfikację roboczą, która może być przydatna w leczeniu tego stanu. W tabeli 1. przedstawiono empiryczną klasyfikację CKK i HSH, przy czym na ciężkość zaburzeń mają wpływ choroby współistniejące.

Tabela 1. Kryteria rozpoznania CKK i HSH

CKK HSH
łagodna umiarkowana ciężka
glukoza w osoczu (mg/dl) >250 >250 >250 >600
pH krwi tętniczej 7,25-7,30 od 7,00 do <7,24 <7,00 >7,30
wodorowęglany w surowicy (mEq/l) 15-18 od 10 do <15 <10 >15
związki ketonowe w moczu* obecne obecne obecne obecne w małym stężeniu
związki ketonowe w surowicy* obecne obecne obecne obecne w małym stężeniu
efektywna osmolalność surowicy (mOsm/kg)** zmienna zmienna zmienna >320
luka anionowa# >10 >12 >12 <12
zaburzenia świadomości niezaburzona niezaburzona lub senność stupor lub śpiączka stupor lub śpiączka

* metoda reakcji z nitroprusydkiem
** obliczenie: 2 [zmierzone Na (mEq/l)] + glukoza (mg/dl)/18
# obliczenie: (Na+) - (Cl- + HCO3-) (mEq/l); szczegóły w tekście

Określenia: "nieketonowa hiperglikemiczna śpiączka hiperosmolarna" i "nieketonowy hiperglikemiczny stan hiperosmolarny" zostały zastąpione pojęciem "hiperglikemiczny stan hiperosmolarny" [20] dla odzwierciedlenia następujących faktów: 1) zaburzenia świadomości często nie osiągają poziomu śpiączki; 2) hiperglikemiczny stan hiperosmolarny może obejmować różnego stopnia ketozę wykrywaną metodą z użyciem nitroprusydku. Wielkość hiperglikemii w CKK bywa zmienna i niekoniecznie decyduje o ciężkości tego stanu. Wykazano, że osmolalność surowicy znamiennie koreluje z poziomem przytomności w CKK i HSH [5,6,20-23] i jest najważniejszą determinantą poziomu przytomności, co potwierdzono w kilku badaniach. W tabeli 2. przedstawiono niedobory wody i elektrolitów typowo występujące w CKK i HSH. [20,24,25]

Tabela 2. Typowe całkowite niedobory wody i elektrolitów w CKK i HSH

CKK HSH
woda całkowita (l) 6 9
woda (ml/kg)* 100 100-200
Na+ (mEq/kg) 7-10 5-13
Cl- (mEq/kg) 3-5 5-15
K+ (mEq/kg) 3-5 4-6
PO4 (mmol/kg) 5-7 3-7
Mg2+ (mEq/kg) 1-2 1-2
Ca2+ (mEq/kg) 1-2 1-2

* na kilogram masy ciała z 20. i 24. pozycji piśmiennictwa

Czynniki wywołujące

Wielokrotnie wykazano, że w USA i innych krajach CKK i HSH często są wywoływane przez zakażenie, [4,12] natomiast wyniki ostatnich badań wskazują, że w miejskich populacjach Afroamerykanów najważniejszą przyczyną jest opuszczanie dawek lub zbyt mała dawka insuliny. [5,26] W tabeli 3. zestawiono różne badania [2,5,6,27-30] opisujące czynniki wywołujące CKK. Należy zauważyć, że u blisko 20% chorych z CKK lub HSH trafiających do izby przyjęć nie rozpoznano wcześniej cukrzycy (tab. 3). W populacji Afroamerykanów CKK coraz częściej spotyka się u otyłych chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2. [5,26,31] Niesłuszny jest więc pogląd, że w cukrzycy typu 2 CKK zdarza się rzadko.

Tabela 3. Czynniki wywołujące CKK

Miejsce przeprowadzenia badania, data, pozycja piśmiennictwa Liczba epizodów Infekcje Współistniejąca choroba sercowo-naczyniowa Niewystarczająca insulinoterapia lub zła współpraca chorego Świeżo rozpoznana cukrzyca Inne choroby Nieznane
Frankfurt, Niemcy
Petzold i wsp.
27 , , ,
472 19 6 38 + + +
Birmingham, Wlk. Brytania
1968-1972
Soler i wsp.
28
258 28 3 23 + + +
Erfurt, Niemcy
1970-1971
Panzram
29
133 35 4 21 + + +
Bazylea, Szwajcaria
1968-1978
Berger i wsp.
30
163 56 5 31 + + +
Rhode Island, USA
1975-1979
Faich i wsp.
2
152 43 - 26 + + +
Memphis, USA
1974-1985
Kitabchi i wsp.
6
202 38 - 28 22 10 4
Atlanta, USA
1993-1994
Umpierrez i wsp.
5
144 28 - 41 17 10 4

Dane wyrażone odsetkiem wszystkich przypadków;
"+" oznacza brak kompletnych danych dotyczących tych pozycji, gdyż łącznie podane liczby nie osiągają 100%.

Zakażenia najczęściej odpowiedzialne za wystąpienie przełomu hiperglikemicznego (za 30-50% przypadków) to zapalenia płuc i zakażenia układu moczowego (tabela 4.). Inne ostre choroby wywołujące CKK lub HSH zarówno u chorych na cukrzycę typu 1, jak i typu 2 to: nadużycie alkoholu, uraz, zatorowość płucna i zawał serca. [6] Rozwinięcie się CKK i HSH mogą też spowodować różne leki zmieniające metabolizm węglowodanów, takie jak: kortykosteroidy, pentamidyna, leki sympatykomimetyczne, alfa- i beta-blokery oraz nadmierne stosowanie diuretyków u chorych w starszym wieku.

Tabela 4. Czynniki predysponujące do wystąpienia lub wywołujące HSH

ostre choroby
  • ostre zakażenie (32-60%)
  • zapalenie płuc
  • zakażenie układu moczowego
  • posocznica
  • incydent naczyniowomózgowy
  • zawał serca
  • ostre zapalenie trzustki
  • ostry zator tętnicy płucnej
  • niedrożność jelit
  • dializa otrzewnowa
  • zakrzepica naczyń krezki
  • niewydolność nerek
  • udar cieplny
  • hipotermia
  • krwiak podtwardówkowy
  • ciężkie oparzenie
  • przyczyny endokrynologiczne
  • akromegalia
  • tyreotoksykoza
  • zespół Cushinga
  • leki/leczenie
  • beta-blokery
  • blokery kanału wapniowego
  • całkowite żywienie pozajelitowe
  • chlorpromazyna
  • chlortalidon
  • cymetydyna
  • diazoksyd
  • diuretyki
  • enkainid
  • fenytoina
  • glikokortykosteroidy
  • kwas etakrynowy
  • L-asparaginaza
  • leki immunosupresyjne
  • loksapina
  • propranolol
  • dotychczas nierozpoznana cukrzyca

    z 20. pozycji piśmiennictwa

    Wzrastające ostatnio stosowanie pomp do ciągłego podskórnego wlewu insuliny, podających małe dawki insuliny krótko działającej, wiąże się ze znamiennie częstszym występowaniem CKK niż obserwowane przy konwencjonalnych metodach wielokrotnych wstrzyknięć insuliny, mimo że większość technicznych problemów z pompami insulinowymi została rozwiązana. [6,32-34] W badaniu DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) częstość występowania CKK u chorych używających pomp insulinowych była w porównywalnym czasie blisko dwukrotnie większa niż w grupie stosującej insulinę w wielokrotnych wstrzyknięciach. [35] Mogło to być spowodowane stosowaniem w pompach wyłącznie insuliny krótko działającej, co przy przerwaniu wlewu nie zapewniało rezerwy insuliny do kontroli glikemii.

    Problemy psychologiczne i zła współpraca chorego powodujące opuszczanie dawek insuliny, stanowią ważne czynniki wywołujące nawracającą kwasicę ketonową. U młodych kobiet z cukrzycą typu 1 problemy psychiczne powikłane zaburzeniami odżywiania (np. jadłowstrętem - przyp. tłum.) mogą się przyczyniać do nawracającej kwasicy ketonowej w 20% przypadków. [36,37] Powodem opuszczania dawek insuliny przez chorych w młodszym wieku bywa obawa przed utyciem przy dobrym wyrównaniu metabolicznym, lęk przed hipoglikemią, bunt przeciw autorytetom oraz stres związany z przewlekłą chorobą. [36]

    Nieprzestrzeganie zaleceń dotyczących insulinoterapii okazało się głównym czynnikiem wywołującym CKK u Afroamerykanów mieszkających w miastach oraz u chorych medycznie zaniedbanych. [5,26] Ponadto w niedawno przeprowadzonym badaniu u chorych na cukrzycę bez ubezpieczenia zdrowotnego lub objętych tylko Medicaid (publiczne ubezpieczenie zdrowotne w USA - przyp. tłum.) częstość hospitalizacji z powodu CKK była 2-3-krotnie większa niż u chorych mających ubezpieczenie prywatne. [38] Oprócz wyżej wymienionych przyczyn CKK i HSH istnieją liczne zabiegi medyczne i leki, które mogą wywoływać HSH. Niektóre leki wywołują przełomy hiperglikemiczne, powodując odwracalne upośledzenie działania insuliny lub jej wydzielania (np. diuretyki, b-blokery i dylantyna), natomiast stany takie, jak hiperkortycyzm, akromegalia i nadczynność tarczycy - powodując insulinooporność. Niektóre z głównych przyczyn HSH wymieniono w tabeli 4. [20]

    Patogeneza

    Patogeneza CKK jest lepiej poznana niż HSH, ale u podłoża obu tych stanów leży zmniejszenie efektywnego stężenia krążącej insuliny z jednoczesnym wzrostem stężenia hormonów reakcji stresowej o działaniu antagonistycznym do insuliny (glukagonu, katecholamin, kortyzolu i hormonu wzrostu). CKK i HSH są więc skrajnymi przejawami upośledzenia regulacji przemiany węglowodanów występującego w cukrzycy. U wielu chorych obrazy kliniczne i metaboliczne CKK i HSH się nakładają, ale każdy stan może wystąpić także w stosunkowo czystej postaci. U chorych z CKK niedobór insuliny może być bezwzględny lub względny - w tym drugim przypadku w sytuacji nadmiaru hormonów działających antagonistycznie w stosunku do insuliny.

    W HSH występuje resztkowe wydzielanie insuliny, zmniejszające ketozę, lecz niekontrolujące hiperglikemii. Prowadzi to do ciężkiego odwodnienia i upośledzenia czynności nerek, z następczym zmniejszeniem wydalania glukozy z moczem. Czynniki te w połączeniu ze stanem stresu powodują cięższą hiperglikemię niż obserwowana w CKK. Ponadto niedostateczna podaż płynów przyczynia się do hiperosmolarności bez ketozy, co jest charakterystyczną cechą HSH. Te zagadnienia patogenetyczne są omówione w poszczególnych podrozdziałach.

    Metabolizm węglowodanów

    Przy niedoborze insuliny (bezwzględnym lub względnym) hiperglikemia rozwija się w wyniku trzech procesów: zwiększonej glukoneogenezy, przyspieszonej glikogenolizy i upośledzonego zużycia glukozy przez tkanki obwodowe. [39-44] Zwiększone wytwarzanie glukozy w wątrobie wynika z dużej dostępności substratów glukoneogenezy, takich jak aminokwasy (alanina i glutamina, wskutek przyspieszonej proteolizy i zmniejszonej syntezy białek) [45], mleczany (wskutek zwiększonej glikogenolizy w mięśniach) i glicerol (wskutek zwiększonej lipolizy) oraz zwiększonej aktywności enzymów glukoneogenezy. Należą do nich karboksykinaza fosfoenolopirogronianowa, fruktozo-1,6-bifosfataza, karboksylaza pirogronianowa i glukozo-6-fosfataza, pobudzane przez hormony stresu występujące w CKK i HSH w zwiększonych stężeniach. [46-50]

    Pod względem ilościowym zwiększone wytwarzanie glukozy w wątrobie i w nerkach jest głównym zaburzeniem metabolicznym odpowiedzialnym za hiperglikemię u tych chorych, a glukoneogeneza odgrywa większą rolę metaboliczną niż glikogenoliza. [46-51]46-50,51 Szczegółowe mechanizmy biochemiczne glukoneogenezy są dobrze poznane, natomiast podstawy molekularne i rola hormonów przeciwregulacyjnych w CKK są przedmiotem dyskusji; w nielicznych badaniach próbowano ustalić związek czasowy między wzrostem stężenia hormonów przeciwregulacyjnych i zmianami metabolicznymi w CKK. [52] Badania nad przerwaniem podawania insuliny u chorych z wcześniej dobrze wyrównaną cukrzycą typu 1 wskazują jednak, że u dobrze nawodnionych chorych stanem wyjściowym może być zwiększone stężenie katecholamin i glukagonu przy zmniejszonym stężeniu insuliny. [41,43,53-56] Ponadto, jeśli nie ma odwodnienia, wymiotów lub innego stanu stresu, ketoza jest zwykle łagodna, podczas gdy stężenie glukozy się zwiększa z jednoczesnym wzrostem stężenia potasu w surowicy. [56]

    Badania na zwierzętach wykazały, że katecholaminy pobudzają fosforylazę glikogenu poprzez stymulację receptora adrenergicznego beta i następcze wytwarzanie kinazy białkowej zależnej od cAMP. Zwiększone stężenie insuliny przy nadmiarze glukagonu, którego stężenie u chorych na cukrzycę jest zwykle większe niż u osób bez cukrzycy, jest przyczyną dużego ilorazu stężenia glukagonu do stężenia insuliny, czego następstwem jest zahamowanie wytwarzania ważnego regulatora metabolicznego: fruktozo-2,6-difosforanu. Zmniejszenie stężenia tego pośredniego metabolitu pociąga za sobą pobudzenie aktywności fruktozo-1,6-difosfataz (enzymu przekształcającego fruktozo-1,6-difosforan we fruktozo-6-fosforan) i hamuje fosfofruktokinazę, enzym ograniczający szybkość glikolizy. [57]

    Glukoneogeneza jest dalej nasilana poprzez pobudzanie karboksykinazy fosfoenolopirogronianowej w wyniku zwiększonego ilorazu stężenia glukagonu do stężenia insuliny przy zwiększonym stężeniu kortyzolu w CKK. [57-59] Ponadto szybki spadek stężenia dostępnej insuliny prowadzi również do zmniejszenia aktywności syntazy glikogenu. Interakcje te można podsumować następująco:
    glukagon/insulina + katecholaminy -> cAMP -> kinaza białkowa zależna od cAMP -> fruktozo-2,6-difosforan -> glikoliza i glukoneogeneza i syntaza glikogenu

    Końcowy etap wytwarzania glukozy polega na konwersji glukozo-6-fosforanu w glukozę, katalizowanej przez inny enzym ograniczający szybkość glukoneogenezy - wątrobową glukozo-6-fosfatazę, pobudzaną przez zwiększone stężenie hormonów katabolicznych i zmniejszone stężenie insuliny. Te zmiany metaboliczne są przedstawione na rysunku 2.

    Rys. 2. Prawdopodobne przemiany biochemiczne zachodzące w CKK, które prowadzą do nasilenia glukoneogenezy i lipolizy oraz zmniejszenia glikolizy. Należy zauważyć, że lipoliza zachodzi głównie w tkance tłuszczowej. Inne reakcje toczą się przede wszystkim w wątrobie (z wyjątkiem glukoneogenezy, odbywającej się w niewielkim stopniu także w nerkach). Strzałki przerywane oznaczają szlaki zahamowane w CKK. (z 6. pozycji piśmiennictwa)

    Głównymi substratami glukoneogenezy są mleczan, glicerol, alanina (w wątrobie) i glutamina (w nerkach). Alanina i glutamina są dostarczane przez nadmierną proteolizę przy zmniejszonej syntezie białek, w wyniku zwiększonego stężenia hormonów katabolicznych i zmniejszonego stężenia insuliny. [45,60]

    W CKK i HSH hiperglikemia powoduje diurezę osmotyczną w wyniku glukozurii, z następczą utratą wody i elektrolitów, hipowolemią, odwodnieniem i zmniejszeniem filtracji kłębuszkowej, co dalej zwiększa hiperglikemię (p. niżej). Chociaż nasilona glukoneogeneza w wątrobie jest głównym mechanizmem hiperglikemii w ciężkiej kwasicy ketonowej, to ostatnie badania wykazały, że znaczna część całkowitej glukoneogenezy zachodzi w nerkach. [51] Zmniejszona dostępność insuliny i częściowa insulinooporność, powstające w CKK i HSH poprzez różne mechanizmy (p. niżej), przyczyniają się również do zmniejszonego zużycia glukozy przez tkanki obwodowe i mają swój udział w hiperglikemii występującej w obu tych stanach.

    Metabolizm lipidów i związków ketonowych

    Zwiększone wytwarzanie związków ketonowych w CKK jest wynikiem współistnienia niedoboru insuliny i zwiększonego stężenia hormonów przeciwregulacyjnych, szczególnie adrenaliny, co prowadzi do pobudzenia hormonowrażliwej lipazy w tkance tłuszczowej. [61-64] Następstwem zwiększonej aktywności lipazy tkankowej jest rozkład triglicerydów do glicerolu i wolnych kwasów tłuszczowych (WKT).

    Glicerol jest substratem glukoneogenezy w wątrobie i nerkach, ale przewagę patofizjologiczną w wątrobie ma masywne uwalnianie WKT, służących jako prekursory ketokwasów w CKK. [44,63] W wątrobie WKT są utleniane do związków ketonowych w procesie pobudzanym głównie przez glukagon. Zwiększone stężenie glukagonu w CKK obniża poziom malonylo-CoA w wątrobie, blokując przekształcanie pirogronianu do acetylo-CoA poprzez hamowanie karboksylazy acetylo-CoA - pierwszego enzymu ograniczającego szybkość syntezy kwasów tłuszczowych de novo. [63-66]

    Malonylo-CoA hamuje palmitylotransferazę karnityny (CPT-1), enzym ograniczający szybkość transestryfikacji acylo-CoA do acylokarnityny, umożliwiając utlenianie kwasów tłuszczowych do związków ketonowych. CPT-1 jest konieczna do przemieszczania WKT do mitochondriów, gdzie zachodzi utlenianie kwasów tłuszczowych. Zwiększone stężenie acylo-CoA i aktywność CPT-1 w CKK nasila ketogenezę. [67,68] Istnieją dane wskazujące na to, że oprócz zwiększonego wytwarzania związków ketonowych u chorych z CKK zmniejszony jest ich klirens. [69-71] Może to być wynikiem małego stężenia insuliny, zwiększonego stężenia glikokortykosteroidów oraz zmniejszonego zużycia glukozy przez tkanki obwodowe. [72]

    Poniżej przedstawiona jest rola poszczególnych hormonów przeciwregulacyjnych w procesie ketogenezy. Pierwsze badania, które wykazały ketogenezę w ludzkiej wątrobie w CKK, przeprowadzono prawie 50 lat temu. [39] Dzięki jednoczesnym pomiarom stężenia związków ketonowych we krwi tętniczej i w żyłach wątrobowych oraz ocenie trzewnego przepływu krwi u chorych z CKK stwierdzono, że wątroba wytwarza duże ilości związków ketonowych, a leczenie insuliną szybko ich wytwarzanie zmniejsza. Obserwacje te zostały później potwierdzone i rozszerzone, dzięki wykorzystaniu udoskonalonych technik analitycznych. [73]

    Według naszej wiedzy szybkość ketogenezy nie była mierzona u chorych z nieketonową hiperglikemią hiperosmolarną ani metodami równowagi narządowej, ani izotopowymi. Późniejsze badania z użyciem metod znacznikowych [41,74] wykazały, że nawet krótkotrwałe przerwanie leczenia insuliną u chorych na cukrzycę typu 1 powoduje szybkie rozwinięcie się ketozy. Przerwanie insulinoterapii u chorych na cukrzycę prowadzi jednak do złożonych zmian stężeń licznych hormonów stresu. W wyniku tego trudno rozdzielić względny udział niedoboru insuliny i nadmiaru hormonów stresu w regulacji ketogenezy. Dobrze ilustrują to badania nad działaniem glukagonu.

