Korzystając ze stron oraz aplikacji mobilnych Medycyny Praktycznej, wyrażasz zgodę na używanie cookies zgodnie z aktualnymi ustawieniami przeglądarki oraz zgodnie z polityką Medycyny Praktycznej dotyczącą plików cookies.
24 lipca 2014 roku
poczta
zaloguj się
 
medycyna praktyczna dla lekarzy
 

Klindamycyna, metronidazol i chloramfenikol

27.11.2001
Clindamycin, metronidazole and chloramphenicol
Mary Jo Kasten
Mayo Clinic Proceedings, 1999; 74: 825-833

Klindamycyna, metronidazol i chloramfenikol to niespokrewnione ze sobą chemicznie leki (patrz rys.), których wspólną cechą charakterystyczną jest bardzo duża aktywność wobec bakterii beztlenowych. Są one również aktywne wobec niektórych pasożytów – zagadnienie to zostanie szerzej omówione w osobnym artykule.


Rys. Budowa chemiczna klindamycyny, metronidazolu i chloramfenikolu

Klindamycyna

Klindamycyna (patrz rys.) jest pochodną naturalnego antybiotyku, linkomycyny, którą po raz pierwszy wyizolowano z grzybów Streptomyces lincolnesis w 1962 roku. [1,2] Klindamycyna została wprowadzona do lecznictwa w 1966 roku i ze względu na lepszą biodostępność i aktywność przeciwbakteryjną szybko zastąpiła linkomycynę. [3] Wprawdzie obawy związane z ryzykiem wystąpienia zapalenia jelita grubego wywołanego przez Clostridium diff.

Klindamycyna hamuje syntezę białek bakteryjnych poprzez wiązanie się z podjednostką 50S rybosomu bakteryjnego. [4,5] Chloramfenikol i antybiotyki makrolidowe działają w tym samym miejscu, w związku z czym kompetycyjnie hamują swoją aktywność, [4] co oznacza, że nie powinny być stosowane równocześnie. Wykazano również, że klindamycyna (nawet w niedużym stężeniu) ułatwia opsonizację, fagocytozę oraz procesy wewnątrzkomórkowego zabijania bakterii. [6,7]

Farmakologia

Klindamycyna szybko i niemal całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego, a jej okres półtrwania w surowicy wynosi około 2,7 godziny. [4] Pokarm nie wpływa istotnie na wchłanianie antybiotyku. [3] Klindamycyna dobrze penetruje do większości tkanek ustroju, z wyjątkiem płynu mózgowo–rdzeniowego, do którego nie przenika nawet podczas zapalenia opon. [6,8] Jest gromadzona w leukocytach wielojądrowych, makrofagach pęcherzykowych i ropniach. [4,9]

Klindamycyna jest przekształcana w wątrobie w pochodne o zróżnicowanej aktywności przeciwbakteryjnej. [6] Wraz z metabolitami zostaje wydalona z moczem i żółcią. [4] Krążenie wątrobowo–jelitowe antybiotyku i jego metabolitów może być przyczyną długiego utrzymywania się antybiotyku w przewodzie pokarmowym, co prowadzi do zaburzeń składu fizjologicznej flory jelit, które mogą się utrzymywać nawet przez 2 tygodnie po odstawieniu leku. [10] Przypuszcza się, że zjawisko to może odpowiadać za silny związek klindamycyny z zapaleniem jelita grubego wywołanym przez C. difficile.

Zakres aktywności

Spektrum aktywności klindamycyny obejmuje większość beztlenowców (tab. 1), w tym ziarenkowce Gram–dodatnie (ok. 10–20% szczepów Peptostreptococcus jest jednak opornych), Gram–dodatnie pałeczki niewytwarzające przetrwalników (Actinomyces spp, Propionibacterium spp), laseczki z rodzaju Clostridium (z wyjątkiem C. difficile i kilku innych) oraz pałeczki Gram–ujemne (Bacteroides spp, Prevotella spp, Porphyromonas sppFusobacterium spp [z wyjątkiem F. varium]). [6,11–13]