    Liczne badania in vitro i niektóre in vivo wykazały dużą rolę glukagonu w pobudzaniu ketogenezy. W niektórych z tych badań stosowano jednak glukagon w bardzo dużych stężeniach, których fizjologiczne znaczenie się kwestionuje. W ostatnio przeprowadzonym badaniu, ze ścisłą kontrolą stężenia glukozy we krwi (aby wyeliminować hamowanie lipolizy przez hiperglikemię), wykazano lipolityczne działanie glukagonu. [75] W innym badaniu stwierdzono umiarkowane nasilenie ketogenezy przy zwiększonym stężeniu glukagonu w osoczu u osób z niedoborem insuliny. [76] W przeciwieństwie do dość niejednoznacznego działania glukagonu w fizjologicznych i prawie fizjologicznych stężeniach, kortyzol ma bardziej przewidywalne działanie pobudzające ketogenezę. [77,78] Może to wynikać z wpływu na lipolizę obwodową i zwiększonego dowozu WKT, jak również z bezpośredniego działania na wątrobę.

    W ketogenezie istotną rolę może również odgrywać hormon wzrostu. Nawet w umiarkowanych fizjologicznych dawkach hormon wzrostu znacznie zwiększa stężenie WKT i związków ketonowych we krwi. [79,80] Ponieważ te zmiany po podaniu hormonu wzrostu obserwowuje się w ciągu 60 minut, zwiększona ketogeneza wydaje się raczej wynikiem działania samego hormonu wzrostu aniżeli wytwarzanego miejscowo IGF-1. Donoszono, że u chorych na cukrzycę typu 1 wstrzyknięcie hormonu wzrostu powoduje znaczące zwiększenie się stężeń WKT, związków ketonowych i glukozy. [81]

    Stymulacja adrenergiczna również może nasilać lipolizę i wątrobową ketogenezę. W CKK wydzielanie adrenaliny przez rdzeń nadnerczy jest znacznie zwiększone (tabela 5). In vitro adrenalina znacznie nasila lipolizę w adypocytach. In vivo może zwiększać stężenie WKT w osoczu, przynajmniej w stanie niedoboru insuliny. Ponadto adrenalina bezpośrednio ułatwia ketogenezę w wątrobie. [82,83] Noradrenalina w stężeniach zbliżonych do występujących w szczelinie synaptycznej pobudza lipolizę w adypocytach i ułatwia ketogenezę. [84,85]

    Tabela 5. Wyniki badań biochemicznych wykonanych przy przyjęciu chorych z HSH lub CKK

    Parametr HSH CKK
    glukoza (mg/dl) 930 +/-83 616 +/-36
    Na+ (mEq/l) 149 +/-3,2 134 +/-1,0
    K+ (mEq/l) 3,9 +/-0,2 4,5 +/-0,13
    azot mocznika (mg/dl) 61 +/-11 32 +/-3
    kreatynina (mg/dl) 1,4 +/-0,1 1,1 +/-0,1
    pH 7,3 +/-0,03 7,12 +/-0,04
    wodorowęglany (mEq/l) 18 +/-1,1 9,4 +/-1,4
    3-beta-hydroksymaślan (mmol/l) 1,0 +/-0,2 9,1 +/-0,85
    ałkowita osmolalność osoczaa 380 +/-5,7 323 +/-2,5
    IRI (nmol/l) 0,08 +/-0,01 0,07 +/-0,01
    peptyd C (nmol/l) 1,14 +/-0,1 0,21 +/-0,03
    wolne kwasy tłuszczowe (mmol/l) 1,5 +/-0,19 1,6 +/-0,16
    ludzki hormon wzrostu (ng/ml) 1,9 +/-0,2 6,1 +/-1,2
    kortyzol (ng/ml) 570 +/-49 500 +/-61
    IRI (nmol/l)b 0,27 +/-0,05 0,09 +/-0,01
    peptyd C (nmol/l)b 1,75 +/-0,23 0,25 +/-0,05
    glukagon (pg/ml) 689 +/-215c 580 +/-147d
    katecholaminy (ng/ml) 0,28 +/-0,09e 1,78 +/-0,4f
    hormon wzrostu (ng/ml) 1,1g 7,9g
    D luki (luka anionowa - 12) (mEq/l) 11 17

    Podano wartości średnie +/-SEM. (z 95. pozycji piśmiennictwa)
    a wg wzoru 2 (Na + K) + mocznik (mmol/l) + glukoza (mmol/l);
    b wartości po dożylnym podaniu tolbutamidu;
    c z 93. pozycji piśmiennictwa;
    d z 23. pozycji piśmiennictwa;
    e z 219. pozycji piśmiennictwa, u dzieci z nieketonową hiperglikemią;
    f z 20. pozycji piśmiennictwa;
    g z 92. pozycji piśmiennictwa.

    _____________________________________________________

    Oprócz indywidualnego działania hormonów stresu obserwowano, że hormony przeciwregulacyjne podawane razem we wlewie działały synergistycznie w porównaniu z efektami obserwowanymi przy wlewie pojedynczych hormonów. [86,87] W warunkach stałego stężenia insuliny wlew mieszaniny hormonów stresu, zapewniający ich stężenia we krwi na poziomie górnych wartości fizjologicznych lub typowych dla ciężkiego stresu, może wywołać znaczne nasilenie lipolizy i ketogenezy. [44,67]

    Samoistna CKK charakteryzuje się jednoczesnym wzrostem stężenia licznych hormonów antagonistycznych wobec insuliny (przeciwregulacyjnych) [6,88-90] w sytuacji zmniejszonego stężenia insuliny, co powoduje zmianę profilu metabolicznego obserwowaną w CKK. Istnieje zatem analogia między CKK a stanem głodzenia, w którym ketozie towarzyszy wzrost stężenia hormonów przeciwregulacyjnych i zmniejszenie stężenia insuliny, ale mniejszego stopnia niż w CKK. CKK bywa określana stanem "supergłodzenia". [91]

    Jeśli przyjąć, że hormony stresu pojedynczo lub w skojarzeniu są w głównej mierze odpowiedzialne za ketogenezę i rozwinięcie się kwasicy w CKK, to powstaje pytanie, czy HSH różni się od CKK pod względem wydzielania hormonów stresu. Istnieje zaskakująco mało danych dotyczących tego zagadnienia. W HSH wykazano zmniejszone w porównaniu z CKK stężenia WKT, kortyzolu i hormonu wzrostu92 oraz glukagonu [93].

    W innym badaniu oznaczano stężenia glukagonu, kortyzolu, hormonu wzrostu, adrenaliny i noradrenaliny u chorych z ostrą dekompensacją cukrzycy. [94] U niektórych pacjentów występowała hiperglikemia z niewielką ketozą lub bez ketozy, a u innych jawna kwasica ketonowa. W badaniu tym nie stwierdzono wyraźnych różnic między CKK i HSH w stężeniach hormonów. Była natomiast znamienna dodatnia korelacja między stopniem ketonemii a stężeniami hormonu wzrostu i WKT w osoczu oraz ujemna korelacja ze stężeniem peptydu C w surowicy. Stężenia glukagonu i kortyzolu dobrze korelowały z glikemią, lecz nie ze stopniem ketonemii. Badanie to opisuje korelacje, lecz nie określa związków przyczynowych między stężeniami hormonów a zmianami szlaków metabolicznych, zatem nie rozstrzyga kontrowersji dotyczących stanu hormonalnego w CKK i HSH.

    W innym badaniu u 12 chorych z HSH i 22 z CKK nie stwierdzono różnic w stężeniach WKT, kortyzolu i glukagonu. [95] Badanie to jest szczególnie interesujące, ponieważ zaobserwowano w nim, że stężenie peptydu C, podstawowe i po stymulacji, było w HSH 5-7-krotnie większe niż w CKK. Wyniki te, przedstawione w tabeli 5., są sprzeczne z doniesieniami innych autorów.

    Ponieważ dane dotyczące HSH są skąpe, nie można jednoznacznie stwierdzić, czy różnice w profilu hormonów stresu przyczyniają się do mniejszego nasilenia ketozy w tym stanie. Dostępne dane wskazują na liczne czynniki, najbardziej na mniejsze stężenie hormonu wzrostu i większe stężenie insuliny w HSH w porównaniu z CKK (tab. 5.). [92,95] Większe stężenie insuliny (o czym świadczy duże stężenie peptydu C, podstawowe i po stymulacji) w HSH zapewnia dostateczną ilość hormonu do hamowania lipolizy (efekt antylipolityczny wymaga mniejszej ilości insuliny niż wychwyt glukozy przez tkanki obwodowe [67,96-98]), lecz niewystarczającą do optymalnego metabolizmu węglowodanów.

    Chociaż w tabeli 5. stężenia WKT w HSH i CKK są podobne, to stężenie WKT w osoczu krwi obwodowej nie musi odzwierciedlać ich stężenia we krwi żyły wrotnej, które reguluje ketogenezę. Należy podkreślić, że w badaniach przeprowadzonych przed rokiem 1980, w których wykazano podobne stężenia insuliny w CKK i HSH, [99] używano metod analitycznych niedostatecznie rozróżniających proinsuliny.

    Ponieważ CKK i HSH są nakładającymi się zespołami chorobowymi, różnice między nimi sprowadza się do stopnia zaburzeń, a nie do zasadniczych odmienności patogenetycznych. Należy jednak pamiętać, że hiperosmolarność w ciężkiej CKK, występująca u około 1/3 chorych z CKK, [23] jest wynikiem utraty wody na skutek diurezy osmotycznej i różnego stopnia ograniczenia podaży płynów w następstwie nudności i wymiotów. Natomiast w HSH hiperosmolarność jest następstwem dłuższego okresu diurezy osmotycznej i niezdolności do przyjmowania płynów przez chorych niedorozwiniętych umysłowo (w pewnych przypadkach dzieci) lub przewlekłego otępienia u ludzi starszych, którzy nie są świadomi potrzeby lub są niezdolni do przyjmowania odpowiedniej ilości płynów. [216,217]

    Gospodarka wodno-elektrolitowa

    Odwodnienie i niedobór sodu w CKK i HSH są następstwem zwiększonej diurezy i utraty elektrolitów. [25,100,101] Hiperglikemia prowadzi do diurezy osmotycznej zarówno w CKK, jak i w HSH. W CKK wydalanie ketoanionów z moczem, jest na ogół o połowę mniejsze niż wydalanie glukozy w stosunku molowym. Wydalanie ketoanionów wymuszające wydalanie z moczem kationów sodowych, potasowych i soli amonowych, również się przyczynia do diurezy osmotycznej.

    Stopień odwodnienia jest jednak większy w HSH niż w CKK. Z pozoru wydaje się to paradoksalne, ponieważ u chorych z CKK występuje podwójny ładunek osmotyczny - glukoza i związki ketonowe. Cięższe odwodnienie w HSH pomimo braku znacznej ketonurii można przypisać wolniejszemu, bardziej stopniowemu rozwijaniu się i dłuższemu okresowi dekompensacji metabolicznej, [102] a częściowo także zmniejszonej podaży płynów typowej dla chorych z HSH.

    Do nadmiernej utraty wody mogą się też przyczyniać: stosowanie diuretyków, gorączka, biegunka oraz nudności i wymioty. Większa śmiertelność chorych z HSH jest niemal z pewnością wynikiem cięższego odwodnienia, starszego wieku chorych z HSH oraz współistnienia innych chorób. [102] Ponadto diureza osmotyczna sprzyja utracie licznych minerałów i elektrolitów (Na, K, Ca, Mg, Cl i PO4). Chociaż niektóre z nich (Na, K i Cl) można szybko uzupełnić w trakcie leczenia, to wyrównanie strat i osiągnięcia równowagi innych wymaga dni lub tygodni. [25,100,101]

    Ciężkie zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej w CKK i HSH są wynikiem niedoboru insuliny, hiperglikemii i (w CKK) hiperketonemii. Sam niedobór insuliny w CKK i HSH może się również przyczyniać się do nerkowej utraty wody i elektrolitów, ponieważ insulina pobudza wchłanianie zwrotne sodu i wody w kanaliku proksymalnym i dystalnym oraz wchłanianie zwrotne fosforanów w kanaliku proksymalnym. [100,101,103] Podczas ciężkiej hiperglikemii próg nerkowy dla glukozy (~200 mg/dl) i związków ketonowych jest przekroczony, dlatego dobowe wydalanie glukozy z moczem w CKK i HSH może sięgać 200 g, a związków ketonowych w CKK - 20-30 g, co łącznie stanowi 2000 mOsm ładunku osmotycznego. [103]

    Działanie osmotyczne glukozy powoduje upośledzenie wchłaniania zwrotnego NaCl i wody w kanaliku proksymalnym i pętli Henlego. [100] Kwasy ketonowe powstające w CKK (beta-hydroksymasłowy i acetooctowy) są silnymi kwasami, które w fizjologicznym pH dysocjują całkowicie. Ketonuria wymusza więc wydalanie kationów (Na+, K+, NH4+). Jony wodorowe są zobojętniane przez wodorowęglany osocza, czego wynikiem jest kwasica metaboliczna. Retencja ketoanionów prowadzi do zwiększenia luki anionowej osocza.

    Straty elektrolitów i wody w CKK i HSH przedstawiono w tabeli 1. i tabeli 2. W czasie CKK i HSH występuje odwodnienie komórek, ponieważ hiperglikemia i utrata wody prowadzą do zwiększonej efektywnej molarności osocza, co powoduje przemieszczenie wody poza komórki. To przemieszczenie wody jest również związane z przemieszczeniem potasu z komórek do przestrzeni pozakomórkowej. Przemieszczanie potasu jest nasilane przez kwasicę oraz rozpad białek śródkomórkowych wskutek niedoboru insuliny. [104] Co więcej, w stanie insulinopenii upośledzone jest wnikanie potasu do komórek. Znaczna nerkowa utrata potasu występuje w wyniku diurezy osmotycznej i ketonurii. Postępujące zmniejszanie wolemii wiedzie do spadku przesączania kłębuszkowego i większej retencji glukozy i ketoanionów w osoczu.

    Chorzy spożywający więcej pokarmów, soli i płynów przed wystąpieniem i w czasie CKK mają lepiej zachowaną czynność nerek, większą ketonurię, mniejszą ketonemię oraz mniejszą lukę anionową i hiperosmolarność osocza. Może więc u nich występować większego stopnia hiperchloremiczna kwasica metaboliczna. [105] Natomiast chorzy na cukrzycę ze zmniejszoną podażą płynów i soli podczas rozwoju ostrej dekompensacji metabolicznej oraz utratą płynów z powodu nudności i wymiotów typowo mają większą hipowolemię i hiperosmolarność osocza, większe upośledzenie czynności nerek oraz większą retencję glukozy i ketoanionów w osoczu. Większa retencja ketoanionów w osoczu znajduje swoje odbicie w większej luce anionowej. U takich chorych mogą występować większe zaburzenia świadomości, częściej stwierdzane w HSH niż w CKK. [8,102] Jednak w HSH, jak wspomniano powyżej, niezdolność do przyjmowania płynów (częsta u chorych w podeszłym wieku) oraz inne mechanizmy patogenetyczne są przyczyną większej hiperosmolarności. Te szlaki patogenetyczne oraz ich powiązania ze stanami klinicznymi CKK i HSH przedstawiono na rysunku 3.

    Rys. 3. Patogeneza cukrzycowej kwasicy ketonowej (CKK) i hiperosmolarnej śpiączki hiperglikemicznej (HSH)

    Podczas leczenia CKK insuliną jony wodorowe są zużywane w następstwie przyspieszenia metabolizmu ketoanionów. Przyczynia się to do regeneracji wodorowęglanów, korekcji kwasicy metabolicznej i zmniejszenia luki anionowej. Utrata z moczem ketoanionów w postaci soli sodowej i potasowej reprezentuje więc utratę potencjalnych wodorowęglanów, [106] które są stopniowo odzyskiwane w ciągu kilku dni lub tygodni [107].

    Insulinooporność w przełomach hiperglikemicznych

    Wkrótce po wprowadzeniu insulinoterapii opisano skuteczne leczenie CKK insuliną wstrzykiwaną w dawce 10 j. co 2 godziny. [108,109] W następnych dekadach zalecano jednak stosowanie dużych dawek insuliny, ponieważ wyniki 2 wczesnych badań wskazywały, że są one skuteczniejsze. [110,111] W latach 50. i 60. przeprowadzono 2 prospektywne badania z randomizacją, w których porównano leczenie CKK insuliną w dawkach dużych, umiarkowanych i pośrednich; nie stwierdzono różnic w skuteczności leczenia w zależności od dawki insuliny. [112,113]

    Na początku lat 70. w licznych badaniach wykazano, że "małe" lub "fizjologiczne" dawki insuliny (0,1 j./kg/h) skutecznie opanowują CKK, [114-120] ale w żadnym z tych badań nie było randomizacji [121]. Jednak w latach 1976-1980 liczne badania z randomizacją u dorosłych i dzieci wykazały skuteczność małych fizjologicznych dawek insuliny, podawanych w różny sposób, które w przeciwieństwie do dużych dawek rzadziej powodowały hipokaliemię i hipoglikemię. [122-129] Przy stosowaniu insuliny w małych dawkach glikemia zmniejszała się przeciętnie o 75-120 mg/dl/h, bardzo podobnie jak w przypadku większych dawek. Ze względu na podobną reakcję metaboliczną na duże i małe dawki insuliny podawano w wątpliwość większą insulinooporność chorych z CKK w porównaniu z dobrze wyrównanymi chorymi na cukrzycę typu 1. [18,56]

    W kilku badaniach wykazano jednak, porównując wpływ insuliny na zużycie glukozy u chorych na cukrzycę i u osób zdrowych, że zarówno CKK, jak i HSH są związane ze znaczną insulinoopornością. [130,133] Jednym z głównych powodów skuteczności małych dawek insuliny jest fakt zalecenia w większości schematów postępowania, aby chorych z CKK lub HSH przed leczeniem insuliną lub w trakcie leczenia intensywnie nawadniać. Wykazano, że sam stan hiperosmolarności wywołuje insulinooporność in vitroin vivo. [90,130] Wykazano również, że nawodnienie chorego przed leczeniem insuliną przynajmniej 3-krotnie zmniejsza stężenia glukagonu, kortyzolu, katecholamin i aldosteronu, natomiast stężenia hormonu wzrostu, prolaktyny i parathormonu nie wykazują takich zmian. [90]

    Spadek glikemii podczas nawadniania jest częściowo spowodowany poprawą filtracji kłębuszkowej i wydalaniem dużych ilości glukozy z moczem. [90,134,135] Niezmniejszenie się stężenia glukozy we krwi może więc wskazywać na niedostateczne nawodnienie lub na upośledzenie czynności nerek. [13] W 2 badaniach samo nawodnienie chorych częściowo korygowało pH i stężenie wodorowęglanów w osoczu, [44,90] lecz w innym badaniu nie obserwowano takiej poprawy, dopóki nie zastosowano insuliny. [128] Ponadto spotyka się bardzo rzadkie przypadki CKK z nadzwyczajną insulinoopornością, odpowiedzialną za wielokrotne hospitalizacje [23] lub w których dla ustąpienia hiperglikemii trzeba podać setki, a nawet tysiące jednostek insuliny [136].

    Postępowanie diagnostyczne

    Wywiad i badanie fizyczne

    CKK i HSH są stanami naglącymi, które wymagają szybkiego rozpoznania i leczenia. W pierwszej kolejności należy przeprowadzić szybki, ale dokładny wywiad i badanie fizyczne, ze zwróceniem szczególnej uwagi na: 1) drożność dróg oddechowych, 2) stan świadomości, 3) stan układu sercowo-naczyniowego i nerek, 4) ogniska zakażenia i 5) stan nawodnienia. [6,137-139]

    Te etapy postępowania powinny umożliwić ocenę stopnia zagrożenia i priorytetów w uzyskiwaniu wyników różnych badań laboratoryjnych, aby można było rozpocząć leczenie bez opóźnienia. CKK zwykle rozwija się szybko, w czasie krótszym niż 24 godziny, natomiast HSH bardziej podstępnie - z wielomoczem, polidypsją i utratą masy ciała występującymi na kilka dni przed hospitalizacją. U chorych z CKK częstym objawem są nudności i wymioty. Ból brzucha, sporadycznie obserwowany u dorosłych (a często u dzieci), czasami naśladuje "ostry brzuch". [140] Przyczyna bólu nie została wyjaśniona; przypuszcza się, że jest wywoływany przez odwodnienie tkanki mięśniowej, opóźnione opróżnianie żołądka oraz niedrożność spowodowaną zaburzeniami elektrolitowymi i kwasicą metaboliczną. Kwasica, pobudzając ośrodek oddechowy w rdzeniu przedłużonym, może powodować szybkie i głębokie oddychanie (oddech Kussmaula).

    Badanie fizyczne ujawnia takie objawy, jak owocowy zapach wydychanego powietrza (podobny do zapachu rozpuszczalnika lakieru do paznokci) powodowany przez lotny aceton oraz objawy odwodnienia - utratę napięcia skóry, suchość błon śluzowych, tachykardię i niedociśnienie tętnicze. Stan świadomości może się wahać od pełnej przytomności do głębokiej śpiączki, aczkolwiek z utratą przytomności trafia do szpitala <20% chorych z CKK lub HSH. [5,6,8,9,20,23,24]

    W HSH przyćmienie świadomości i śpiączka są częstsze, ponieważ u większości chorych - zgodnie z definicją - występuje hiperosmolarność. [20,141] U niektórych chorych z HSH dominują w obrazie klinicznym ogniskowe objawy neurologiczne (niedowład lub niedowidzenie połowicze) i drgawki. [141-144] Chociaż najczęstszym czynnikiem wywołującym przełom hiperglikemiczny jest zakażenie, większość chorych ma prawidłową lub nawet obniżoną temperaturę ciała z powodu rozszerzenia naczyń skórnych albo zmniejszonej dostępności substratów energetycznych.

    Najłatwiej wykonalnymi i najpilniejszymi badaniami laboratoryjnymi po szybkim zebraniu wywiadu i przeprowadzeniu badania fizycznego są: oznaczenie stężenia glukozy w kropli krwi z opuszki palca oraz badanie moczu za pomocą pasków testowych z jakościową oceną zawartości glukozy, związków ketonowych, azotynów oraz esterazy leukocytów.

    Badania laboratoryjne

    Wstępne badania laboratoryjne u chorych z podejrzeniem CKK lub HSH powinny obejmować natychmiastowe badanie gazometryczne krwi tętniczej, oznaczanie stężeń glukozy, azotu mocznika, kreatyniny i elektrolitów oraz osmolalności, badanie moczu oraz ocenę morfologii krwi z obrazem odsetkowym. Należy wykonać posiewy bakteriologiczne moczu, krwi i ewentualnie innych tkanek, i w razie podejrzenia zakażenia zastosować odpowiednie antybiotyki. U dzieci bez chorób serca, płuc lub nerek lekarz może się zdecydować na pomiar pH krwi żylnej zamiast tętniczej. Diagnostykę w kierunku zakażenia można u dzieci pominąć, jeśli nie nasuwa takiego podejrzenia ocena wstępna, ponieważ najczęstszym czynnikiem wywołującym CKK w tej grupie wiekowej jest opuszczanie dawek insuliny.

    W tabeli 1. i tabeli 2. podsumowano biochemiczne kryteria rozpoznania oraz empiryczną klasyfikację CKK i HSH. Najszerzej stosowanymi kryteriami diagnostycznymi CKK są: stężenie glukozy we krwi >250 mg/dl, pH krwi tętniczej <7,3, stężenie wodorowęglanów w surowicy <15 mEq/l oraz umiarkowanego stopnia ketonemia i(lub) ketonuria. Nagromadzenie ketokwasów powoduje zwykle kwasicę metaboliczną ze zwiększoną luką anionową. Lukę anionową osocza oblicza się, odejmując stężenie głównych oznaczanych anionów chlorkowych i wodorowęglanowych od stężenia głównego oznaczanego kationu sodowego. Ponieważ zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej oraz całkowite zasoby potasu w ustroju mogą wpływać na jego stężenie, nie uwzględnia się go w obliczaniu luki anionowej. [44,145]

    Jako prawidłową lukę anionową przyjmowano wartość 12 mEq/l, a wartości >14-15 mEq/l uważano za wskazujące na kwasicę metaboliczną ze zwiększoną luką anionową. [44,145] Obecnie jednak w większości laboratoriów stężenie jonów sodowych i chlorkowych oznacza się przy użyciu elektrod jonoselektywnych. Stężenie chlorków w osoczu oznaczone przez elektrodę jonoselektywną jest zwykle o 2-6 mEq/l większe od oznaczanego starszą metodą; zatem prawidłowa luka anionowa obliczona na podstawie stężeń zmierzonych współczesnymi metodami wynosi 7-9 mEq/l. [146,147] Przy tych wartościach luka anionowa >10-12 mEq/l będzie wskazywać na kwasicę metaboliczną ze zwiększoną luką anionową. [146,147]

    Chociaż te kryteria rozpoznania CKK dobrze służą celom naukowym, w praktyce klinicznej mogą mieć charakter nieco restrykcyjny. Na przykład, większość chorych przyjętych do szpitala z rozpoznaniem CKK ma łagodną kwasicę metaboliczną, natomiast duże stężenie glukozy i kwasu beta-hydroksymasłowego we krwi. [5] Większość chorych z łagodną kwasicą ketonową jest przytomna i może być leczona na ogólnym oddziale szpitalnym. Chorych z łagodniejszą CKK, przytomnych i zdolnych do doustnego przyjmowania pokarmu i leków, można leczyć i obserwować w izbie przyjęć przez kilka godzin, a gdy stan będzie stabilny - wypisać do domu.

    U chorych z ciężką kwasicą ketonową stężenie wodorowęglanów wynosi zwykle <10 mEq/l, pH <7,0, a całkowita osmolalność surowicy >300 mOsm/l; zwykle występuje też przyćmienie świadomości. [23] Chorzy ci są bardziej zagrożeni rozwojem powikłań niż chorzy z łagodną lub umiarkowaną kwasicą ketonową. Dlatego klasyfikacja ciężkości CKK wydaje się bardziej stosowna z klinicznego punktu widzenia, ponieważ może pomóc w wyborze miejsca i rodzaju leczenia (p. rozdział "Leczenie"). Klasyfikacja ta musi być powiązana ze zrozumieniem wpływu chorób współistniejących na rokowanie i potrzeby dożylnego leczenia nawadniającego.

    Ketonurię i ketonemię, podstawowe cechy diagnostyczne kwasicy ketonowej, ocenia się zwykle metodą z użyciem nitroprusydku. Jednak za pomocą tej reakcji można jedynie półilościowo oznaczyć stężenie kwasu acetooctowego i acetonu. Ocena ciężkości kwasicy ketonowej jest więc zaniżona, ponieważ tą metodą nie wykrywa się kwasu beta-hydroksymasłowego, który jest głównym ketokwasem w CKK. [148] Dlatego w celu ustalenia rozpoznania kwasicy ketonowej preferuje się bezpośrednie oznaczanie kwasu beta-hydroksymasłowego, co jest już możliwe w wielu szpitalach. [149,150]

    Kryteria diagnostyczne HSH obejmują: stężenie glukozy w osoczu >600 mg/dl, całkowitą osmolalność surowicy >330 mOsm/kg H2O w nieobecności ciężkiej kwasicy ketonowej. We wcześniejszych badaniach u chorych z HSH stwierdzano jednak większe średnie stężenie glukozy (998 mg/dl) i wiekszą osmolalność (363 mOsm/kg), ze stężeniem azotu mocznika 65 mg/dl, HCO3 - 21,6 mEq/l, sodu - 143 mEq/l, kreatyniny - 2,9 mg/dl i z luką anionową 23,4 mEq/l. [100,151]

    Zgodnie z definicją u chorych z HSH pH krwi wynosi >=7,3, stężenie wodorowęglanów >18 mEq/l oraz występuje łagodna ketonemia i ketonuria. U około 50% chorych z HSH występuje kwasica metaboliczna ze zwiększoną luką anionową w wyniku współistniejącej kwasicy ketonowej i(lub) zwiększonego stężenia mleczanów w surowicy. [w tabeli 6. przedstawiono metody obliczania luki anionowej oraz całkowitej i efektywnej osmolalności surowicy na podstawie wyników badań biochemicznych.

    Tabela 6. Obliczenia parametrów biochemicznych surowicy

    luka anionowa

    luka anionowa = [Na+ - (Cl- + HCO3-)]
    prawidłowo 7-9 mEq/l
    D luki = (luka u chorego - 8)
    średnio 8 mEq/l
    pierwotna kwasica z luką anionową = D luki anionowej/D HCO3- >=0,8
    pierwotna kwasica bez luki anionowej = D luki anionowej/D HCO3- =<0,4
    korygowanie stężenia Na w surowicy = dodaj do zmierzonego stężenia Na w surowicy 1,6 mEq na każde 100 mg/dl glukozy ponad 100 mg/dl

    całkowita i efektywna osmolalność surowicy

    całkowita: 2 [oznaczone Na+ w surowicy (mEq/l)] + glukoza (mg/dl)/18 + azot mocznika (mg/dl)/2,8 = mOsm/kg H2O
    norma 290 +/-5

    efektywna: 2 [oznaczone Na+ w surowicy (mEq/l)] + glukoza (mg/dl)/18 = mOsm/kg H2O
    norma 285 +/-5

    z 20. pozycji piśmiennictwa

    W niektórych przypadkach rozpoznanie CKK może być utrudniane przez współistnienie innych zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej. Wartość pH krwi tętniczej może być prawidłowa lub nawet zwiększona, zależnie od stopnia kompensacji oddechowej i obecności zasadowicy metabolicznej wywołanej częstymi wymiotami lub stosowaniem diuretyków. [152] Stężenie glukozy we krwi bywa prawidłowe lub tylko nieznacznie zwiększone (<300 mg/dl) u 15% chorych z CKK, podobnie jak u alkoholików lub chorych leczonych insuliną. Ponadto opisuje się dużą zmienność rodzajów kwasicy metabolicznej. W jednym z doniesień u 46% chorych przyjętych do szpitala z powodu CKK występowała kwasica ze zwiększoną luką anionową, u 43% - mieszana kwasica ze zwiększoną luką anionową i hiperchloremiczną kwasicą metaboliczną, a u 11% - tylko hiperchloremiczna kwasica metaboliczna. [105]

    U większości chorych z hiperglikemicznymi stanami naglącymi występuje leukocytoza. Stężenie sodu w surowicy u chorych z CKK jest w chwili przyjęcia do szpitala zwykle zmniejszone z powodu osmotycznego przepływu wody z przestrzeni śródkomórkowej do pozakomórkowej w obecności hiperglikemii. W celu oceny ciężkości niedoboru sodu i wody można skorygować stężenie sodu w surowicy, dodając do wyniku pomiaru 1,6 mEq na każde 100 mg/dl stężenia glukozy ponad 100 mg/dl. [153] Stężenie potasu w surowicy u chorych przyjmowanych do szpitala jest na ogół zwiększone z powodu przemieszczenia potasu z przestrzeni śródkomórkowej do pozakomórkowej, wywołanego przez kwasicę, niedobór insuliny i hipertonię. Natomiast w HSH stężenie sodu w surowicy jest zwykle prawidłowe lub zwiększone z powodu ciężkiego odwodnienia. W tych warunkach skorygowane stężenie sodu w surowicy byłoby bardzo duże. Stężenie fosforanów w surowicy u chorych z CKK w chwili przyjęcia do szpitala może być zwiększone pomimo zubożenia jego całkowitych zasobów w ustroju.

    Pułapki diagnostyki laboratoryjnej

    Oceniając stężenia glukozy i elektrolitów w CKK, wyniki oznaczeń należy interpretować z pewną ostrożnością. Duża hiperlipidemia, niekiedy obserwowana u chorych z CKK, może zaniżyć stężenie glukozy [154] i sodu [155] w surowicy; w takich przypadkach w laboratoriach ciągle używających metod wolumetrycznych lub oznaczeń elektrodami jonoselektywnymi w rozcieńczonych próbkach można stwierdzić odpowiednio rzekomą hipo- lub normoglikemię i hiponatremię. Błędnemu rozpoznaniu można zapobiec, oczyszczając lipemiczną krew przed pomiarem stężenia glukozy lub sodu albo wykonując pomiary elektrodami jonoselektywnymi w próbkach nierozcieńczonych. Stężenie kreatyniny, oznaczane metodą kolorymetryczną, może być fałszywie zawyżone w wyniku interferencji kwasu acetooctowego. [156,157]

    Hiperamylazemia, często obserwowana w CKK, może być wynikiem wydzielania pozatrzustkowego [158] i jako objaw zapalenia trzustki wymaga ostrożnej interpretacji. Badanie moczu jest przydatne jedynie do wstępnego rozpoznania glukozurii i ketonurii oraz wykrycia zakażenia układu moczowego. Do ilościowej oceny stężeń glukozy i związków ketonowych badanie moczu nie jest wiarygodne, ponieważ stężenie glukozy w moczu słabo koreluje ze stężeniem we krwi [159,160], a główny związek ketonowy moczu, kwas beta-hydroksymasłowy, nie jest oznaczany standardową metodą z użyciem nitroprusydku [148].

    Rozpoznanie różnicowe

    Nie u wszystkich chorych z kwasicą ketonową występuje CKK. U alkoholików po pijaństwie zakończonym nudnościami, wymiotami i głodzeniem może występować alkoholowa kwasica ketonowa (AKK). Praktycznie we wszystkich doniesieniach dotyczących AKK wzrost całkowitego stężenia związków ketonowych (7-10 mmol/l) jest porównywalny z opisywanym u chorych z CKK. [161,162] Jednak w badaniach in vitro zmieniony stan oksydo-redukcyjny komórek w AKK spowodowany zwiększeniem stosunku NADH do NAD wiedzie do zmniejszenia ilości pirogronianu i szczawiooctanu, czego następstwem jest upośledzenie glukoneogenezy. [163] Ponadto małe stężenie malonylo-CoA nasila kwasicę ketonową i zwiększa stężenie katecholamin, co powoduje zmniejszenie wydzielania insuliny i wzrost ilorazu stężenia glukagonu do stężenia insuliny. Stwarza to warunki do przesunięcia równowagi reakcji w kierunku wytwarzania kwasu beta-hydroksymasłowego. [163,164]

    W konsekwencji chorzy z AKK zwykle mają prawidłową lub nawet zmniejszoną glikemię i znacznie większe stężenie kwasu beta-hydroksymasłowego niż kwasu acetooctowego. Średni stosunek stężeń kwasu beta-hydroksymasłowego i kwasu acetooctowego obserwowany w AKK może wynosić 7-10:1, natomiast w CKK wynosi 3:1.165 Kwasicę ketonową cukrzycową i alkoholową różnicuje stężenie glukozy we krwi. CKK charakteryzuje się hiperglikemią (stężenie glukozy w osoczu >250 mg/dl), a obecność kwasicy ketonowej bez hiperglikemii u alkoholika praktycznie pozwala rozpoznać AKK. Ponadto u chorych z AKK często występuje hipomagnezemia, hipokaliemia i hipofosfatemia, a także hipokalcemia z powodu zmniejszenia wydzielania PTH w wyniku hipomagnezemii. [165]

    U niektórych chorych spożywających przez kilka dni mniej niż 500 kcal na dobę może wystąpić łagodna kwasica ketonowa (ketoza głodowa). Osoba zdrowa może się przystosować do długotrwałej głodówki poprzez zwiększenie zużycia związków ketonowych w tkankach obwodowych (mózg i mięśnie) oraz zdolności nerek do zwiększonego wydalania amoniaku, kompensującego wzrost wytwarzania ketokwasów. [91] U chorych z ketozą głodową stężenie wodorowęglanów w surowicy rzadko wynosi <18 mEq/l i nie występuje hiperglikemia.

    CKK musi być również różnicowana z innymi przyczynami kwasicy metabolicznej z dużą luką anionową, takimi jak kwasica mleczanowa, zaawansowana przewlekła niewydolność nerek, przedawkowanie salicylanów oraz spożycie metanolu, glikolu etylenowego lub paraldehydu. Rozpoznanie kwasicy mleczanowej łatwo ustalić na podstawie stężenia mleczanów we krwi (>5 mmol/l), które u chorych z CKK rzadko osiąga takie wartości. [122,127,128] Zmieniony stan oksydo-redukcyjny może jednak maskować kwasicę ketonową u chorych na cukrzycę z kwasicą mleczanową. [166]

    Przedawkowanie salicylanów należy podejrzewać w obecności mieszanego zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej (pierwotna zasadowica oddechowa i kwasica metaboliczna ze zwiększoną luką anionową) bez zwiększonego stężenia związków ketonowych. Rozpoznanie potwierdza wynik oznaczenia stężenia salicylanów w surowicy, przekraczającego 80-100 mg/dl. Spożycie metanolu wywołuje kwasicę z powodu nagromadzenia kwasu mrówkowego i w mniejszym stopniu kwasu mlekowego. Zatrucie metanolem rozwija się w ciągu 24 godzin od spożycia. Zwykle objawia się bólem brzucha, związanym z zapaleniem błony śluzowej żołądka lub zapaleniem trzustki, oraz zaburzeniami widzenia, od niewyraźnego widzenia do ślepoty, w następstwie zapalenia nerwu wzrokowego. Rozpoznanie potwierdza duże stężenie metanolu we krwi.