Tabela 1. Wrażliwość bakterii beztlenowych na klindamycynę, metronidazol i chloramfenikol

Drobnoustrój, Odsetek szczepów wrażliwych
klindamycyna (%) metronidazol (%) chloramfenikol (%)
Bacteroides fragilis 85–95 >95 >95
grupa B. fragilis* 70–84 >95 >95
B. gracilis 50–69 85–95 >95
Porphyromonas sppPrevotella spp >95 >95 >95
Fusobacterium spp >95 >95 >95
Peptostreptococcus 70–84 85–95 >95
Clostridium perfringens >95 >95 >95
inne laseczki z rodzaju Clostridium 70–84 >95 >95
inne laseczki niewytwarzające przetrwalników 85–95 50–69 >95

* bez B. fragilis
dane wg Finegold [11] oraz Jousimies–Somer i wsp. [12]

Przeprowadzone w 1985 roku badanie wrażliwości ponad 1200 izolatów B. fragilis pochodzących od chorych z 8 szpitali w USA wykazało, że średnio 6,4% z nich było opornych na klindamycynę. [14] Oporność bywa bardzo zróżnicowana; na przykład wśród szczepów B. fragilis wyizolowanych w 1986 roku w Los Angeles odsetek szczepów opornych na klindamycynę wynosił aż 88%. [15] Ze względu na zmieniający się odsetek szczepów opornych w poszczególnych regionach i ośrodkach, właściwa antybiotykoterapia wymaga od lekarza znajomości lokalnej sytuacji epidemiologicznej, w tym również częstości oporności na klindamycynę. [16]

Klindamycyna jest aktywna wobec większości tlenowych bakterii Gram–dodatnich, w tym również większości szczepów pneumokoków, paciorkowców zieleniących i innych gatunków z rodzaju Streptococcus, natomiast nie jest aktywna wobec bakterii z rodzaju Enterococcus. [6] Klindamycyna jest również aktywna wobec wrażliwych na metycylinę szczepów Staphylococcus aureus, nie wykazuje natomiast aktywności wobec szczepów metycylinoopornych. [6] Tlenowe bakterie Gram–ujemne są także oporne na klindamycynę. [6] Drobnoustroje wrażliwe na klindamycynę, ale oporne na erytromycynę, bardzo szybko rozwijają oporność podczas leczenia klindamycyną. W przypadku S. aureus zjawisko to zaobserwowano zarówno w warunkach laboratoryjnych, jak i u chorych. [17]

Zastosowanie kliniczne

Zastosowanie klindamycyny należy rozważyć w leczeniu poważnych zakażeń poza ośrodkowym układem nerwowym, w których się podejrzewa udział B. fragilis lub innych beztlenowców opornych na penicylinę. [18] Zakażenia wewnątrz jamy brzusznej i miednicy mniejszej najczęściej mają etiologię mieszaną, w związku z czym można je leczyć klindamycyną w połączeniu z antybiotykiem aktywnym wobec drobnoustrojów Gram–ujemnych, np. aminoglikozydem. [6]

Klindamycynę można stosować w terapii empirycznej ciężkich zakażeń dróg oddechowych wywołanych przez beztlenowce. Wyniki niektórych badań wskazują, że w tych przypadkach jest ona skuteczniejsza od penicyliny. [19,20] Klindamycyna jest także użytecznym antybiotykiem alternatywnym u chorych uczulonych na penicylinę lub gdy penicylina jest nieskuteczna.

Klindamycyna w połączeniu z antybiotykiem o dużej aktywności wobec tlenowych bakterii Gram–ujemnych (np. aminoglikozydem) jest skuteczna w leczeniu mieszanych zakażeń stopy cukrzycowej i owrzodzeń podudzi. Można ją stosować zamiast penicyliny w zakażeniach wywoływanych przez C. perfringens, a połączenie obu antybiotyków bywa skuteczniejsze niż każdy z nich stosowany osobno. [11]

Doustne preparaty klindamycyny oraz krem dopochwowy stosuje się – zamiast metronidazolu – w leczeniu waginozy bakteryjnej. [21,22] Roztwory klindamycyny do użytku zewnętrznego są skuteczne w leczeniu trądziku pospolitego i różowatego. [23–25]