    Spożycie glikolu etylenowego (płyn przeciw zamarzaniu) powoduje zwiększenie wytwarzania kwasu glikolowego. Za rozpoznaniem spożycia glikolu etylenowego przemawia zwiększona osmolalność surowicy oraz kwasica z dużą luką anionową bez ketonemii, jak również zaburzenia neurologiczne i sercowo-naczyniowe (drgawki i wstrząs) oraz obecność kryształów szczawianu wapnia i hipuranu w moczu. Ponieważ metanol i glikol etylenowy są alkoholami o małej masie cząsteczkowej, na ich obecność w osoczu może wskazywać zwiększona (>20 mOsm/kg) luka osmotyczna osocza, definiowana jako różnica pomiędzy oznaczoną i wyliczoną osmolalnością osocza. O spożyciu paraldehydu świadczy jego charakterystyczny silny zapach w wydychanym powietrzu. W tabeli 7. podsumowano diagnostykę różnicową różnych stanów śpiączkowych w odniesieniu do równowagi kwasowo-zasadowej itp. [167]

    Tabela 7. Laboratoryjna ocena metabolicznych przyczyn kwasicy i śpiączki

    Głodówka lub duże spożycie tłuszczów CKK Kwasica mleczanowa Kwasica mocznicowa Ketoza alkoholowa (głodówka) Zatrucie salicylanami Zatrucie metanolem lub glikolem etylenowym Śpiączka hiperosmolarna Śpiączka hipoglikemiczna Rabdomioliza
    ph N niewielki ** N N nieznaczny (może być )
    glukoza w osoczu N N N lub N N lub N >500 mg/dl <30 mg/dl N
    glikozuria - ++ - - - -# - ++ - -
    całkowite stężenie związków ketonowych w osoczu niewielki N N niewielki do umiarkowanego * N N N lub nieznacznie N lub nieznacznie N
    luka anionowa niewielki niewielki N N lub nieznacznie
    osmolalność N N N N >330 mOsm/kg N N lub nieznacznie
    kwas moczowy łagodnie (łodówka) N N N N N N
    różne   mogą być fałszywie dodatnie wyniki oznaczeń glikolu etylenowego w surowicy## mleczany w surowicy >7 mmol/l azot mocznika >200 mg/dl   stwierdzenie salicylanów w surowicy oznaczenie stężeń w surowicy - wynik dodatni     mioglobinuria, hemoglobinuria

    "+" dodatni;
    "-" ujemny;
    N w normie;
    wzrost;
    spadek
    * Acetest i Ketostix mierzą tylko kwas acetooctowy; w ten sposób można stwierdzić fałszywie małe wartości, ponieważ większość związków ketonowych stanowi kwas beta-hydroksymasłowy.
    ** zasadowica oddechowa/kwasica metaboliczna
    # Można uzyskać fałszywie ujemne lub fałszywie dodatnie wyniki badania glukozy w moczu, co spowodowane jest obecnością salicylanów lub ich metabolitów.
    ## z 220. pozycji piśmiennictwa; pozostałe dane pochodzą ze 167. pozycji piśmiennictwa.

    Leczenie

    Cele leczenia

    Cele leczenia w przełomach hiperglikemicznych u chorych na cukrzycę obejmują: 1) zwiększenie objętości krwi krążącej i poprawę perfuzji tkankowej, 2) zmniejszenie glikemii i osmolalności osocza, 3) oczyszczanie surowicy i moczu ze związków ketonowych ze stałą szybkością, 4) korekcję zaburzeń elektrolitowych oraz 5) wykrycie i leczenie stanów wywołujących (tab. 2 i tab. 3).

    Monitorowanie

    Jak przedstawiono na rysunku 4. i rysunku 5., glikemię trzeba oznaczać w trakcie leczenia co 1-2 godzin. Stężenia elektrolitów i fosforanów w surowicy oraz pH krwi żylnej oznacza się co 2-6 godzin, zależnie od reakcji chorego na leczenie.

    Rys. 4. Algorytm postępowania u dorosłych chorych z CKK


    Rys. 5. Algorytm postępowania u dorosłych chorych z HSH

    Przede wszystkim trzeba wykryć i wyeliminować czynnik wywołujący. W tabeli 7. przedstawiono diagnostykę laboratoryjną metabolicznych przyczyn kwasicy i śpiączki. Do rejestracji podstawowych parametrów życiowych, objętości i szybkości podawanych płynów, dawkowania insuliny, diurezy oraz do oceny skuteczności leczenia niezwykle przydatna jest karta pokazana na rysunku 6. [6]

    Data Godzina                          
    waga (codziennie)                          
    stan świadomości*                          
    temperatura                          
    tętno                          
    oddech/głębokość**                          
    ciśnienie tętnicze                          
    glukoza w surowicy (mg/dl)                          
    związki ketonowe w surowicy                          
    związki ketonowe w moczu                          
    elektrolity
    Na+ w surowicy (mEq/l)                          
    K+ w surowicy (mEq/l)                          
    Cl- w surowicy (mEq/l)                          
    HCO3- w surowicy (mEq/l)                          
    mocznik w surowicy (mEq/dl)                          
    efektywna osmolalność 2 [oznaczony Na (mEq/l)] + glukoza (mg/dl)/18                          
    luka anionowa                          
    gazometria krwi tętniczej
    pH żylne (V), tętnicze (A)                          
    pO2                          
    pCO2                          
    O2 SAT                          
    insulina
    liczba jednostek w ostatniej godzinie                          
    droga podania                          
    przyjęte płyny/metabolity
    0,45% NaCl (ml) ostatnia godzina                          
    0,9 NaCl (ml) ostatnia godzina                          
    5% glukoza (ml) ostatnia godzina                          
    KCl (mEq) ostatnia godzina                          
    PO4 (mmol) ostatnia godzina                          
    inne 9np. HCO3-)                          
    bilans płynów
    mocz (ml)                          
    inne                          
    * P - przytomny, S - podsypiający, St - stuporowaty, Ś - w śpiączce;
    ** G - głęboki, P - płytki, N - normalny

    Rys. 6. Proponowana karta obserwacyjna chorego z CKK lub HSH, służąca do udokumentowania parametrów klinicznych, podawanych płynów, stężeń elektrolitów oraz wyników innych badań laboratoryjnych, insulinoterapii i diurezy. (z 6. pozycji piśmiennictwa)

    Rysunek 4. i rysunek 5. przedstawiają schemat postępowania stosowany z powodzeniem przez autorów w leczeniu CKK i HSH u dorosłych chorych.

    W leczeniu dzieci z CKK istnieją pewne różnice, które opisano dalej. Schemat leczenia dzieci z CKK lub HSH ukazano na rysunku 7.

    Rys. 7. Algorytm postępowania u dzieci i młodzieży do 20. roku życia z CKK lub HSH

    Uzupełnianie wody i elektrolitów

    Ciężkość niedoboru płynu i sodu - jak pokazano w tabeli 2. - jest determinowana głównie przez czas trwania hiperglikemii, czynność nerek oraz doustne przyjmowanie przez chorego soli i wody. [23,24,44,145,167-175] Stopień odwodnienia i hipowolemii można oszacować badaniem lekarskim44 według poniższych wskazówek, pamiętając, że kryteria te są mniej wiarygodne u chorych z neuropatią i upośledzonymi odruchami sercowo-naczyniowymi:

    • Ortostatyczne przyspieszenie tętna bez zmiany ciśnienia krwi wskazuje na zmniejszenie objętości płynu pozakomórkowego o ~10% (tj. ~2 l 0,9% NaCl).
    • Ortostatyczny spadek ciśnienia krwi (>15/10 mm Hg) wskazuje na zmniejszenie objętości płynu pozakomórkowego o 15-20% (tj. 3-4 l).
    • Niedociśnienie tętnicze w pozycji leżącej wskazuje na zmniejszenie objętości płynu pozakomórkowego o >20% (tj. >4 l).

    Stosowanie izotonicznych albo hipotonicznych roztworów NaCl w leczeniu CKK i HSH ciągle budzi kontrowersje, lecz istnieje zgodność co do tego, że zarówno w CKK, jak i HSH pierwszy litr płynu nawadniającego powinien stanowić 0,9% roztwór NaCl, przetoczony możliwie jak najszybciej w ciągu pierwszej godziny. W ciągu następnych 2 godzin chory powinien otrzymać 500-1000 ml/h 0,45% lub 0,9% roztworu NaCl (zależnie od stanu nawodnienia i stężenia sodu w surowicy).

    Stan nawodnienia można również oszacować, obliczając całkowitą i efektywną osmolalność osocza oraz skorygowane stężenie sodu w surowicy. Całkowitą osmolalność osocza można obliczyć z równania: 2 x oznaczone Na+ (mEq/l) + glukoza (mg/dl)/18 + azot mocznika (mg/dl)/2,8. Całkowita osmolalność, obliczona lub oznaczona za pomocą pomiaru obniżenia punktu zamarzania, nie jest równoznaczna z tonią, ponieważ tylko te osmolity, które są względnie "uwięzione" w przestrzeni pozakomórkowej, efektywnie wywołują osmotyczny przepływ wody z przestrzeni śródkomórkowej do pozakomórkowej.

    Mocznik stanowi nieefektywne osmole, stąd efektywną osmolalność oblicza się ze wzoru: 2 x oznaczone Na+ (mEq/l) + glukoza (mg/dl)/18. [45,172] Skorygowane stężenie sodu w surowicy >140 mEq/l i wyliczona całkowita osmolalność >340 mOsm/kg H2O wiążą się z dużym niedoborem wody. [20,23,167-171] Obliczoną całkowitą i efektywną osmolalność można powiązać ze stanem świadomości - stupor i śpiączka zwykle występują przy całkowitej i efektywnej osmolalności wynoszących odpowiednio >340 i 320 mOsm/kg H2O. [21,23,174] Stupor lub śpiączka przy braku takiej hiperosmolalności wymaga pilnego poszukiwania innych przyczyn zaburzeń świadomości. [145] Ciężka hipertonia również często jest związana z dużym niedoborem sodu i wstrząsem hipowolemicznym. [21,168-174]

    Wstępnym celem leczenia nawadniającego jest przywrócenie objętości płynu pozakomórkowego przez dożylne przetoczenie izotonicznego roztworu NaCl [175] dla odtworzenia objętości wewnątrznaczyniowej; zmniejsza to stężenie hormonów przeciwregulacyjnych i glukozy we krwi, [90] co powinno zwiększyć wrażliwość na insulinę [130]. Początkowo przetacza się izotoniczny (0,9%) roztwór NaCl, nawet u chorych z HSH i chorych z CKK i znaczną hipertonią, zwłaszcza u chorych z dużym niedoborem sodu objawiającym się niedociśnieniem tętniczym, tachykardią i skąpomoczem. Izotoniczny roztwór NaCl jest hipotoniczny względem płynu pozakomórkowego chorego i pozostaje w pozakomórkowej przestrzeni wodnej. [175]

    Przetaczanie hipotonicznego roztworu NaCl, którego skład jest podobny do płynu traconego przez diurezę osmotyczną, prowadzi do stopniowego uzupełniania niedoborów zarówno w przestrzeni śród-, jak i pozakomórkowej. [175] Wybór roztworu do uzupełniania niedoborów oraz szybkość przetaczania w HSH nadal budzą kontrowersje. Niektórzy eksperci polecają stosowanie od początku płynu hipotonicznego, jeżeli efektywna osmolalność wynosi >320 mOsm/ kg H2O, inni zaś - stosowanie roztworu izotonicznego. Jak przedstawiono na rysunku 5., po przetoczeniu w ciągu pierwszej godziny litra 0,9% roztworu NaCl przetacza się 0,45% lub 0,9% roztwór NaCl, zależnie od skorygowanego stężenia sodu w surowicy i stanu hemodynamicznego chorego.

    Przy stężeniu glukozy we krwi <250 mg/dl w CKK i <300 mg/dl w HSH powinno się do przetaczanego płynu dodać glukozę, zwykle roztwór 5%, choć w rzadkich przypadkach do utrzymania glikemii i eliminacji ketonemii konieczne bywa zastosowanie 10% roztworu glukozy. Dodanie glukozy pozwala na ciągłe podawanie insuliny do czasu opanowania ketogenezy w CKK i na uniknięcie zbyt szybkiej korekty hiperglikemii, co mogłoby wywołać obrzęk mózgu (zwłaszcza u dzieci). [176]

    Kolejnym ważnym aspektem leczenia nawadniającego, zarówno w CKK, jak i HSH, jest uzupełnianie bieżących strat z moczem. Niedostosowanie uzupełniania płynów do strat z moczem prowadzi do opóźnienia w wyrównaniu niedoboru sodu, potasu i wody. [21,170,176] Przewodnienia należy się obawiać, lecząc dzieci z CKK, dorosłych z upośledzoną czynnością nerek lub serca oraz chorych w starszym wieku z rozpoczynającą się zastoinową niewydolnością serca. Z chwilą ustabilizowania ciśnienia krwi dzięki przetoczeniu 10-20 ml 0,9% NaCl/kg/h w ciągu 1-2 godzin leczenie nawadniające powinno się prowadzić wolniej (rys. 4. i rys. 5.).

    Zmniejszenie stężenia glukozy i związków ketonowych we krwi powinno spowodować ustąpienie diurezy osmotycznej w CKK. Wynikający z tego spadek objętości moczu powinien prowadzić do zwolnienia dożylnego uzupełniania płynów. Zmniejsza to ryzyko retencji wolnej wody, przyczyniającej się do obrzęku mózgu, szczególnie u dzieci. Czas trwania dożylnego uzupełniania płynu u dorosłych i u dzieci wynosi około 48 godzin, zależnie od klinicznej odpowiedzi na leczenie. Jednak u dziecka, gdy tylko osiągnie się stabilność hemodynamiczną i ustąpią wymioty, bezpieczniejsze i równie skuteczne jest dalsze nawadnianie doustne.

    Leczenie insuliną

    Do stosowania małych dawek insuliny powrócono w USA w latach 70. po tym, jak w badaniu z randomizacją uzyskano podobne wyniki leczenia dużymi dawkami insuliny podawanej dożylnie i podskórnie (całkowita dawka 263 +/-45 j.) oraz małymi dawkami insuliny (całkowita dawka 46 Ě5 j.) wstrzykiwanymi domięśniowo po intensywnym nawodnieniu. Ponadto w grupie otrzymującej insulinę w małych dawkach znamiennie rzadziej występowały hipokaliemia i hipoglikemia.122 Obserwacje te potwierdzono w licznych późniejszych badaniach zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. [23,123-128]

    W tym okresie zadawano ważne pytanie o optymalną drogę podawania insuliny. [17] W jednym badaniu porównawczym 45 chorych przydzielono losowo po 15 do grup, w których otrzymywali insulinę w małych dawkach dożylnie, podskórnie lub domięśniowo. Leczenie rozpoczynano od wstrzyknięcia 0,33 j./kg mc., a następnie wstrzykiwano 7 j. insuliny krótko działającej na godzinę. [127] We wszystkich 3 grupach uzyskano podobne wyniki leczenia w zakresie ocenianych parametrów skuteczności. Jednak w ciągu pierwszych 2 godzin leczenia w grupie otrzymującej insulinę dożylnie stwierdzono większy spadek stężenia glukozy i związków ketonowych w osoczu, natomiast u chorych otrzymujących insulinę we wstrzyknięciach podskórnych lub domięśniowych w pierwszej godzinie leczenia obserwowano raczej wzrost niż spadek stężenia związków ketonowych.

    Co ciekawe, zmniejszenie glikemii o 10%, przyjęte jako zadowalające w pierwszej godzinie insulinoterapii, osiągnięto u 90% chorych otrzymujących insulinę dożylnie, a tylko u 30-40% w grupach wstrzyknięć podskórnych i domięśniowych. Chorzy w tych grupach wymagali drugiej i trzeciej dawki insuliny do uzyskania oczekiwanego spadku stężenia glukozy. Ponieważ 15 z 45 chorych nigdy wcześniej nie otrzymywało insuliny, można było oznaczyć u nich stężenie immunoreaktywnej insuliny (IRI) w czasie leczenia. Oznaczenia wykonane w ciągu 8 godzin leczenia dały następujące wyniki: 1) dożylne początkowe wstrzyknięcie insuliny spowodowało w ciągu kilku minut wzrost stężenia IRI do >3000 uU/ml; 2) podobna dawka insuliny wstrzyknięta podskórnie lub domięśniowo zaledwie podwoiła wyjściowe stężenie IRI do ~20 uU/ml w ciągu 15-30 minut, i upłynęło około 4 godzin, zanim stężenie insuliny w osoczu osiągnęło plateau na poziomie 100 uU/ml.

    Przy insulinoterapii dożylnej stężenie IRI obniżało się po początkowym szczycie i ustalało na takim samym poziomie, jak w grupach wstrzyknięć podskórnych lub domięśniowych, tzn. około 100 uU/ml w ciągu 4 godzin. Tempo zmniejszania się stężeń glukozy i związków ketonowych po pierwszych 2 godzinach było porównywalne we wszystkich 3 grupach. [88] W następnym badaniu podanie połowy wstępnej dawki insuliny we wstrzyknięciu dożylnym, a drugiej połowy domięśniowo lub podskórnie okazało się tak samo skuteczne w obniżaniu stężenia związków ketonowych, jak wstrzyknięcie całej dawki dożylnie. [128] Ponadto wykazano, że dodanie albuminy do roztworu w celu zapobiegania adsorpcji insuliny na powierzchniach drenów i pojemników nie było konieczne.

    Ustalono, że insulinooporność występuje u wielu chorych na cukrzycę typu 1 (bez CKK) i u większości chorych na cukrzycę typu 2. [44] Podczas ciężkiej CKK występują dodatkowe czynniki, takie jak stres (zwiększone stężenia hormonów przeciwregulacyjnych), związki ketonowe, WKT, zagęszczenie krwi, niedobory elektrolitowe [132] i szczególnie hiperosmolalność, które nasilają insulinooporność. Samo uzupełnienie wody i elektrolitów może jednak zmniejszyć insulinooporność przez obniżenie stężeń hormonów przeciwregulacyjnych i hiperglikemii, jak również przez zmniejszenie osmolalności, dzięki czemu komórki lepiej reagują na insulinę. [90,130] Leczenie małymi dawkami insuliny jest zatem najskuteczniejsze, gdy jest poprzedzone lub prowadzone równocześnie z uzupełnianiem wody i elektrolitów.

    W obecnie proponowanym schemacie postępowania dawkowanie insuliny jest zasadniczo takie samo w CKK i HSH, lecz z powodu większych zaburzeń świadomości w HSH zalecamy u chorych stosowanie insuliny dożylnie (rys. 4. i rys. 5.). Należy podkreślić, że u chorych z CKK lub HSH insulinoterapię powinno się stosować po oznaczeniu wyjściowych stężeń elektrolitów w surowicy i rozpoczęciu przetaczania pierwszego litra 0,9% roztworu NaCl. Leczenie insuliną rozpoczyna się od dożylnego wstrzyknięcia 0,15 j./kg lub 10 j. insuliny krótko działającej, po czym podłącza się wlew dożylny z szybkością 0,1 j./kg/h albo wstrzykuje podskórnie lub domięśniowo 7-10 j./h. U dzieci początkowa dawka insuliny może wynosić 0,1 j./kg w ciągłym wlewie, ewentualnie poprzedzonym wstrzyknięciem nasycającym. Niektórzy endokrynolodzy dziecięcy nie przekraczają u dzieci 3 j./h.

    Jak wcześniej wspomniano, [26,127] szybkość wchłaniania insuliny krótko działającej wstrzykniętej domięśniowo lub podskórnie jest porównywalna, przy czym wstrzyknięcia podskórne są mniej bolesne. W przypadku wstrząsu hipowolemicznego, ze względu na zmniejszoną perfuzję tkankową, powinno się jednak stosować insulinę wyłącznie dożylnie. Jak przedstawiono na rysunku 4. i rysunku 5., szybkość podawania insuliny zmniejsza się do 0,05-0,1 j./kg/h, gdy stężenie glukozy we krwi osiągnie 250-300 mg/dl. W tym momencie do roztworu nawadniającego dodaje się 5% lub rzadziej 10% roztwór glukozy w celu utrzymania glikemii na odpowiednim poziomie (dostosowując dawki insuliny), dopóki chory nie zostanie wyprowadzony z CKK (tzn. HCO3 >18 mEq/l, luka anionowa =<12 i pH >7,3) lub HSH (osmolalność <315 mOsm/kg i chory jest przytomny).

    Pomiary stężenia glukozy we krwi co 60 minut wskażą, czy dotychczasowe postępowanie jest wystarczające dla uzyskania stałego spadku glikemii. Jeśli stężenie glukozy nie zmniejsza się z szybkością 50-70 mg/dl/h, należy ponownie ocenić u chorego stan wolemii, aby się upewnić co do stanu nawodnienia. Dodatkowym czynnikiem, który może być odpowiedzialny za brak spadku glikemii, jest błąd przy przygotowaniu roztworu insuliny do wlewu; czynność należy powtórzyć, zwracając większą uwagę na właściwe dodanie insuliny do roztworu. Jeżeli wlew nadal jest nieskuteczny, powinno się go przyspieszyć aż do uzyskania pożądanego efektu obniżenia glikemii.

    Potas

    W tabeli 2. przedstawiono typowe niedobory potasu, stanowiące głównie straty komórkowe w CKK i HSH. Hiperosmolalność płynu pozakomórkowego wtórna do hiperglikemii powoduje przemieszczenie wody i potasu z przestrzeni śródkomórkowej do pozakomórkowej, co w efekcie daje prawidłowe lub zwiększone stężenie potasu w surowicy pomimo jego niedoboru w ustroju wynoszącego 500-700 mEq/l. [44,177-179] To przemieszczanie potasu jest dalej nasilane przez niedobór insuliny oraz kwasicę i przyspieszony rozpad białek śródkomórkowych. [180]

    Za niedobór potasu ostatecznie odpowiada jego nadmierna utrata z moczem w wyniku diurezy osmotycznej ze zwiększonym dowozem wody i sodu do miejsc wydzielania potasu w kanaliku dystalnym. [177-180] Wtórny hiperaldosteronizm oraz wydalanie z moczem ketoanionów jako soli potasowych dalej zwiększają utratę potasu.

    Podczas leczenia CKK i HSH nawadnianiem i insuliną typowo występuje szybkie zmniejszenie stężenia potasu w osoczu, gdyż przemieszcza się on z powrotem do przestrzeni śródkomórkowej. Nie powinno się jednak uzupełniać potasu, zanim jego stężenie w surowicy spadnie poniżej 5,5 mEq/l. Zalecamy podawanie 1/3 dawki potasu w postaci fosforanu, aby uniknąć nadmiernej podaży jonów chlorkowych oraz zapobiec ciężkiej hipofosfatemii. Inni w celu uniknięcia nadmiernego obciążenia chlorem stosują octan potasu. Ponieważ hipokaliemia jest najbardziej zagrażającym życiu zaburzeniem elektrolitowym występującym podczas leczenia, w rzadkich przypadkach (4-10%) chorych z hipokaliemią [179] uzupełnianie potasu powinno się rozpocząć przed insulinoterapią, a insulinę podawać dopiero wtedy, gdy stężenie potasu w osoczu przekroczy 3,3 mEq/l. Dożylna dawka potasu zasadniczo nie powinna przekroczyć 40 mEq w ciągu pierwszej godziny; następnie dla utrzymania stężenia potasu w przedziale 4-5 mEq/l trzeba podawać 20-30 mEq/h. Podczas podawania potasu chorym z hipokaliemią lub z zaburzeniami rytmu serca innymi niż tachykardia zatokowa zalecamy monitorowanie elektrokardiogramu.

    Wodorowęglany

    W większości aktualnych artykułów przeglądowych nie zaleca się rutynowego stosowania środków alkalizujących u chorych z CKK, ponieważ CKK ma skłonność do ustępowania w trakcie insulinoterapii. Podanie insuliny hamuje lipolizę i wytwarzanie ketokwasów oraz pobudza metabolizm ketoanionów. Ponieważ podczas metabolizmu ketoanionów zużywane są protony, następuje regeneracja wodorowęglanów, co prowadzi do częściowego wyrównania kwasicy metabolicznej. Argumenty za stosowaniem leczenia alkalizującego opierają się na założeniu, że ciężka kwasica metaboliczna jest związana z kwasicą śródkomórkową, która może się przyczyniać do upośledzenia czynności serca, wątroby lub mózgu, a to z kolei mogłoby zwiększyć częstość powikłań i zgonów. Potencjalne skutki niepożądane leczenia alkalizującego obejmują: pogłębienie hipokaliemii, nasilenie kwasicy śródkomórkowej z powodu zwiększonego wytwarzania dwutlenku węgla, opóźnienie metabolizmu ketoanionów oraz wystąpienie paradoksalnej kwasicy ośrodkowego układu nerwowego. [181]

    W retrospektywnym przeglądzie nie stwierdzono zmian w częstości powikłań i śmiertelności w następstwie stosowania wodorowęglanów sodu. [182] Po rozważeniu ryzyka i korzyści związanych z leczeniem wodorowęglanami autor wyciągnął wniosek, że jedynym pewnym wskazaniem do zastosowania wodorowęglanów jest zagrażająca życiu hiperkaliemia. [183] W innym badaniu stwierdzono, że leczenie wodorowęglanami opóźnia metabolizm ketoanionów, lecz nie odnotowano istotnych różnic w skuteczności leczenia między chorymi, u których stosowano wodorowęglany lub ich nie stosowano. [184]

    W badaniu z randomizacją oceniano efekt stosowania i niestosowania wodorowęglanów w 2 grupach chorych z CKK o podobnym nasileniu kwasicy (pH 6,9-7,14). [185] U niektórych chorych wykonano wyjściowo badania biochemiczne płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) i porównano wyniki z wyjściowymi wartościami w osoczu. Co ciekawe, stężenie HCO3- i pH w PMR były znamiennie większe niż w osoczu. Na odwrót, stężenia związków ketonowych i glukozy były większe w osoczu niż w PMR. Osmolalność PMR była natomiast podobna do osmolalności osocza, wskazując, że bariera krew-mózg zapewnia lepszą ochronę mózgu przed kwasicą. [185]

    Co więcej, analiza regresji stężeń mleczanów, związków ketonowych, wodorowęglanów i glukozy oraz pH nie wykazała istotnych różnic między badanymi grupami pod względem nachylenia krzywych zmian wartości tych parametrów podczas wyprowadzania z CKK. Wyciągnięto więc wniosek, że stosowanie wodorowęglanów u chorych z CKK (z pH 6,9-7,14) nie dało uchwytnych korzyści ani w ocenie biochemicznej, ani klinicznej. [181,185] Ponieważ jednak podgrupa chorych z wyjściowym pH 6,9-7,0 była bardzo mała, potrzebne są dalsze badania nad kwasicą o takim nasileniu. Dotychczas nie opublikowano żadnych badań z randomizacją dotyczących stosowania wodorowęglanów w CKK z pH krwi tętniczej <6,9. Wobec tego stosowanie wodorowęglanów u chorych z pH <7,0 wydaje się rozsądne. Jak przedstawiono na rysunku 4., przy pH 6,9-7,0 uzasadnione jest podanie dożylnie 50 mmol wodorowęglanów, natomiast przy pH krwi żylnej <6,9 zaleca się większą dawkę ze względu na cięższą kwasicę. Wodorowęglany powinno się podawać w postaci roztworu izotonicznego, który można przygotować, dodając 1 ampułkę 7,5% roztworu NaHCO3 (50 mmol HCO3-) do 250 ml jałowej wody. Na każdą ampułkę wodorowęglanów należy dodać 15 mEq KCl (jeżeli stężenie potasu w surowicy wynosi <5,5 mEq/l).

    Dotychczas nie opublikowano żadnego badania z randomizacją dotyczącego stosowania wodorowęglanów u dzieci. Dobra perfuzja tkankowa dzięki wstępnemu nawodnieniu zmniejsza kwasicę mleczanową w CKK, a w wyniku podawania insuliny maleje wytwarzanie kwasów organicznych, dlatego ładunek kwasów w CKK jest dostatecznie zmniejszony i podawanie NaHCO3 wydaje się niepotrzebne. Chorzy w młodym wieku nieobciążeni najmniejszym ryzykiem niewydolności układu sercowo-naczyniowego nie powinni otrzymywać NaHCO3 w płynach nawadniających, jeśli nie ma klinicznych objawów niewydolności serca.

    W niedawno przeprowadzonym retrospektywnym badaniu 147 dzieci przyjętych do szpitala z ciężką CKK, z pH <7,15 (u dwojga <6,9) porównano efekty stosowania i niestosowania wodorowęglanów. Nie stwierdzono żadnych korzyści ze stosowania wodorowęglanów oraz uznano, że w ciężkiej CKK u dzieci może być ono szkodliwe. [186] Sugerowano, że podawanie NaHCO3 dzieciom z CKK może wywoływać zaburzenia świadomości i ból głowy, lecz nie ustalono związku przyczynowego. Należy jednak podkreślić, że w celu ostatecznego wyjaśnienia skuteczności podawania bądź niepodawania wodorowęglanów trzeba przeprowadzić badania na większej liczbie chorych. Do tego czasu zalecamy, aby dorośli chorzy z pH<6,9 otrzymywali 100 mmol, a z pH 6,9-7,0 - 50 mmol izotonicznego roztworu wodorowęglanów z KCl. U dzieci zastosowanie wodorowęglanów musi być oparte na ocenie stanu indywidualnego chorego.

    Fosforany

    W stanie hiperglikemii i hiperosmolalności osocza fosforany przemieszczają się wraz z potasem z przestrzeni śródkomórkowej do pozakomórkowej. Diureza osmotyczna prowadzi do zwiększonej utraty fosforanów z moczem (tab. 1. i tab. 2.). Z powodu przemieszczenia fosforanów z przestrzeni śródkomórkowej do pozakomórkowej jego stężenie w surowicy w CKK i HSH jest prawidłowe lub zwiększone. [187,188] Podczas leczenia insuliną fosforany ponownie wnikają do przestrzeni śródkomórkowej, czego efektem jest niewielki lub umiarkowany spadek ich stężenia w surowicy. Powikłania hipofosfatemii występują rzadko, przede wszystkim w sytuacji ciężkiej hipofosfatemii (<1 mg/dl).

    Do potencjalnych powikłań ciężkiej hipofosfatemii należą: osłabienie mięśni szkieletowych, w tym oddechowych, niedokrwistość hemolityczna i pogorszenie czynności skurczowej serca. [189] Niedobór fosforanów może się również przyczyniać do zmniejszenia stężenia 2,3-difosfoglicerynianu i w ten sposób do przemieszczenia krzywej dysocjacji tlenu w lewo, co się wiąże z ograniczeniem dostarczania tlenu do tkanek. [190] Badania z randomizacją nie wykazały klinicznych korzyści z rutynowego uzupełniania fosforanów w CKK. [187,188] Podawanie PO4 przez 5 dni zwiększyło stężenie 2,3-difosfoglicerynianu bez istotnych zmian krzywej dysocjacji tlenu i spowodowało znamienny spadek stężenia zjonizowanego wapnia w surowicy. [187] U chorych z HSH nie przeprowadzano podobnych badań.

    Chociaż rutynowe uzupełnianie fosforanów jest w CKK zbędne, to wymagają go chorzy z fosfatemią <1,0 mg/dl oraz chorzy z umiarkowaną hipofosfatemią i współistniejącym niedotlenieniem, niedokrwistością lub niewydolnością krążeniowo-oddechową. [189] Podawanie fosforanów w nadmiarze może doprowadzić do hipokalcemii z tężyczką i zwapnieniami tkanek miękkich. [191] W HSH z powodu na ogół dłuższego utrzymywania się zaburzeń i współistnienia innych chorób stężenie fosforanów może być mniejsze niż w CKK, dlatego w takich przypadkach uzasadnione jest monitorowanie fosfatemii.

    Jeżeli wskazane jest uzupełnianie fosforanów, to do płynu nawadniającego można dodać fosforan potasu w ilości 20-30 mEq/l i podać w ciągu kilku godzin. U takich chorych ze względu na ryzyko hipokalcemii w trakcie wlewu fosforanów należy monitorować stężenie wapnia i fosforanów w surowicy.

    Postępowanie bezpośrednio po opanowaniu hiperglikemii

    Leczenie insuliną w małych dawkach zapewnia jej stężenie we krwi w przedziale 60-100 uU/ml. Jednak ze względu na krótki okres półtrwania insuliny podanej dożylnie nagłe przerwanie jej wlewu może spowodować szybki spadek stężenia i nawrót CKK lub HSH. Liczne publikacje podkreślają więc potrzebę częstego monitorowania glikemii w okresie pohiperglikemicznym. [6,19,44,56,137,139,192]

    Chorzy z ciężką CKK i zaburzeniami świadomości powinni otrzymywać insulinę we wlewie dożylnym lub, w przypadku lżejszej kwasicy, we wstrzyknięciach podskórnych co godzinę, aż do ustąpienia kwasicy ketonowej; stężenie insuliny należy utrzymywać na poziomie około 100 uU/ml. [124] Kryteria ustąpienia kwasicy ketonowej obejmują: stężenie glukozy we krwi <200 mg/dl, stężenie wodorowęglanów w surowicy >=18 mEq/l, pH krwi żylnej >7,3 i obliczoną lukę anionową =<12 mEq/l. Skoro tylko CKK ustąpi, należy kontynuować dożylne nawadnianie i rozpocząć wstrzyknięcia podskórne insuliny krótko działającej co 4 godziny.

    Nagłe przerwanie dożylnego wlewu insuliny i opóźnienie rozpoczęcia dawkowania podskórnego może doprowadzić do pogorszenia wyrównania metabolicznego, dlatego wstrzyknięcia podskórne insuliny powinno się rozpocząć przed zakończeniem wlewu dożylnego. Gdy chory może jeść, należy ustalić schemat wielokrotnych wstrzyknięć insuliny krótko działającej w połączeniu z insuliną o pośrednio przedłużonym działaniu lub długo działającej, potrzebny dla dobrej kontroli glikemii. Chorzy z wcześniej rozpoznaną cukrzycą mogą otrzymywać insulinę w dawce jak przed wystąpieniem CKK, dostosowanej do schematu wielokrotnych wstrzyknięć. U chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą całkowita początkowa dawka insuliny powinna wynosić około 0,6 j./kg/24 h; dzieli się ją co najmniej na 3 wstrzyknięcia obejmujące insulinę krótko i długo działającą, a dawkę modyfikuje tak, by znaleźć optymalną.

    Chociaż stężenie kwasu b-hydroksymasłowego po ustąpieniu CKK wynosi zwykle <1,5 mmol/l, nie zalecamy rutynowego oznaczania stężenia związków ketonowych w trakcie leczenia. Jednak u niektórych chorych z przedłużającą się kwasicą metaboliczną, mieszaną kwasicą cukrzycową i mleczanową lub z innymi mieszanymi zaburzeniami równowagi kwasowo-zasadowej, bezpośrednie oznaczanie stężenia kwasu beta-hydroksymasłowego bywa pomocne. Podczas leczenia CKK nie powinno się korzystać z oznaczeń związków ketonowych metodą z użyciem nitroprusydku, która wykrywa kwas acetooctowy i aceton, ale nie kwas beta-hydroksymasłowy; spadek stężeń acetonu i acetooctanu następuje bowiem z opóźnieniem w stosunku do ustępowania CKK. [6]

    Powikłania leczenia

    Hipoglikemia i hipokaliemia

    Przed wprowadzeniem schematów leczenia małymi dawkami insuliny [193] hipoglikemię i hipokaliemię obserwowano u 25% chorych leczonych insuliną w dużych dawkach [122]. Leczenie małymi dawkami insuliny wiąże się ze znacznie rzadszym występowaniem obu tych powikłań. [122] Mimo to hipoglikemia ciągle jest jednym z potencjalnych powikłań leczenia, a jej częstość może być zaniżana. [194] Stosowanie roztworów zawierających glukozę, gdy glikemia w CKK osiągnie 250 mg/dl, oraz jednoczesne zmniejszanie szybkości wlewu insuliny powinny zmniejszyć częstość występowania hipoglikemii, podobnie jak dodawanie potasu do płynu nawadniającego i częste monitorowanie jego stężenia w surowicy we wczesnej fazie leczenia CKK i HSH powinno zmniejszyć częstość występowania hipokaliemii.

    Obrzęk mózgu

    Bezobjawowy wzrost ciśnienia PMR podczas leczenia CKK jest znany od ponad 25 lat. [195-197] Istotne zmniejszenie rozmiarów komór bocznych w echoencefalogramie odnotowano podczas leczenia CKK u 9 z 11 chorych. [198,199] Jednak w innym badaniu, w którym 9 dzieci z CKK porównywano pod względem obrzęku mózgu przed leczeniem i po leczeniu, stwierdzono, że obrzęk mózgu w CKK jest zwykle obecny przed rozpoczęciem leczenia. [200] Objawowy obrzęk mózgu, bardzo rzadko spotykany u dorosłych z HSH lub CKK, opisuje się głównie u dzieci, szczególnie ze świeżo rozpoznaną cukrzycą.

    Nie zidentyfikowano żadnego czynnika, który można by wykorzystywać jako predyktor wystąpienia obrzęku mózgu. [201,202] Zmniejszanie stężenia glukozy we krwi u chorych z HSH z szybkością 50-70 mg/dl/h i dodawanie 5% glukozy do roztworu nawadniającego, gdy glikemia wynosi około 300 mg/dl, jest na razie uzasadnione, do czasu lepszego poznania mechanizmów rozwoju obrzęku mózgu. [203,204] W przeglądzie przypadków obrzęku mózgu u dzieci z CKK hospitalizowanych w ciągu 20 lat w Royal Children Hospital w Melbourne stwierdzono, że chociaż nie zostały zidentyfikowane czynniki pozwalające przewidywać przeżycie takich chorych, powinno się zalecać powolne nawadnianie płynami izotonicznymi. [205]

    W kilku innych przeglądach wykazano zależność między występowaniem obrzęku mózgu a większą szybkością przetaczania płynów, zwłaszcza w pierwszych godzinach nawadniania. Aktualnie zaleca się ograniczenie objętości płynów przetaczanych w pierwszych 4 godzinach leczenia do <50 ml roztworu izotonicznego na kilogram masy ciała. [206,207]

    Zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych

    Rzadkim, lecz potencjalnie śmiertelnym powikłaniem leczenia przełomów hiperglikemicznych jest zespół niewydolności oddechowej dorosłych (adult respiratory distress syndrome - ARDS). [208] Podczas nawadniania początkowo podwyższone ciśnienie koloidoosmotyczne zmniejsza się poniżej wartości prawidłowych. Towarzyszy temu postępujący spadek ciśnienia parcjalnego tlenu we krwi tętniczej (PaO2) i wzrost pęcherzykowo-tętniczkowego gradientu tlenowego (AaO2), który wyjściowo w CKK jest na ogół prawidłowy. [19,175,198]

    U nielicznych chorych może to doprowadzić do rozwinięcia się ARDS. Przetoczenie nadmiernej ilości krystaloidów, poprzez zwiększenie ciśnienia w lewym przedsionku i obniżenie ciśnienia koloidoosmotycznego, sprzyja powstawaniu obrzęku płuc (nawet przy prawidłowej czynności serca). Chorzy ze zwiększonym gradientem AaO2 lub z rzężeniami nad polami płucnymi stwierdzanymi w badaniu przedmiotowym są obciążeni zwiększonym ryzykiem rozwinięcia się ARDS. W leczeniu takich chorych może pomóc monitorowanie PaO2 za pomocą pulsoksymetrii oraz gradientu AaO2. Ponieważ głównym czynnikiem wywołującym ARDS może być wlew krystaloidów, zalecamy u takich chorych mniejszą podaż płynów i dodatkowy wlew koloidów w razie hipotonii niereagującej na uzupełnianie krystaloidów.

    Kwasica metaboliczna hiperchloremiczna

    Kwasica metaboliczna hiperchloremiczna z prawidłową luką anionową występuje u około 10% chorych przyjmowanych do szpitala z CKK, ale jest niemal zawsze obecna po ustąpieniu ketonemii. [105,209,210] Kwasica ta nie ma niekorzystnych następstw klinicznych i jest stopniowo wyrównywana w ciągu następnych 24-48 godzin dzięki zwiększonemu wydalaniu kwasów przez nerki. Stopień hiperchloremii może się zwiększać przy nadmiernej podaży jonów chlorkowych, [211] ponieważ 1 litr 0,9% roztworu NaCl zawiera 154 mmol sodu i tyle samo chloru, a więc o 54 mmol więcej niż 1 litr surowicy, w której stężenie chloru wynosi 100 mmol/l.