Działania niepożądane

Biegunka jest częstym skutkiem niepożądanym leczenia klindamycyną, a niebezpieczeństwo wystąpienia zapalenia jelita grubego wywołanego przez C. difficile ogranicza jej zastosowanie do sytuacji, w których istnieją rzeczywiste wskazania kliniczne. Wprawdzie powikłanie to obserwowano w trakcie leczenia niemal wszystkimi antybiotykami, jednak w przypadku klindamycyny występuje z częstością 0,01–10%. [6] Stwierdzano je również u chorych stosujących miejscowe preparaty klindamycyny w celu leczenia trądziku. [26]

Zapalenie jelita grubego wywołane przez C. difficile może przebiegać łagodnie i ustępować samoistnie lub prowadzić do bardzo ciężkiego stanu i zagrażać życiu chorego (p. "Rozpoznawanie i leczenie biegunki oraz zapalenia jelita grubego powodowanych przez Clostridium difficile", Med. Prakt. 7–8/99, s. 149–164 lub wyd. specjalne 2/2000, s. 46–62 – przyp. red.).

W diagnostyce tego zakażenia u chorych leczonych klindamycyną wiarygodne wyniki daje test cytotoksyczności w hodowli komórkowej in vitro na obecność toksyny C. difficile. [27] Testy immunoenzymatyczne są wprawdzie swoiste, ale mniej czułe, można je natomiast bez trudu wykonywać w szpitalach miejskich, ponieważ nie wymagają hodowli komórkowych. [28] Leczenie zapalenia jelita grubego wywołanego przez C. difficile polega na przerwaniu podawania klindamycyny (lub innego antybiotyku, który je wywołał) oraz stosowaniu wankomycyny lub metronidazolu doustnie.

Klindamycyna może wywoływać również inne, łagodniejsze skutki niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, takie jak: brak łaknienia, nudności, wymioty, wzdęcie, uczucie gorzkiego smaku oraz przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu. [29–31]

Opisywano także reakcje nadwrażliwości, między innymi osutki oraz – rzadziej – gorączkę polekową, eozynofilię i wstrząs anafilaktyczny. [6] Rzadko występowała neutropenia i małopłytkowość. [29] Klindamycyna bezpośrednio hamuje kurczliwość mięśni i może przedłużać blokadę przewodnictwa nerwowo–mięśniowego wywołaną przez pankuronium. [32]

Dawkowanie i sposób podawania

Klindamycyna jest dostępna w kapsułkach po 75, 150 i 300 mg oraz w postaci granulatu do przygotowania zawiesiny doustnej. Typowa dawka doustna dla osób dorosłych wynosi 150–300 mg co 6 godzin (tab. 2), [6] a dla dzieci – 8–25 mg/kg/d w 3 lub 4 dawkach podzielonych. [6,37]

Tabela 2. Zalecane dawkowanie oraz działania niepożądane klindamycyny, metronidazolu i chloramfenikolu

Lek Dawkowanie* Działania niepożądane**
dożylnie doustnie
klindamycyna 300–900 mg co 8 h [33]; w ciężkich zakażeniach – 900 mg co 8 h [33] 150–300 mg co 6 h [6] biegunka (w tym także zapalenie jelita grubego wywołane przez C. difficile), łagodne dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, reakcje nadwrażliwości [6]
metronidazol 500 mg co 6–8 h [33]
w ciężkich zakażeniach: dawka nasycająca – 15 mg/kg, następnie 7,5 mg/kg co 6 h [34]
250–1000 mg co 6–12 h (1–2 g/24 h) [34] poważne działania toksyczne należą do rzadkości, zaburzenia OUN, neuropatia obwodowa, reakcja disulfiramowa, zapalenie trzustki, łagodne dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, odwracalna neutropenia [34]
chloramfenikol 12,5 mg/kg co 6 h# [35]
w zakażeniach OUN – 25 mg/kg co 6 h [35]
12,5–25 mg/kg co 6 h# [35] niedokrwistość aplastyczna, odwracalna supresja szpiku kostnego, zespół "szarego dziecka", zapalenie nerwu wzrokowego, uszkodzenie OUN, rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, reakcja Jarischa i Herxheimera [35,36]