    Inne przyczyny kwasicy metabolicznej hiperchloremicznej z prawidłową luką anionową to: 1) utrata potencjalnych wodorowęglanów w wyniku wydalania ketoanionów w postaci soli sodowych i potasowych; 2) zmniejszona dostępność wodorowęglanów w kanaliku proksymalnym, powodująca zwiększone wchłanianie zwrotne jonów chlorkowych; 3) zmniejszenie pojemności buforowej wodorowęglanów i innych układów buforowych w innych przestrzeniach ustroju. Kwasica metaboliczna hiperchloremiczna na ogół ustępuje samoistnie, gdy ograniczy się podaż jonu chlorkowego i rozsądnie prowadzi nawadnianie. [212,213] Stężenie wodorowęglanów w surowicy nienormalizujące się wraz z innymi parametrami metabolicznymi powinno zwrócić uwagę lekarza na potrzebę intensywniejszej insulinoterapii lub poszukiwania innych przyczyn hipobikarbonemii.

    Koszty związane z leczeniem CKK

    Proces reformy służby zdrowia wymaga efektywnych ekonomicznie sposobów zapewniania optymalnej opieki. Zasadnicze znaczenia ma wobec tego wybór miejsca leczenia (oddział intensywnej opieki, przejściowy lub ogólny). Niestety dotychczas nie przeprowadzono badań z randomizacją, na podstawie których określono by optymalne miejsce leczenia CKK lub HSH. W tej sytuacji decyzja co do miejsca leczenia chorego musi być oparta na znanych klinicznych wskaźnikach rokowniczych oraz możliwościach danego szpitala.

    Ostatnie badania, które zwróciły uwagę na konieczność postępowania zgodnie z wystandaryzowanymi wytycznymi, wykazały, że śmiertelność w CKK wynosi <5%, a w HSH - około 15%. [6,9,10,12-16,214] Większość zgonów wystąpiła wśród chorych po 50. roku życia, z powodu zagrażających życiu chorób współistniejących, co przemawia za tym, że dalsze zmniejszenie śmiertelności może nie być osiągalne wyłącznie dzięki leczeniu CKK.9 Jak wcześniej wspomniano, podobne wyniki leczenia CKK odnotowuje się w szpitalach rejonowych i uniwersyteckich; [14-16] wyniki te nie zależą od tego, czy lekarzem prowadzącym jest lekarz rodzinny, internista, lekarz zatrudniony w oddziale szpitalnym pracujący pod nadzorem specjalistycznym lub endokrynolog, jeśli postępuje zgodnie ze standardowymi wytycznymi.

    Reakcja na leczenie wstępne, które najlepiej prowadzić w oddziale pomocy doraźnej, może posłużyć jako wskazówka wyboru najwłaściwszego miejsca w szpitalu do dalszego leczenia. Wszyscy chorzy z niedociśnieniem lub skąpomoczem opornym na początkowe nawadnianie oraz chorzy z "przyćmieniem" świadomości lub śpiączką i hiperosmolalnością osocza (efektywna osmolalność >320 mOsm/kg H2O) powinni być przyjmowani do oddziału przejściowego lub do oddziału intensywnej terapii w celu zastosowania dożylnej ciągłej insulinoterapii. Jeśli nie ma wskazań do monitorowania hemodynamicznego, większość takich chorych, po wstępnej ocenie i leczeniu w oddziale pomocy doraźnej można dalej leczyć w oddziałach przejściowych, gdzie pobyt chorego jest tańszy niż w oddziałach intensywnej terapii. [19,215]

    Wybór miejsca leczenia chorych z CKK z mniejszymi zaburzeniami świadomości i bez niedociśnienia tętniczego po początkowym nawodnieniu zależy głównie od możliwości danego szpitala. Chorych z niewielką ketozą można skutecznie leczyć w ogólnym oddziale szpitalnym, pod warunkiem że: 1) liczba pielęgniarek pozwala na częste monitorowanie czynności życiowych i wstrzykiwanie insuliny podskórnie co godzinę i 2) dostępny jest sprzęt do przyłóżkowego monitorowania stężenia glukozy we krwi, a czas oczekiwania na wyniki rutynowych badań laboratoryjnych jest krótki. Zasadniczo nie zaleca się prowadzenia ciągłej insulinoterapii dożylnej na ogólnych oddziałach szpitalnych, jeżeli nie ma tam odpowiednio przeszkolonego personelu. Chorych z łagodną CKK, przytomnych i zdolnych do doustnego przyjmowania płynów i pokarmów można leczyć na oddziale pomocy doraźnej i wypisać do domu po kilku godzinach obserwacji.

    Mając na względzie dużą śmiertelność chorych z HSH, częste współistnienie u nich poważnych chorób oraz zwykle starszy wiek, uzasadnione jest przyjmowanie tych chorych w każdym przypadku na oddział przejściowy lub oddział intensywnej terapii.

    Profilaktyka

    Głównymi przyczynami wystąpienia CKK są: niewystarczająca w stosunku do zapotrzebowania dawka insuliny (w tym opuszczanie dawek przez chorego) oraz zakażenia. W wielu przypadkach można by im zapobiec poprzez poprawę dostępu do opieki medycznej, obejmującą intensywne szkolenie chorych oraz sprawne porozumiewanie się chorych z ich lekarzami w czasie ostrej choroby.

    Nakreślono cele zapobiegania przełomom hiperglikemicznym wywoływanym przez ostre choroby lub stres.216 Obejmują one kontrolowanie niedoboru insuliny, zmniejszanie nadmiernego wydzielania hormonów stresu, unikanie długotrwałych okresów głodu i zapobieganie ciężkiemu odwodnieniu. Program edukacyjny powinien obejmować schemat postępowania w razie wystąpienia ostrej choroby, ze szczególnymi informacjami na temat stosowania insuliny krótko działającej, w tym częstości wstrzyknięć, pożądanego stężenia glukozy we krwi w okresie ostrej choroby, sposobów zwalczania gorączki i leczenia zakażenia oraz wprowadzenia lekkostrawnej płynnej diety zawierającej węglowodany i sól. Co najważniejsze, chory nigdy nie powinien przerywać leczenia insuliną i powinien wcześnie zgłosić się do lekarza.

    Powodzenie takiego programu zależy od częstych kontaktów chorego z osobą zapewniającą opiekę medyczną, jak również od stopnia zaangażowania chorego lub jego rodziny pozwalającego unikać hospitalizacji. Chory lub jego rodzina muszą wyrazić gotowość ścisłego kontrolowania glikemii i stężenia związków ketonowych w moczu, podawania insuliny, mierzenia temperatury ciała, częstości oddechu i tętna oraz ważenia. Wskazania do hospitalizacji obejmują: ubytek masy ciała o >5%, częstość oddechów >36/min, utrzymujący się wzrost glikemii pomimo leczenia, zaburzenia świadomości, nieustępującą gorączką oraz uporczywe nudności i wymioty.

    Grupa badaczy opisała skuteczność zapobiegania nawracającej CKK u dzieci z rodzin o niższym statusie społeczno-ekonomicznym, dzięki zastosowaniu hierarchicznego zestawu interwencji medycznych, edukacyjnych i psychospołecznych. [217] Opuszczanie dawek insuliny udokumentowano u 31 (70%) spośród 44 chorych z nawracającą CKK w wywiadach i u 13 (30%) spośród 44 chorych mających niewystarczającą wiedzę na temat swojej choroby i jej leczenia. Po wdrożeniu programu liczba epizodów CKK zmniejszyła się do 2,6 na 100 osobomiesięcy w porównaniu z 25,2 epizodu przed wprowadzeniem programu (p <0,0001). Częstość NCKK zmniejszała się niezależnie od prowadzenia psychoterapii.

    Autorzy wyciągnęli wniosek, że nawracająca CKK jest przyczynowo związana z różnymi problemami społecznymi i ekonomicznymi, ale skuteczne zapobieganie wymaga uświadomienia sobie, że główną przyczyną w niektórych grupach chorych jest opuszczanie dawek insuliny. Istnieje zatem potrzeba stworzenia takiego systemu, który zapewniłby przestrzeganie przyjmowania insuliny przez chorych. [217] Ponadto wykazano, że program edukacyjny skierowany do pediatrów i nauczycieli, zaznajamiający z objawami cukrzycy, skutecznie zmniejszał częstość występowania kwasicy ketonowej na początku choroby. [218]

    Jak wcześniej wspomniano, wielu chorych przyjmowanych do szpitala z powodu HSH to pensjonariusze domów opieki przewlekłej lub osoby w podeszłym wieku, u których doszło do odwodnienia, czego są nieświadome lub czemu nie są w stanie samodzielnie przeciwdziałać. Lepsza edukacja opiekunów i samych chorych w zakresie stanów, zabiegów i leków mogących pogorszyć kontrolę cukrzycy, monitorowania glikemii oraz rozpoznawania objawów cukrzycy powinna się przyczynić do zmniejszenia częstości i ciężkości HSH.

    Oprócz problemów edukacyjnych ostatnie doniesienia na temat CKK u Afroamerykanów z terenów miejskich chorujących na cukrzycę typu 1 wykazują, że główną przyczyną CKK było przerwanie insulinoterapii (w 67% przypadków). Chorzy zaprzestawali stosowania insuliny z powodów ekonomicznych (50%), braku apetytu (21%), behawioralnych (14%) lub niewiedzy o właściwym postępowaniu w razie wystąpienia ostrej choroby (14%). [26]

    Ponieważ najczęstszym powodem przerwania insulinoterapii była trudna sytuacja finansowa, najskuteczniejszym sposobem zapobiegania CKK w tej populacji mogłyby być zmiany w systemie opieki zdrowotnej, ułatwiające chorym dostęp do fachowej pomocy lekarskiej i leków. Spośród 56 chorych przyjętych do szpitala z powodu DKA tylko 2 próbowało uzyskać pomoc w ośrodkach diabetologicznych. [26] Podobnie, badanie nad przełomami hiperglikemicznymi w miejskiej populacji rasy czarnej wykazało, że bariery społeczno-ekonomiczne, takie jak duży odsetek analfabetów, ubóstwo i ograniczony dostęp do opieki zdrowotnej mogą tłumaczyć utrzymującą się dużą częstość hospitalizacji z powodu CKK w tej grupie chorych. [5]

    Częstość hospitalizacji z powodu CKK w minionym dwudziestoleciu na niektórych obszarach się zwiększyła, a na innych zmniejszyła. [3] Szacuje się, że powtarzające się hospitalizacje z powodu CKK pochłaniają połowę nakładów na opiekę nad dorosłymi chorymi na cukrzycę typu 1. Trzeba zatem przesunąć środki na działania profilaktyczne, poprawiające dostęp do opieki zdrowotnej i programów edukacyjnych, uwzględniających uwarunkowania etniczne.

    Piśmiennictwo

    1. Johnson D.D., Palumbo P.J., Chu C.: Diabetic ketoacidosis in a community-based population. Mayo Clin. Proc., 1980; 55: 83-88

    2. Faich G.A., Fishbein H.A., Ellis S.E.: The epidemiology of diabetic acidosis: a population-based study. Am. J. Epidemiol., 1983; 117: 551-558

    3. Centers for Disease Control, Division of Diabetes Translations: Diabetes Surveillance, 1991. Washington, DC, U.S. Govt. Printing Office, 1992: 635-1150

    4. Fishbein H.A., Palumbo P.J.: Acute metabolic complications in diabetes. In: Diabetes in America. National Diabetes Data Group, National Institutes of Health, 1995: 283-291 (NIH publ. no. 95-1468)

    5. Umpierrez G.E., Kelly J.P., Navarrete J.E., Casals M.M.C., Kitabchi A.E.: Hyperglycemic crises in urban blacks. Arch. Intern. Med., 1997; 157: 669-675

    6. Kitabchi A.E., Fisher J.N., Murphy M.B., Rumbak M.J.: Diabetic ketoacidosis and the hyperglycemic hyperosmolar nonketotic state. In: Kahn C.R., Weir G.C., eds: Joslin's diabetes mellitus. 13th ed. Philadelphia, Lea & Febiger, 1994: 738-770

    7. Javor K.A., Kotsanos J.G., McDonald R.C., Baron A.D., Kesterson J.G., Tierney W.M.: Diabetic ketoacidosis charges relative to medical charges of adult patients with type 1 diabetes. Diabetes Care, 1997; 20: 349-354

    8. Wachtel T.J., Tetu-Mouradjain L.M., Goldman D.L., Ellis S.E., O'Sullivan P.S.: Hyper-osmolality and acidosis in diabetes mellitus: a three-year experience in Rhode Island. J. Gen. Int. Med., 1991; 6: 495-502

    9. Carroll P., Matz R.: Uncontrolled diabetes mellitus in adults: experience in treating diabetic ketoacidosis and hyperosmolar coma with low-dose insulin and uniform treatment regimen. Diabetes Care, 1983; 6: 579-585

    10. Hamblin P.S., Topliss D.J., Chosich N., Lording D.W., Stockigt J.R.: Deaths associated with diabetic ketoacidosis and hyperosmolar coma, 1973-1988. Med. J. Aust., 1989; 151: 439-444

    11. Basu A., Close C.F., Jenkins D., Krentz A.J., Nattrass M., Wright A.D.: Persisting mortality in diabetic ketoacidosis. Diabet. Med., 1992; 10: 282-289

    12. Ellemann K., Soerensen J.N., Pedersen L., Edsberg B., Andersen O.: Epidemiology and treatment of diabetic ketoacidosis in a community population. Diabetes Care, 1984; 7: 528-532

    13. Clements R.S., Vourganti B.: Fatal diabetic ketoacidosis: major causes and approaches to their prevention. Diabetes Care, 1978; 1: 314-325

    14. Huffstutter E., Hawkes J., Kitabchi A.E.: Low-dose insulin for treatment of diabetic ketoacidosis in a private community hospital. South. Med. J., 1980; 73: 430-432

    15. Gouin P.E., Gossain V.V., Rovner D.R.: Diabetic ketoacidosis: outcome in a community hospital. South. Med. J., 1985; 78: 941-943

    16. Hamburger S., Barjenbruch P., Soffer A.: Treatment of diabetic ketoacidosis by internist and family physicians: a comparative study. J. Fam. Pract., 1982; 14: 719-722

    17. Kitabchi A.E., Sacks H.S., Fisher J.N.: Clinical trials in diabetic ketoacidosis. In: Larner J., ed.: Methods in diabetes research. New York, John Wiley, 1986: 315-332

    18. Kitabchi A.E., Materi R., Murphy M.B.: Optimal insulin delivery in diabetic ketoacidosis (DKA) and hyperglycemic hyperosmolar nonketotic coma (HHNC): Diabetes Care, 1982; 5: 78-87

    19. Kitabchi A.E., Wall B.M.: Diabetic ketoacidosis. Med. Clin. North Am., 1995; 79: 9-37

    20. Ennis E.D., Stahl E.J.V.B., Kreisberg R.A.: The hyperosmolar hyperglycemic syndrome. Diabetes Rev., 1994; 2: 115-126

    21. Arieff A.I., Carrol H.: Nonketotic hyperosmolar coma with hyperglycemia: clinical features, pathophysiology, renal function, acid-base balance, plasma-cerebrospinal fluid equilibria, and the effects of therapy in 37 cases. Medicine, 1972; 51: 73-94

    22. Morris L.R., Kitabchi A.E.: Efficacy of low dose insulin therapy in severely obtunded patients with diabetic ketoacidosis. Diabetes Care, 1980; 3: 53-56

    23. Kitabchi A.E., Fisher J.N.: Insulin therapy of diabetic ketoacidosis: physiologic versus pharmacologic doses of insulin and their routes of administration. In: Brownlee M., ed.: Handbook of diabetes mellitus. New York, Garland ATPM, 1981: 95-149

    24. Kreisberg R.A.: Diabetic ketoacidosis: new concepts and trends in pathogenesis and treatment. Ann. Int. Med., 1978; 88: 681-695

    25. Atchley D.W., Loeb R.F., Richards D.W., Benedict E.M., Driscoll M.E.: A detailed study of electrolyte balances following withdrawal and reestablishment of insulin therapy. J. Clin. Invest., 1933; 12: 297-326

    26. Musey V.C., Lee J.K., Crawford R., Klatka M.A., McAdams D., Phillips L.S.: Diabetes in urban African Americans: cessation of insulin therapy is the major precipitating cause of diabetic ketoacidosis. Diabetes Care, 1995; 18: 483-489

    27. Petzold R., Trabert C., Walther A., Schoffling K.: Etiology and prognosis of diabetic coma: a retrospective study. Verh. Dtsch. Ges. Inn. Med., 1971; 77: 637-640

    28. Soler N.G., Bennett M.A., FitzGerald M.G., Malins J.M.: Intensive care in the management of diabetic ketoacidosis. Lancet, 1973; 5: 951-954

    29. Panzram G.: Epidemiology of diabetic coma. Schweiz. Med. Wochenschr., 1973; 103: 203-208

    30. Berger W., Keller U., Vorster D.: Mortality from diabetic coma at the Basle Cantonal Hospital during 2 consecutive observation periods 1968-1973 and 1973-1978, using conventional insulin therapy and treatment with low dose insulin. Schweiz. Med. Wochenschr., 1979; 109: 1820-1824

    31. Umpierrez G.E., Casals M.M.C., Gebhart S.S.P., Mixon P.S., Clark W.S., Phillips L.S.: Diabetic ketoacidosis in obese African-Americans. Diabetes, 1995; 44: 790-795

    32. Nosadini R., Velussi M., Fioretto P.: Frequency of hypoglycaemic and hyperglycaemic-ketotic episodes during conventional and subcutaneous continuous insulin infusion therapy in IDDM. Diabet. Nutr. Metab., 1988; 1: 289-298

    33. Teutsch S.M., Herman W.H., Dwyer D.M., Lane J.M.: Mortality among diabetic patients using continuous subcutaneous insulin-infusion pumps. N. Engl. J. Med., 1984; 310: 361-368

    34. Kitabchi A.E., Fisher J.N., Burghen G.A., Tsiu W., Huber C.T.: Problems associated with continuous subcutaneous insulin infusion. Horm. Metab. Res. Suppl., 1982; 12: 271-276

    35. The DCCT Research Group: Implementation of treatment protocols in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes Care, 1995; 18: 361-376

    36. Polonsky W.H., Anderson B.J., Lohrer P.A., Aponte J.E., Jacobson A.M., Cole C.F.: Insulin omission in women with IDDM. Diabetes Care, 1994; 17: 1178-1185

    37. Rydall A.C., Rodin G.M., Olmsted M.P., Devenyi R.G., Daneman R.G.: Disordered eating behavior and microvascular complications in young women with insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med., 1997; 336: 1849-1854

    38. Weissman J.S., Gatsonis C., Epstein A.M.: Rates of avoidable hospitalization by insurance status in Massachusetts and Maryland. JAMA, 1992; 268: 2388-2394

    39. Bondy P.K., Bloom W.L., Whitmer V.S., Farrar B.W.: Studies of the role of the liver in human carbohydrate metabolism by the venous catheter technique. J. Clin. Invest., 1949; 28: 1126-1133

    40. Felig P., Sherwin R.S., Soman V., Wahren J., Hendler R., Sacca L., Eigler N., Goldberg D., Walesky M.: Hormonal interactions in the regulation of blood glucose. Recent. Prog. Horm. Res., 1979; 35: 501-532

    41. Miles J.M., Rizza R.A., Haymond M.W., Gerich J.E.: Effects of acute insulin deficiency on glucose and ketone body turnover in man: evidence for the primacy overproduction of glucose and ketone bodies in the genesis of diabetic ketoacidosis. Diabetes, 1980; 29: 926-930

    42. Luzi L., Barrett E.J., Groop L.C., Ferrannini E., DeFronzo R.A.: Metabolic effects of low-dose insulin therapy on glucose metabolism in diabetic ketoacidosis. Diabetes, 1988; 37: 1470-1477