OUN – ośrodkowy układ nerwowy
* u dorosłych z prawidłową czynnością nerek i wątroby
** najczęstsze i najpoważniejsze działania niepożądane
#stężenie w surowicy powinno się utrzymywać w przedziale 10–30 ug/ml

W profilaktyce bakteryjnego zapalenia wsierdzia u dorosłych uczulonych na penicylinę stosuje się klindamycynę w dawce 600 mg (u dzieci 20 mg/kg – przyp. red.) na godzinę przed zabiegiem. [38]

Fosforan klindamycyny można wstrzykiwać domięśniowo lub dożylnie. Dawka zależy od ciężkości zakażenia i wrażliwości drobnoustrojów. Jednorazowa dawka domięśniowa nie powinna jednak przekraczać 600 mg, a we wlewie dożylnym nie należy podawać więcej niż 1,2 g antybiotyku w ciągu godziny. [37] W przypadku zakażeń wywołanych przez beztlenowce wrażliwe na klindamycynę typowa dawka preparatu pozajelitowego wynosi dla dorosłych 1800–2700 mg/d (600–900 mg co 8 h), [6,37] natomiast dla dzieci – 15–40 mg/kg/d w 3 lub 4 równych porcjach. [6]

Klindamycyna jest wydalana głównie przez wątrobę, dlatego nie ma potrzeby modyfikacji jej dawkowania u chorych z izolowaną niewydolnością nerek. [37] Pacjenci z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby powinni otrzymywać około połowy normalnej dawki antybiotyku, a w przypadku towarzyszącej niewydolności nerek konieczne może być dalsze zmniejszenie dawki. [6,37] Klindamycyna nie jest usuwana w czasie hemodializy i dializy otrzewnowej. [6]

Metronidazol

Metronidazol (rys.) jest lekiem syntetycznym, uzyskanym w latach 50. i wykorzystywanym początkowo do leczenia zakażeń wywoływanych przez pierwotniaki, takie jak Trichomonas, GiardiaEntamoeba. Dopiero po 10 latach stwierdzono, że ma on również bardzo dużą aktywność wobec bakterii beztlenowych. [39] Metronidazol uznaje się obecnie za jeden z najbardziej użytecznych leków przeciwdrobnoustrojowych w leczeniu poważnych zakażeń wywoływanych przez beztlenowce i florę mieszaną.

Mechanizm działania

Metronidazol wnika do komórki na drodze biernej dyfuzji i jest aktywowany w wyniku redukcji [40], której produktami są metabolity o krótkim okresie półtrwania, uszkadzające DNA bakterii i prowadzące do jej śmierci. [41] Proces ten zachodzi niezależnie od fazy wzrostu drobnoustroju, dzięki czemu metronidazol jest również aktywny wobec patogenów, które się nie dzielą. [39] Wymaga natomiast niskiego potencjału oksydo–redukcyjnego, co przypuszczalnie jest przyczyną braku jego aktywności wobec bakterii tlenowych. [39,40]

Farmakologia

Metronidazol szybko i niemal całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego. [34] Pokarm nie wpływa na wchłanianie leku, ale może opóźnić moment uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy. [41] Po podaniu jednakowej dawki leku doustnie i dożylnie jego stężenie w surowicy jest podobne. [40] Metronidazol dobrze się wchłania również z odbytnicy, ale maksymalne stężenie w surowicy osiąga wówczas dopiero po około 3 godzinach. [34] W porównaniu z preparatami doustnymi i doodbytniczymi metronidazol podany dopochwowo wchłania się znacznie słabiej. [42]

Lek przenika do wszystkich tkanek i płynów ustrojowych. [43] W wątrobie zostaje przekształcony w kilka pochodnych, w tym do 1–(2–hydroksyetylo)–2–hydroksymetylo–5–nitroimidazolu, który również wykazuje aktywność przeciwbakteryjną. [44] Metronidazol i jego metabolity są wydalane głównie z moczem (60–80%), a w znacznie mniejszym stopniu – z kałem. [40,41] Czas biologicznego półtrwania metronidazolu u dorosłych z prawidłową czynnością nerek i wątroby wynosi około 8 godzin. [34,45]