    43. Vaag A., Hother-Nielsen O., Skott P., Anderson P., Richter E.A., Beck-Nielsen H.: Effect of acute hyperglycemia on glucose metabolism in skeletal muscles in IDDM patients. Diabetes, 1992; 41: 174-182

    44. DeFronzo R.A., Matsuda M., Barret E.: Diabetic ketoacidosis: a combined metabolic-nephrologic approach to therapy. Diabetes Rev., 1994; 2: 209-238

    45. Felig P., Wahren J.: Influence of endogenous insulin secretion on splanchnic glucose and amino acid metabolism in man. J. Clin. Invest., 1971; 50: 1702-1711

    46. Foster D.W., McGarry J.D.: The metabolic derangements and treatment of diabetic ketoacidosis. N. Engl. J. Med., 1983; 309: 159-169

    47. Siperstein M.D.: Diabetic ketoacidosis and hyperosmolar coma. Endocrinol. Metab. Clin. North Am., 1992; 21: 415-432

    48. Van der Werve G., Jeanrenaud B.: Liver glycogen metabolism: an overview. Diabetes Metab. Rev., 1987; 3: 47-78

    49. Exton J.H.: Mechanisms of hormonal regulation of hepatic glucose metabolism. Diabetes Metab. Rev., 1987; 3: 163-183

    50. Hue L.: Gluconeogenesis and its regulation. Diabetes Metab. Rev., 1987; 3: 111-126

    51. Meyer C., Stumvoll M., Nadkarni V., Dostou J., Mitrakou A., Gerich J.: Abnormal renal and hepatic glucose metabolism in type 2 diabetes mellitus. J. Clin. Invest., 1998; 102: 619-624

    52. Schade D.S., Eaton R.P.: The temporal relationship between endogenously secreted stress hormone and metabolic decompensation in diabetic man. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1980; 50: 131-136

    53. Alberti K.G.M.M., Christensen N.J., Iversen J., Orskov H.: Role of glucagon and other hormones in development of diabetic ketoacidosis. Lancet, 1975; i: 1307-1311

    54. Gerich J.E., Lorenzi M., Bier D.M., Schneider V., Tsalikiane E., Karam J.H., Forsham P.H.: Prevention of human diabetic ketoacidosis by somatostatin evidence for an essential role of glucagon. N. Engl. J. Med., 1975; 292: 985-989

    55. Muller W.A., Faloona G.R., Unger R.H.: Hyperglucagonemia in diabetic ketoacidosis: its prevalence and significance. Am. J. Med., 1973; 54: 52-57

    56. Kitabchi A.E.: Low-dose insulin therapy in diabetic ketoacidosis: fact or fiction? Diabetes Metab. Rev., 1989; 5: 337-63

    57. Pilkis S.J., El-Maghrabi M.R., Claus T.H.: Fructose-2,6-biphosphate in control of hepatic gluconeogenesis. Diabetes Care, 1990; 13: 582-599

    58. Granner D., Pilkis S.: The genes of hepatic glucose metabolism. J. Biol. Chem., 1990; 265: 1173-1176

    59. O'Brien R.M., Granner D.K.: PEPCK gene as model of inhibitory effects of insulin on gene transcription. Diabetes Care, 1990; 13: 327-339

    60. Wasserman D.H., Vranic M.: Interaction between insulin and counterregulatory hormones in control of substrate utilization in health and diabetes during exercise. Diabetes Metab. Rev., 1986; 1: 359-384

    61. Jensen M.D., Caruso M., Heiling V.: Insulin regulation of lipolysis in nondiabetic and IDDM subjects. Diabetes, 1989; 38: 1595-1601

    62. Arner P., Kriegholm E., Engfeldt P., Bolinder J.: Adrenergic regulation of lipolysis in situ at rest and during exercise. J. Clin. Invest., 1990; 85: 893-898

    63. McGarry J.D.: Lilly lecture 1978: new perspectives in the regulation of ketogenesis. Diabetes, 1979; 28: 517-523

    64. Nurjhan N., Consoli A., Gerich J.: Increased lipolysis and its consequences on gluconeogenesis in non-insulin-dependent diabetes mellitus. J. Clin. Invest., 1992; 89: 169-175

    65. Gerich J.E., Lorenzi M., Bier D.M., Tsalikian E., Schneider V., Karam J.H., Forsham P.H.: Effects of physiologic levels of glucagon and growth hormone on human carbohydrate and lipid metabolism: studies involving administration of exogenous hormone during suppression of endogenous hormone secretion with somatostatin. J. Clin. Invest., 1976; 57: 875-884

    66. Cook G.A., King M.T., Veech R.L.: Ketogenesis and malonyl coenzyme A content of isolated rat hepatocytes. J. Biol. Chem., 1978; 253: 2529-2531

    67. McGarry J.D., Woeltje K.F., Kuwajima M., Foster D.W.: Regulation of ketogenesis and the renaissance of carnitine palmitoyl transferase. Diabetes Metab. Rev., 1989; 5: 271-284

    68. Zammit V.A.: Regulation of ketone body metabolism, a cellular perspective. Diabetes Rev., 1994; 2: 132-155

    69. Ruderman N.B., Goodman M.V.: Inhibition of muscle acetoacetate utilization during diabetic ketoacidosis. Am. J. Physiol., 1974; 226: 136-143

    70. Reichard G.A. Jr, Skutches C.L., Hoeldtke R.D., Owen O.E.: Acetone metabolism in humans during diabetic ketoacidosis. Diabetes, 1986; 35: 668-674

    71. Balasse E.O., Fery F.: Ketone body production and disposal: effects of fasting, diabetes, and exercise. Diabetes Metab. Rev., 1989; 5: 247-270

    72. Nosadini R., Avogaro A., Dona A., Fioretto P., Trevisan R., Morocutti A.: Ketone body metabolism: a physiological and clinical overview. Diabetes Metab. Rev., 1989; 5: 299-319

    73. Owen O.E., Block B.S.B., Patel M., Boden G., McDonough M., Kreulen T., Shuman C.R., Reichard G.A.: Human splanchnic metabolism during diabetic ketoacidosis. Metabolism, 1977; 26: 381-398

    74. Miles J.M., Haymond M., Nissen S.L., Gerich G.E.: Effects of free fatty acid availability glucagon excess and insulin deficiency on ketone body production in postabsorptive man. J. Clin. Invest., 1983; 71: 1554-1561

    75. Carlson M.G., Snead W.L., Campbell P.J.: Regulation of free fatty acid metabolism by glucagon. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993; 77: 11-15

    76. Beylot M., Picard S., Chambrier C., Vidal H., Laville M., Cohen R., Cotisson A., Mornes R.: Effect of physiological concentrations of insulin and glucagon on the relationship between nonesterinfied fatty acid availability and ketone body production in humans. Metabolism, 1991; 40: 1138-1146

    77. Johnston D.G., Gill A., Orskov H., Batstone G.F., Alberti K.G.M.M.: Metabolic effects of cortisol in man: studies with somatostatin. Metabolism, 1982; 31: 312-317

    78. Goldstein R.E., Wasserman D.H., Reed G.W., Lacy D.B., Abumrad N.N., Cherrington A.D.: The effects of acute hypercortisolemia on beta-hydroxybutyrate and metabolism during insulin deficiency. Horm. Metab. Res., 1994; 26: 9-13

    79. Moeller N., Schmitz O., Moeller J., Porksen N., Jorgensen J.O.L.: Dose-response studies on metabolic effects of a growth hormone pulse in humans. Metabolism, 1992; 41: 172-175

    80. Moeller N., Jorgensen J.O.L., Schmitz O., Moller J., Christiansen J.S., Alberti K.G.M.M., Orskov H.: Effects of a growth hormone pulse on total and forearm substrate utilization in humans Am. J. Physiol., 1990; 58: E86-E91

    81. Press M., Tamborlane W.V., Sherwin R.S.: Importance of raised growth hormone levels in mediating the metabolic derangements of diabetes. N. Engl. J. Med., 1984; 310: 810-815

    82. Avogaro A., Cryer P.E., Bier D.E.: Epinephrine's ketogenic effect in humans is mediated principally by lipolysis. Am. J. Physiol., 1992; 263: E250-E260

    83. Avagaro A., Gnudi I., Valerio A., Maran A., Miola M., Opportuno A., Tiengo A., Bier D.E.: Effects of different plasma glucose concentrations on lipolytic and ketogenic responsiveness to epinephrine in type 1 (insulin dependent) diabetic subjects. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993; 76: 845-850

    84. Connolly C.C., Steiner K.E., Stevenson R.W., Neal D.W., Williams P.E., Alberti K.G.M.M., Cherrigton A.D.: Regulation of lipolysis and ketogenesis by norepinephrine in conscious dogs. Am. J. Physiol., 1991; 261: E466-E472

    85. Keller U., Gerger P.P.G., Stauffacher W.: Stimulatory effect of norepinephrine on ketogenesis in normal and insulin deficient humans. Am. J. Physiol., 1984; 247: E732-E739

    86. Sherwin R.S., Shamoon H.S., Hendler R., Sacca L., Eigler N., Walesky M.: Epinephrine and the regulation of glucose metabolism: effect of diabetes and hormonal interactions. Metabolism, 1980; 29: 1146-1154

    87. Shamoon H., Hendler R., Sherwin R.S.: Synergistic interactions among antiinsulin hormones in the pathogenesis of stress hyperglycemia in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1981; 52: 1235-1241

    88. Kitabchi A.E., Young R.T., Sacks H.S., Morris L.: Diabetic ketoacidosis: reappraisal of therapeutic approach. Ann. Rev. Med., 1979; 30: 339-357

    89. Schade D.S., Eaton R.P.: Pathogenesis of diabetic ketoacidosis: a reappraisal. Diabetes Care, 1979; 2: 296-306

    90. Waldhausl W., Kleinberger G., Korn A., Dudcza R., Bratusch-Marrain R., Nowatny P.: Severe hyperglycemia: effects of rehydration on endocrine derangements and blood glucose concentration. Diabetes, 1979; 28: 577-584

    91. Cahill G.F.: Starvation in man. N. Engl. J. Med., 1970; 282: 675-688

    92. Gerich J.E., Martin M.M., Recant L.L.: Clinical and metabolic characteristics of hyperosmolar nonketotic coma. Diabetes, 1971; 20: 228-238

    93. Lindsey C.A., Faloona G.R., Unger R.H.: Plasma glucagon in nonketotic hyperosmolar coma. JAMA, 1974; 229: 1771-1773

    94. Malchoff C.D., Pohl S.L., Kaiser D.L., Carey R.A.: Determinants of glucose and ketoacid concentrations in acutely hyperglycemic diabetic patients. Am. J. Med., 1984; 77: 275-285

    95. Chupin M., Charbonnel B., Chupin F.: C-peptide blood levels in ketoacidosis and in hyperosmolar non-ketotic diabetic coma. Acta Diabetol., 1981; 18: 123-128

    96. Yu S.S., Kitabchi A.E.: Biological activity of proinsulin and related polypeptides in the fat tissue. J. Biol. Chem., 1973; 248: 3753-3761

    97. Schade D.S., Eaton R.P.: Dose response to insulin in man differential effects on glucose and ketone body regulation. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1977; 44: 1038-1053

    98. Groop L.C., Bonadonna R.C., Del Prato S., Ratheiser K., Zyck K., DeFronzo R.A.: Effect of insulin on oxidative and nonoxidative pathways of glucose and FFA metabolism in NIDDM: evidence for multiple sites of insulin resistance. J. Clin. Invest., 1989; 84: 205-213

    99. Vinik A., Seftel H., Joffe B.I.: Metabolic findings in hyperosmolar, non-ketotic diabetic stupor. Lancet, 1970; ii: 797-799

    100. Howard R.L., Bichet DG., Shrier R.W.: Hypernatremic and polyuric states. In: Seldin D., Giebisch G., eds: The kidney: physiology and pathophysiology. New York, Raven, 1992: 1578

    101. DeFronzo R.A., Cooke C.R., Andres R., Faloona G.R., Davis P.J.: The effect of insulin on renal handling of sodium, potassium, calcium and phosphate in man. J. Clin. Invest., 1975; 55: 845-855

    102. Wachtel T.J., Silliman R.A., Lamberton P.: Predisposing factors for the diabetic hyperosmolar state. Arch. Intern. Med., 1987; 147: 499-501

    103. DeFronzo R.A., Goldberg M., Agus Z.S.: The effects of glucose and insulin on renal electrolyte transport. J. Clin. Invest., 1976; 58: 83-90

    104. Castellino P., Luzi L., Haymond M., Simonson D., DeFronzo R.A.: Effect of insulin and plasma amino acid concentrations on leucine turnover in man. J. Clin. Invest., 1987; 80: 1784-1793

    105. Adrogue H.J., Wilson H., Boyd A.E., Suki W.N., Eknpyan G.: Plasma acid-base patterns in diabetic ketoacidosis. N. Engl. J. Med., 1982; 307: 1603-1610

    106. Halperin M.L., Cheema-Dhadli S.: Renal and hepatic aspects of ketoacidosis: a quantitative analysis based on energy turnover. Diabetes Metab. Rev., 1989; 5: 321-336

    107. Sacks H., Rabkin R., Kitabchi A.E.: Reversible hyperinsulinuria in diabetic ketoacidosis in man. Am. J. Physiol., 1981; 241: E396-E405

    108. Foster N.B.: The treatment of diabetic coma with insulin. Am. J. Med. Sci., 1923; 166: 699-709

    109. Katsch G.: Insulin be Handlung des diabetischen Koma. Dtsch. Gesundheitwes, 1946; 1: 651-655

    110. Root H.F.: The use of insulin and the abuse of glucose in the treatment of diabetic coma. JAMA, 1945; 127: 557-564

    111. Black A.B., Malins J.M.: Diabetic ketosis: a comparison of results of orthodox and intensive methods of treatment based on 170 consecutive cases. Lancet, 1949; i: 56-59

    112. Smith K., Martin H.E.: Response of diabetic coma to various insulin dosages. Diabetes, 1954; 3: 287-295

    113. Shaw C.E. Jr, Hurwitz G.E., Schmukler M., Brager S.H., Bessman S.P.: A clinical and laboratory study of insulin dosage in diabetic acidosis: comparison with small and large doses. Diabetes, 1962; 11: 23-30

    114. Menzel R., Zander E., Jutzi E.: Treatment of diabetic coma with low-dose injections of insulin. Endokrinologie, 1976; 67: 230-239

    115. Ssnksen P.H., Srivastava M.C., Tompkins C.V., Nabarro J.D.N.: Growth-hormone and cortisol responses to insulin infusion in patients with diabetes mellitus. Lancet, 1972; ii: 155-160

    116. Alberti K.G.M.M., Hockaday T.D.R., Turner R.C.: Small doses of intramuscular insulin in the treatment of diabetic 'coma'. Lancet, 1973; 5: 515-522

    117. Genuth S.M.: Constant intravenous insulin infusion in diabetic ketoacidosis. JAMA, 1973; 223: 1348-1351

    118. Kidson W., Casey J., Kraegen E., Lazarus L.: Treatment of severe diabetes mellitus by insulin infusion. Br. Med. J., 1974; 2: 691-694

    119. Semple P.F., White C., Manderson W.G.: Continuous intravenous infusion of small doses of insulin in treatment of diabetic ketoacidosis. Br. Med. J., 1974; 2: 694-698

    120. Soler N.G., Wright A.D., FitzGerald M.G., Malins J.M.: Comparative study of different insulin regimens in management of diabetic ketoacidosis. Lancet, 1975; ii: 1221-1224

    121. Alberti K.G.M.M.: Comparison of different insulin regimens in diabetic ketoacidosis. Lancet, 1976; i: 83 [letter]

    122. Kitabchi A.E., Ayyagari V., Guerra S.M.O., Medical House Staff: The efficacy of low dose versus conventional therapy of insulin for treatment of diabetic ketoacidosis. Ann. Intern. Med., 1976; 84: 633-638

    123. Heber D., Molitch M.E., Sperling M.A.: Low-dose continuous insulin therapy for diabetic ketoacidosis; prospective comparison with "conventional" insulin therapy Arch. Intern. Med., 1977; 137: 1377-1380

    124. Piters K.M., Kumar D., Pet E., Bessman A.N.: Comparison of continuous and intermittent intravenous insulin therapies for diabetic ketoacidosis. Diabetologia, 1977; 13: 317-321

    125. Edwards G.A., Kohaut E.C., Wehring B., Hill L.L.: Effectiveness of low-dose continuous intravenous insulin infusion in diabetic ketoacidosis: a prospective comparative study. J. Pediatr., 1977; 91: 701-705

    126. Burghen G.A., Etteldorf J.N., Fisher J.N., Kitabchi A.E.: Comparison of high-dose and low-dose insulin by continuous intravenous infusion in the treatment of diabetic ketoacidosis in children. Diabetes Care, 1980; 3: 15-20

    127. Fisher J.N., Shahshahani M.N., Kitabchi A.E.: Diabetic ketoacidosis: low-dose insulin therapy by various routes. N. Engl. J. Med., 1977; 297: 238-247

    128. Sacks H.S., Shahshahani M., Kitabchi A.E., Fisher J.N., Young R.T.: Similar responsiveness of diabetic ketoacidosis 10 low-dose insulin by intramuscular injection and albumin-free infusion. Ann. Intern. Med., 1979; 90: 36-42

    129. Kitabchi A.E., Burghen G.: Treatment of acidosis in children and adults. In: Broff B.N., Bleicher S.H., eds: Diabetes mellitus and obesity. Baltimore, MD, Williams and Wilkins, 1982: 536-544

    130. Bratusch-Marrain P.R., Komajati M., Waldhausal W.: The effect of hyperosmolarity on glucose metabolism. Pract. Cardiol., 1985; 11: 153-163

    131. Ginsburg H.N.: Investigation of insulin resistance during diabetic ketoacidosis: role of counterregulatory substances and effect of insulin. Metabolism, 1977; 26: 1135-1146

    132. Barrett E.J., DeFronzo R.A., Bevilacqua S., Ferrannini E.: Insulin resistance in diabetic ketoacidosis. Diabetes, 1982; 31: 923-928

    133. Rosenthal N.R., Barrett E.J.: An assessment of insulin action in hyperosmolar hyperglycemic nonketotic diabetic patients. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1985; 60: 607-610

    134. Owen O.E., Licht J.H., Sapir D.G.: Renal function and effects of partial rehydration during diabetic ketoacidosis. Diabetes, 1981; 30: 510-518

    135. West M.L., Marsden P.A., Singer G.G., Halperin M.L.: Quantitative analysis of glucose loss during acute therapy for hyperglycemic, hyperosmolar syndrome. Diabetes Care, 1986; 9: 465-471

    136. Blazar B.R., Whitley C.B., Kitabchi A.E., Tsai M.Y., Santiago J., White N., Stentz F.B., Brown D.M.: In vivo chloroquine-induced inhibition of insulin degradation in a diabetic patient with severe insulin resistance. Diabetes, 1984; 33: 1133-1137

    137. Marshall S.M., Alberti K.G.G.M.: Diabetic ketoacidosis. Diabetes Ann., 1987; 3: 498-526

    138. Kitabchi A.E., Murphy M.B.: Diabetic ketoacidosis and hyperosmolar hyperglycemic nonketotic coma. Med. Clin. North Am., 1988; 72: 1545-1563

    139. Ennis E.D., Stahl E.J., Kreisberg R.A.: Diabetic ketoacidosis. In: Porte D. Jr, Sherwin R.S., eds: Diabetes mellitus: theory and practice. 5th ed. Amsterdam, Elsevier., 1997: 827-844

    140. Malone M.L., Gennis V., Goodwin J.S.: Characteristics of diabetic ketoacidosis in older versus younger adults. J. Am. Geriatr. Soc., 1992; 40: 1100-1104