Zakres aktywności

Metronidazol wykazuje dużą aktywność wobec beztlenowych bakterii Gram–ujemnych i jest najskuteczniejszym lekiem przeciwko B. fragilis [43], (tab. 1.). Opisywano wprawdzie szczepy oporne, ale należą one do rzadkości. [46–48]

W 5–letnim badaniu prospektywnym (1990–1994), podczas którego przebadano ponad 3000 klinicznych izolatów Bacteroides spp, nie stwierdzono żadnego izolatu opornego na metronidazol. [49] W okresie 10 lat w Klinice Mayo nie zaobserwowano wzrostu częstości występowania oporności na metronidazol wśród bakterii z rodzaju BacteroidesFusobacterium, mimo wyraźnego zwiększenia się oporności na klindamycynę. [50] Laseczki z rodzaju Clostridium, w tym C. perfringensC. difficile, są wrażliwe na metronidazol, ale w stężeniach nieco większych od stężeń bakteriobójczych dla beztlenowych pałeczek Gram–ujemnych.

Aktywność metronidazolu wobec beztlenowych ziarenkowców Gram–dodatnich jest znacznie bardziej zróżnicowana, a oporność stwierdza się u niemal połowy badanych izolatów. [50] Dane z Kliniki Mayo wskazują, że większość szczepów Actinomyces, ArachniaPropionibacterium jest oporna na ten lek. [51] Wrażliwe na metronidazol są również: Treponema pallidum, krętki bytujące w jamie ustnej, Campylobacter fetus, Gardnerella vaginalis oraz Helicobacter pylori. Inne bakterie beztlenowe i względnie beztlenowe są najczęściej oporne. [34]

Zastosowanie kliniczne

Zgodnie ze swoim zakresem aktywności metronidazol znajduje zastosowanie w leczeniu większości zakażeń wywoływanych przez beztlenowce, z wyjątkiem ActinomycesP. acnes. [34] Doskonała penetracja do wszystkich tkanek (łącznie z ośrodkowym układem nerwowym) połączona z aktywnością bakteriobójczą sprawia, że metronidazol jest bardzo użyteczny w leczeniu poważnych zakażeń wywoływanych przez wrażliwe bakterie beztlenowe, takich jak: ropnie mózgu, zakażenia skóry i tkanek miękkich, zakażenia kości i stawów, a nawet zapalenie wsierdzia. [34] Należy jednak pamiętać, że wiele z nich wywołuje flora mieszana, dlatego też najczęściej konieczne jest zastosowanie dodatkowych leków wykazujących aktywność wobec beztlenowych ziarenkowców oraz bakterii tlenowych. Opisywano przypadki niepowodzenia leczenia zapalenia płuc i opłucnej samym metronidazolem [52,53], najprawdopodobniej z powodu mieszanej etiologii.

Najczęstszym beztlenowcem odpowiedzialnym za zakażenia u ludzi jest prawdopodobnie B. fragilis. [34] W przeszłości bardzo aktywne wobec tego drobnoustroju były zarówno klindamycyna i chloramfenikol, jak i metronidazol. [47] Obecnie, ze względu na narastającą w wielu ośrodkach oporność B. fragilis na klindamycynę, coraz większą rolę w leczeniu zakażeń beztlenowcowych odgrywa metronidazol.

Metronidazol jest skuteczny w leczeniu rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego wywołanego przez C. difficile. Ponieważ jest znacznie tańszy od wankomycyny, a skuteczność obu preparatów jest podobna [54–56], uznaje się go za lek z wyboru w tej chorobie. U ciężko chorych częściej stosuje się wankomycynę [54,57] jednak nie ma danych z badań klinicznych, które potwierdzałyby przewagę tego antybiotyku.

Metronidazol w postaci doustnej i dopochwowej jest skuteczny w leczeniu waginozy bakteryjnej, w której ważną rolę odgrywają zarówno G. vaginalis, jak i beztlenowce. [22,58] W jednym z ostatnich badań wykazano, że zastosowanie metronidazolu w połączeniu z erytromycyną u ciężarnych kobiet z waginozą bakteryjną zagrożonych przedwczesnym porodem zmniejsza to ryzyko. [59]

Metronidazol jest również użyteczny w leczeniu zakażeń H. pylori. Zmutowane bakterie z nieprawidłową aktywnością nitroreduktazy są jednak oporne na ten lek. Oporność tego typu rozwija się bardzo szybko, gdy stosuje się metronidazol w monoterapii. [60] W krajach rozwijających się oporność sięga 80–90%, a u kobiet, które stosowały metronidazol z powodu rzęsistkowicy – 30%. [61] W przeprowadzonym niedawno badaniu stwierdzono, że mimo oporności in vitro skuteczność leczenia skojarzonego z zastosowaniem omeprazolu, metronidazolu, preparatu bizmutu i tetracykliny wyniosła aż 97,6%. [62]

Metronidazol jest także przydatny w sytuacjach, w których dochodzi do nadmiernego wzrostu bakterii; stosowany przez długi czas może łagodzić objawy choroby Crohna. [34,63] Podaje się go również jako lek wspomagający w miejscowej terapii zapalenia dziąseł i ozębnej, najczęściej po mechanicznym oczyszczeniu zmian (w tym także u chorych zakażonych HIV). [64,65]

Metronidazol stosowany miejscowo jest skuteczny w leczeniu trądziku różowatego. [66] Mimo aktywności wobec T. pallidum nie jest przydatny w leczeniu kiły. [34]

Działania niepożądane

Metronidazol jest na ogół dobrze tolerowany. Najpoważniejsze działania niepożądane dotyczą ośrodkowego układu nerwowego, ale występują niemal wyłącznie w przypadku stosowania dużych dawek lub przez długi czas. [34] Metronidazol może wywoływać drgawki, encefalopatię, zaburzenia móżdżkowe oraz neuropatię obwodową. [34,67] Dlatego też u chorych, u których w przeszłości występowały zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego, lek ten należy stosować bardzo ostrożnie. [34] Pojawienie się zaburzeń neurologicznych stanowi wskazanie do natychmiastowego odstawienia metronidazolu. Neuropatia obwodowa indukowana przez metronidazol jest na ogół odwracalna, jeśli podawanie leku przerwano wkrótce po wystąpieniu objawów, jednak powrót do stanu prawidłowego może trwać długo. [34,67]

Paradoksalnie, mimo skuteczności metronidazolu w leczeniu rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego wywołanego przez C. difficile, powikłanie to obserwowano również w następstwie stosowania tego leku. [68] Innym poważnym, ale na szczęście rzadkim skutkiem niepożądanym jest zapalenie trzustki. [69,70] Częściej stwierdza się natomiast inne, łagodniejsze zaburzenia przewodu pokarmowego, takie jak: nudności, biegunka, metaliczny smak, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej oraz suchość w ustach. [34,67] W niektórych przypadkach może wystąpić odwracalna neutropenia, ściemnienie moczu, pieczenie w pochwie lub cewce moczowej oraz kandydoza jamy ustnej lub pochwy. [34] Chorych należy przestrzegać, by w czasie leczenia metronidazolem nie pili alkoholu, ponieważ może dojść do reakcji disulfiramowej. [34,71]

Metronidazol hamuje metabolizm warfaryny, w związku z czym przedłuża czas protrombinowy u osób przyjmujących doustne antykoagulanty z grupy pochodnych kumaryny. [72] Jeśli nie jest to konieczne, nie należy leków tych stosować łącznie, w przeciwnym razie trzeba zmniejszyć dawkę antykoagulantu i monitorować czas protrombinowy.