    141. Lober D.: Nonketotic hypertonicity in diabetes mellitus. Med. Clin. North Am., 1995; 79: 39-52

    142. Guisado R., Arieff A.I.: Neurologic manifestations of diabetic comas: correlation with biochemical alterations in the brain. Metabolism, 1975; 24: 665-679

    143. Maccario M.: Neurological dysfunction associated with nonketotic hyperglycemia. Arch. Neurol., 1968; 19: 525-534

    144. Harden C.L., Rosenbaum D.H., Daras M.: Hyperglycemia presenting with occipital seizure. Epilepsia, 1991; 32: 215-220

    145. Umpierrez G.E., Khajavi M., Kitabchi A.E.: Diabetic ketoacidosis and hyperglycemic hyperosmolar nonketotic syndrome. Am. J. Med. Sci., 1996; 311: 225-233

    146. Winter M.D., Pearson R., Gabow P.A., Schultz A.L., Lepoff R.B.: The fall of the serum anion gap. Arch. Intern. Med., 1990; 150: 311-313

    147. Sadjadi S.A.: A new range for the anion gap. Ann. Intern. Med., 1995; 123: 807 [letter]

    148. Stephens J.M., Sulway M.J., Watkins P.J.: Relationship of blood acetoacetate and beta-hydroxybutyrate in diabetes. Diabetes, 1971; 20: 485-489

    149. Koch D.D., Feldbruegge D.H.: Optimized kinetic method for automated determination of beta-hydroxybutyrate. Clin. Res., 1987; 33: 1761-1766

    150. Umpierrez G.E., Watts N.B., Phillips L.S.: Clinical utility of beta-hydroxybutyrate determined by reflectance meter in the management of diabetic ketoacidosis. Diabetes Care, 1995; 18: 137-138

    151. Matz R.: Hyperosmolar nonacidotic diabetes (HNAD). In: Porte D. Jr, Sherwin R.S., eds: Diabetes mellitus: theory and practice. 5th ed. Amsterdam, Elsevier, 1997: 845-860

    152. Paulson W.D., Gadallah M.F.: Diagnosis of mixed acid-base disorders in diabetic ketoacidosis. Am. J. Med. Sci., 1993; 306: 295-300

    153. Katz M.A.: Hyperglycemia-induced hyponatremia: calculation of expected sodium depression. N. Engl. J. Med., 1973; 289: 843-844

    154. Rumbak M.J., Hughes T.A., Kitabchi A.E.: Pseudonormoglycaemia in diabetic ketoacidosis with elevated triglycerides. Am. J. Emerg. Med., 1991; 9: 61-63

    155. Kaminska E.S., Pourmotabbed G.: Spurious laboratory values in diabetic ketoacidosis and hyperlipidaemia. Am. J. Emerg. Med., 1993; 11: 77-80

    156. Assadi F.K., John E.G., Fornell L., Rosenthal I.M.: Falsely elevated serum creatinine concentration in ketoacidosis. J. Pediatr., 1985; 107: 562-564

    157. Gerard S.K., Khayam-Bashi H.: Characterization of creatinine error in ketotic patients: a prospective comparison of alkaline picrate methods with an enzymatic method. Am. J. Clin. Pathol., 1985; 84: 659-661

    158. Vinicor F., Lehrner L.M., Karn R.C., Merritt A.D.: Hyperamylasemia in diabetic ketoacidosis: sources and significance. Ann. Intern. Med., 1979; 91: 200-204

    159. Morris L.R., McGee J.A., Kitabchi A.E.: Correlation between plasma and urine glucose in diabetes. Ann. Intern. Med., 1981; 94: 469-471

    160. Malone J.I., Rosenbloom A.L., Gracia A., Weber F.: The role of urine sugar in diabetic management. Am. J. Dis. Child., 1976; 130: 1324-1327

    161. Fulop M., Ben-Ezra J., Bock J.: Alcoholic ketosis. Alcoholism, 1986; 10: 610-615

    162. Halperin M.L., Hammeke M., Josse R.G., Jungas R.L.: Metabolic acidosis in the alcoholic: a pathophysiologic approach. Metabolism, 1983; 32: 308-315

    163. Krebs H.T.: The effects of ethanol on the metabolic activities of the liver. Adv. Enzyme Regul., 1968; 6: 467-480

    164. Lefevre A., Adler H., Lieber S.: Effect of ethanol on ketone metabolism. J. Clin. Invest., 1970; 49: 1775-1782

    165. Kreisberg R.A.: Acid-base and electrolyte disturbances in the alcoholic. Probl. Crit. Care, 1987; 1: 66-72

    166. Marliss E.B., Ohman J.L. Jr, Aoki T.T., Kozak G.P.: Altered redox state obscuring ketoacidosis in diabetic patients with lactic acidosis. N. Engl. J. Med., 1970; 283: 978-980

    167. Morris L.E., Kitabchi A.E.: Coma in the diabetic. In: Schnatz J.D., ed.: Diabetes mellitus: problems in management. Menlo Park, CA, Addison-Wesley, 1982: 234-251

    168. Pinies J.A., Cairo G., Gaztambide S., Vazquez J.A.: Course and prognosis of 132 patients with diabetic nonketotic hyperosmolar state. Diabetes Metab. Rev., 1994; 20: 43-48

    169. Butler A.M., Talbot N.B., Curnett C.H.: Metabolic studies in diabetic coma. Trans. Assoc. Am. Physicians, 1947; 60: 102-109

    170. Martin H.E., Smith K., Wilson M.L.: The fluid and electrolyte therapy of severe diabetic acidosis and ketosis: a study of twenty-nine episodes (twenty-six patients). Am. J. Med., 1958; 24: 376-389

    171. Nabarro J.D.N., Spencer A.G., Stowers J.M.: Metabolic studies in severe diabetic ketosis. Q. J. Med., 1952; 21: 225-248

    172. Feig P.U., McCurdy D.K.: The hypertonic state. N. Engl. J. Med., 1977; 297: 1444-1454

    173. Fulop M., Rosenblatt A., Kreitzer S.M., Gerstenhabner B.: Hyperosmolar nature of diabetic coma. Diabetes, 1975; 24: 594-599

    174. Fulop M., Tannenbaum H., Dreyer N.: Ketotic hyperosmolar coma. Lancet, 1973; ii: 635-639

    175. Hillman K.: Fluid resuscitation in diabetic emergencies: our appraisal. Intensive Care Med., 1987; 13: 4-8

    176. Arieff A.I.: Cerebral edema complicating nonketotic hyperosmolar coma. Miner. Electrolyte Metab., 1986; 12: 383-389

    177. Adrogue H.J., Lederer E.D., Suki W.N., Eknoyan G.: Determinants of plasma potassium levels in diabetic ketoacidosis. Medicine, 1986; 65: 163-171

    178. Beigelman P.M.: Severe diabetic ketoacidosis (diabetic coma): 482 episodes in 257 patients: experience of three years. Diabetes, 1971; 20: 490-500

    179. Abramson E., Arky R.: Diabetic acidosis with initial hypokalemia: therapeutic implications. JAMA, 1966; 196: 401-403

    180. Beigelman P.M.: Potassium in severe diabetic ketoacidosis. Am. J. Med., 1973; 54: 419-420 [editorial]

    181. Barnes H.V., Cohen R.D., Kitabchi A.E., Murphy M.B., Gitnick G., Barnes H.V., Duffy T.P., Lewis T.P., Winterbauer R.H.: When is bicarbonate appropriate in treating metabolic acidosis including diabetic ketoacidosis? In: Gitnick G., Barnes H.V., Duffy T.P., Gitnick G., Barnes H.V., Duffy T.P., Lewis R.P., Winterbauer R.H., eds: Debates in medicine. Chicago, Yearbook, 1990: 172

    182. Lever E., Jaspan J.B.: Sodium bicarbonate therapy in severe diabetic ketoacidosis. Am. J. Med., 1983; 75: 263-268

    183. Matz R.: Diabetic acidosis: rationale for not using bicarbonate. N. Y. State J. Med., 1977; 76: 1299-1303

    184. Hale P.J., Crase J., Nattrass M.: Metabolic effects of bicarbonate in the treatment of diabetic ketoacidosis. Br. Med. Bull., 1984; 289: 1035-1038

    185. Morris L.R., Murphy M.B., Kitabchi A.E.: Bicarbonate therapy in severe diabetic ketoacidosis. Ann. Intern. Med., 1986; 105: 836-840

    186. Green S.M., Rothrock S.G., Ho J.D., Gallant R.D., Borger R., Thomas T.L., Zimmerman G.J.: Failure of adjunctive bicarbonate to improve outcome in severe pediatric diabetic ketoacidosis. Ann. Emerg. Med., 1998; 31: 41-48

    187. Fisher J.N., Kitabchi A.E.: A randomized study of phosphate therapy in the treatment of diabetic ketoacidosis. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1983; 57: 177-180

    188. Wilson H.K., Keuer S.P., Lea A.S., Boyd A.E., Eknoyan G.: Phosphate therapy in diabetic ketoacidosis. Arch. Intern. Med., 1982; 142: 517-520

    189. Kreisberg R.A.: Phosphorus deficiency and hypophosphatemia. Hosp. Pract., 1977; 12: 121-128

    190. Gibby O.M., Veale K.E.A., Hayes T.M., Jones J.G., Wardrop C.A.J.: Oxygen availability from the blood and the effect of phosphate replacement on erythrocyte 2-3 diphosphoglycerate and hemoglobin-oxygen affinity in diabetic ketoacidosis. Diabetologia, 1978; 15: 381-385

    191. Zipf W.B., Bacon G.F., Spencer M.L., Kelch R.P., Hopwood N.J., Hawker C.D.: Hypocalcemia, hypomagnesemia, and transient hypoparathyroidism during therapy with potassium phosphate in diabetic ketoacidosis. Diabetes Care, 1979; 2: 265-268

    192. Marshall S.M., Alberti K.G.M.M.: Management of hyperglycemic emergencies. Proc. R. Coll. Physician Edinb., 1995; 25: 105-117

    193. Marshall S.M., Walker M., Alberti K.G.M.M.: Diabetic ketoacidosis and hyperglycaemic non-ketotic coma. In: Alberti K.G.M.M., Zimmet P., DeFronzo R.A., eds: International textbook of diabetes mellitus. 2nd ed. New York, Wiley, 1997: 1215-1229

    194. Malone M.L., Klos S.E., Gennis V.M. Goodwin J.S.: Frequent hypoglycaemic episodes in the treatment of patients with diabetic ketoacidosis Arch. Intern. Med., 1992; 152: 2472-2477

    195. Lucas C.P., Grant N., Baily W.J., Reaven G.M.: Diabetic coma without ketoacidosis. Lancet, 1963; i: 75-77

    196. Clements R.S. Jr, Blumenthal S.A., Morrison A.D., Winegrad A.I.: Increased cerebrospinal-fluid pressure during treatment of diabetic ketosis. Lancet, 1971; ii: 657-661

    197. Sament S., Schwartz M.D.: Severe diabetic stupor without ketosis. S. Afr. Med. J., 1957; 31: 893-894

    198. Fein I.A., Rackow E.C., Sprung C.L., Grodman R.: Relation of colloid osmotic pressure to arterial hypoxemia and cerebral edema during crystalloid volume loading of patients with diabetic ketoacidosis. Ann. Intern. Med., 1982; 96: 570-575

    199. Krane E.J., Rockoff M.A., Wallman J.K., Wolfsdorf J.I.: Subclinical brain swelling in children during treatment of diabetic ketoacidosis. N. Engl. J. Med., 1985; 312: 1147-1151

    200. Hoffman W.H., Steinhart C.M., Gammal T.E., Steele S., Cyadrado A.R., Morse P.K.: Cranial CT in children and adolescents with diabetic ketoacidosis. AJNR, 1988; 9: 733-739

    201. Duck S.C., Wyatt D.T.: Factors associated with brain herniation in the treatment of diabetic ketoacidosis. J. Pediatr., 1988; 113: 10-14

    202. Rosenbloom A.L.: Intracerebral crises during treatment of diabetic ketoacidosis. Diabetes Care, 1990; 13: 22-33

    203. Harris G.D., Fiordalisi I., Harris W.L., Mosovich L.L., Finberg L.: Minimizing the risk of brain herniation during treatment of diabetic ketoacidemia: a retrospective and prospective study. J. Pediatr., 1990; 117: 22-31

    204. Ellis E.N.: Concepts of fluid therapy in diabetic ketoacidosis and hyperosmolar hyperglycemic nonketotic coma. Pediatr. Clin. North Am., 1990; 37: 313-321

    205. Mel J.M., Werther G.A.: Incidence and outcome of diabetic cerebral edema in childhood: are there predictors? J. Paediatr. Child. Health, 1995; 31: 17-20

    206. Finberg L.: Why do patients with diabetic ketoacidosis have cerebral swelling, and why does treatment sometimes make it worse? Pediatr. Adolescent Med., 1996; 150: 785-786

    207. Mahoney C.P., Vlcek B.W., DelAguila M.: Risk factors for developing brain herniation during diabetic ketoacidosis. Pediatr. Neurol., 1999; 21: 721-727

    208. Carrol P., Matz R.: Adult respiratory distress syndrome complicating severely uncontrolled diabetes mellitus: report of nine cases and a review of the literature. Diabetes Care, 1982; 5: 574-580

    209. Oh M.S., Banerji M.A., Carrol H.J.: The mechanism of hyperchloremic acidosis during the recovery phase of diabetic ketoacidosis. Diabetes, 1981; 30: 310-313

    210. Oh M.S., Carroll H.J., Uribarri J.: Mechanism of normochloremic and hyperchloremic acidosis in diabetic ketoacidosis. Nephron, 1990; 54: 1-6

    211. Adrogue H.J., Eknoyan G., Suki N.N.: Diabetic ketoacidosis: role of the kidney in the acid-base homeostasis reevaluation. Kidney Int., 1984; 25: 591-598

    212. Adrogue H.J., Barrero J., Eknoyan G.: Salutary effects of modes fluid replacement in the treatment of adults with diabetic ketoacidosis: use in patients without extreme volume deficit. JAMA, 1989; 262: 2108-2113

    213. Wall B.M., Jones G.V., Kaminska E., Fisher J.N., Kitabchi A.E., Cooke C.R.: Causes of hyperchloremic acidosis during treatment of diabetic ketoacidosis. Clin. Res., 1990; 38: 960A [abstract]

    214. May M.E., Young C., King J.: Resource utilization in treatment of diabetic ketoacidosis in adults. Am. J. Med. Sci., 1994; 306: 287-294

    215. Bonadio W.A.: Pediatric diabetic ketoacidosis: pathophysiology and potential for outpatient management of selected children. Pediatr. Emerg. Care, 1992; 8: 287-290

    216. Schade D.S., Eaton R.P.: Diabetic ketoacidosis: pathogenesis, prevention and therapy. Clin. Endocrinol. Metab., 1983; 12: 321-336

    217. Golden M.P., Herrold A.J., Orr D.P.: An approach to prevention of recurrent diabetic ketoacidosis in the pediatric population. J. Pediatr., 1985; 107: 195-200

    218. Vanelli M., Chiari G., Ghizzoni L., Costi G., Giacalone T., Chiarelli F.: Effectiveness of a prevention program for diabetic ketoacidosis in children. Diabetes Care, 1999; 22: 7-9

    219. Zadik Z., Kayne R., Kappy M., Plotnick L.P., Kowarski A.A.: Increased integrated concentration of norepinephrine, aldosterone, and growth hormone in patients with uncontrolled juvenile diabetes mellitus. Diabetes, 1980; 29: 655-658

    220. Bjellerup P., Kaliner A., Kollind M.: GLC determination of serum-ethylene glycol interferences in ketotic patients. J. Toxicol. Clin. Toxicol., 1994; 32: 85-87

    Komentarz

    W przedstawionym powyżej stanowisku American Diabetes Association omówiono patogenezę, diagnostykę, rozpoznanie różnicowe i leczenie stanów zagrożenia życia spowodowanych hiperglikemią przebiegającą ze znaczną lub łagodną kwasicą metaboliczną. Autorzy posługują się pojęciem "przełom hiperglikemiczny", mając na myśli kwasicę cukrzycową, ketonową, jak i "śpiączkę hipermolalną nieketonową". Określenie "przełom hiperglikemiczny" nie jest powszechnie przyjęte nie tylko w Polsce, ale również w wielu krajach Europy, zapewne z powodu różnic patogenetycznych warunkujących powstawanie tego stanu. Niemniej jednak z wielkim zainteresowaniem przeczytałem ten artykuł.

    Autorzy wykazują bardzo wyważony stosunek do kontrowersyjnego problemu aktywnego leczenia kwasicy ketonowej wodorowęglanami. Nie uniknięto pewnych drobnych potknięć w zakresie nazewnictwa; autorzy nie odróżniają bowiem osmolalności (która oznacza liczbę osmolitów zawartych w 1 kg H2O) od osmolarności (czyli liczby osmolitów zawartych w 1 litrze roztworu). W praktyce klinicznej wyniki uzyskane metodą osmometryczną dotyczą osmolalności. Przy obliczeniu tzw. osmolarności efektywnej na podstawie stężenia sodu i glukozy w osoczu (tj. osmolitów nieprzenikających lub słabo przenikających z przestrzeni wodnej pozakomórkowej do śródkomórkowej) prawidłowe jest określenie "osmolarność". Ze względu na ścisłość naukową odróżnienie osmolalności od osmolarności roztworów jest niezbędne.

    Wyrażam nadzieję, że treść artykułu wzbogaci wiedzę Czytelników o współczesne poglądy na temat leczenia zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej u chorych z ciężkimi zaburzeniami gospodarki węglowodanowej.

    prof. dr hab. med. Franciszek Kokot
    Kierownik Katedry i Kliniki Nefrologii, Endokrynologii i Chorób Przemiany Materii
    AM w Katowicach

    O tym się mówi

    • Wiceminister: Warto prosić lekarza, by wypisał recepty, używając nazwy międzynarodowej leku
      MZ obiecuje, że dzięki pakietowi kolejkowemu lekarz będzie mógł wystawić recepty nawet na rok. Jak to technicznie możliwe, skoro co 2 miesiące zmienia się lista refundacyjna, a więc i poziomy odpłatności za lek?
    • Zdiagnozowano niedobór lekarzy
      Reglamentacja miejsc na kierunki lekarski i lekarsko-dentystyczny przynosi absurdalne efekty: o jedno miejsce na uczelniach ubiega się po kilkunastu kandydatów, tymczasem Polska ma największy niedobór lekarzy w Unii Europejskiej.
    • Zostaną kolejki, bo został papier
      Pacjent zostawi papierowe skierowanie na badanie w jednej przychodni i w drugiej już nie będzie mógł się na nie zapisać: to rozwiązanie ma zlikwidować kolejki do leczenia. – Pomysł anachroniczny i nieskuteczny – komentują eksperci.
    • Samorząd to my wszyscy
      – Oczekiwania rosną. Lekarze oczekują, że izby będą ich bronić przed medialnymi atakami, organizować kursy i szkolenia zawodowe. Te oczekiwania nie przeszkadzają jednak kwestionować pomysłu podniesienia składki – mówi w rozmowie z mp.pl Konstanty Radziwiłł, sekretarz NRL.
    • REKLAMA
      Czy regularny wysiłek aerobowy wpływa na zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym?

      W środowisku naukowym można spotkać się z opiniami na temat wpływu nadciśnienia, dyslipidemii, otyłości brzusznej oraz siedzącego trybu życia na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Niewiele zaś wiadomo na temat oddziaływania wysiłku fizycznego na niektóre obszary mózgu.
      Dowiedz się więcej.
      Partner portalu lekforte.pl Cavinton®Forte