Istnieją poważne obawy, że metronidazol może indukować rozwój nowotworów u ludzi. [34] Właściwości mutagenne tego leku zaobserwowano w teście Amesa z pałeczkami Salmonella, [73,74] nie stwierdzono jednak, by metronidazol podobnie działał w komórkach eukariotycznych [34]. W badaniach na myszach i szczurach wykazano, że metronidazol może prowadzić do powstawania nowotworów, ale dopiero w dużych dawkach. [75,76] Nie dowiedziono karcinogennego działania metronidazolu u ludzi, ale nie badano odległych skutków długotrwałej terapii dużymi dawkami tego leku. [34]

Niektórzy specjaliści niepokoją się również, że metronidazol może działać teratogennie. [34] Należy jednak zwrócić uwagę, że nawet doświadczenia na zwierzętach nie dostarczają przekonujących dowodów na poparcie tej tezy. [34] Badania kobiet, które stosowały metronidazol w ciąży (w celu leczenia rzęsistkowicy) nie wykazały, by częściej dochodziło u nich do urodzeń noworodków martwych lub zbyt małych w stosunku do wieku płodowego. [77] Metronidazolu należy natomiast unikać w I trymestrze ciąży, a także w okresie karmienia piersią, ponieważ jest on wydzielany do mleka kobiecego. [34,77]

Dawkowanie i sposób podawania

U ciężko chorych zaleca się podawanie metronidazolu dożylnie. Stężenia leku w surowicy są podobne po podaniu doustnym i dożylnym, co umożliwia zastosowanie terapii sekwencyjnej i przejście na leczenie doustne z chwilą poprawy stanu chorego. [34] Zalecana dożylna dawka nasycająca dla dorosłych (także dla dzieci – przyp. red.) wynosi 15 mg/kg; następnie podaje się 7,5 mg/kg co 6 godzin; dawka maksymalna wynosi 4 g na dobę (tab. 2.). [34] W leczeniu zakażeń beztlenowcami wrażliwymi na metronidazol u dorosłych zaleca się stosowanie 1–2 g metronidazolu na dobę, doustnie od 2 do 4 dawek podzielonych. [34]

W leczeniu waginozy bakteryjnej metronidazol można podawać doustnie w dawce 500 mg 2 razy dziennie przez 7 dni lub stosować miejscowo w postaci 0,75% żelu dopochwowego – 5 g 2 razy dziennie przez 5 dni. [22] Zastępczo można zalecić pojedynczą dawkę 2 g doustnie, zwłaszcza gdy się podejrzewa, że chora nie będzie przestrzegała stosowania leku. [34]

W leczeniu zakażeń H. pylori metronidazol stosuje się w dawce 200–500 mg doustnie 3 razy dziennie w połączeniu z innymi lekami aktywnymi wobec tego drobnoustroju, takimi jak bizmut, amoksycylina, tetracyklina (u dzieci 20 mg/kg/24h, maks. 2 x 500 mg/24h – p. "Rozpoznanie i leczenie zakażenia Helicobacter pylori u dzieci...", Med. Prakt. Ped. 3/2001, s. 13–24 – przyp. red.). [60] Wyniki ostatnich badań wskazują, że skojarzenie trójlekowej terapii przeciwbakteryjnej z omeprazolem zwiększa skuteczność eradykacji H. pylori. [62]

U osób z niewydolnością nerek i prawidłową czynnością wątroby najczęściej nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania metronidazolu. Niektórzy specjaliści zalecają jednak, by w przypadku, gdy filtracja kłębkowa wynosi mniej niż 10 ml/min, dawkę leku zmniejszyć o 50%, co pozwoli uniknąć gromadzenia się metabolitu 2–hydroksymetylowego w ustroju. [78] Metronidazol jest usuwany w czasie hemodializy, ale nie dializy otrzewnowej. [79] Badania nad farmakokinetyką metronidazolu u osób z niewydolnością wątroby wskazują, że dawka leku powinna być u nich mniejsza co najmniej o 50%. [80,81]

Chloramfenikol

Chloramfenikol (rys.), wyizolowany po raz pierwszy z wyciągu ze Streptococcus venezuelae w 1947 roku [82], jest stosowany w lecznictwie od 1949 roku. Początkowy entuzjazm związany z szerokim zakresem działania przeciwdrobnoustrojowego tego leku i zdolnością do przenikania przez barierę krew–mózg osłabł znacznie, gdy się okazało, że może on wywoływać poważne zaburzenia hematologiczne i jest toksyczny dla noworodków. [83] Z chwilą pojawienia się bezpieczniejszych preparatów aktywnych wobec beztlenowców i ampicylinoopornych szczepów Haemophilus influenzae zainteresowanie chloramfenikolem znacznie zmalało. Warto jednak pamiętać, że jest on użytecznym lekiem u ciężko chorych, u których bezpieczniejsze preparaty są nieskuteczne lub niedostępne. Chloramfenikol jest powszechnie stosowany w krajach Trzeciego Świata, ponieważ jest tani, łatwo dostępny i skuteczny w wielu poważnych zakażeniach. [84]

Mechanizm działania

Podobnie jak klindamycyna, chloramfenikol hamuje syntezę białek bakteryjnych w wyniku odwracalnego wiązania się z podjednostką 50S rybosomu bakteryjnego. [85,86] Jak już wspomniano, klindamycyna i makrolidy działają antagonistycznie w stosunku do chloramfenikolu. Chloramfenikol jest preparatem bakteriostatycznym – po przerwaniu leczenia synteza białek bakteryjnych rozpoczyna się na nowo. [87] Warto jednak pamiętać, że w stosunku do niektórych istotnych klinicznie bakterii chorobotwórczych, takich jak H. influenzae, S. pneumoniaeNeisseria meningitidis, działa bakteriobójczo. [88]

Farmakologia

Chloramfenikol do stosowania doustnego jest dostępny w 2 postaciach: kapsułek zawierających aktywny lek, który łatwo się wchłania z przewodu pokarmowego, oraz zawiesiny zawierającej nieaktywny prolek – palmitynian chloramfenikolu. W warunkach fizjologicznych prolek jest szybko hydrolizowany do formy aktywnej, która charakteryzuje się dobrą dostępnością biologiczną. [4] Dzieci niedożywione i noworodki często nie są w stanie zhydrolizować leku, co uniemożliwia osiągnięcie odpowiedniego stężenia chloramfenikolu w osoczu. [89]

Chloramfenikol do podawania dożylnego jest dostępny w postaci nieaktywnego proleku – estru bursztynianowego. Prolek szybko ulega hydrolizie do niezestryfikowanej formy aktywnej, a maksymalne stężenia w surowicy po podaniu doustnym i dożylnym są podobne (10–13 ul/ml). [4] Okres biologicznego pótrwania chloramfenikolu u zdrowych dorosłych po podaniu leku we wlewie dożylnym wynosi 4,1 godziny. [35] Chloramfenikol podlega metabolizmowi głównie w wątrobie, gdzie jest sprzęgany z kwasem glukuronowym i w tej nieaktywnej formie wydalany przez nerki. [35,90] Dostępność biologiczna leku po wstrzyknięciu domięśniowym jest trudna do przewidzenia, w związku z czym nie zaleca się podawania go tą drogą. [4]

Chloramfenikol dobrze penetruje do większości płynów ustrojowych i osiąga duże stężenie w mózgu, co jest zapewne wynikiem jego dobrej rozpuszczalności w tłuszczach. [35] Nawet w przypadku gdy opony mózgowo–rdzeniowe nie są zmienione zapalnie, stężenie tego leku w płynie mózgowo–rdzeniowym osiąga 30–50% stężenia w surowicy, jest zatem większe niż większości innych antybiotyków. [35]

Zakres działania

Chloramfenikol charakteryzuje się szerokim zakresem działania, obejmującym również beztlenowce (tab. 1.). Większość bakterii beztlenowych, w tym ziarenkowce Gram–dodatnie, laseczki z rodzaju Clostridium i pałeczki Gram–ujemne łącznie z B. fragilis, są wrażliwe na chloramfenikol. [35] Lek ten hamuje również wzrost większości bakterii tlenowych [35], jest jednak rzadko stosowany w USA ze względu na potencjalne działania toksyczne.

Na uwagę zasługuje fakt, że ponad 95% szczepów H. influenzae, N. meningitidis, N. gonorrhoeae, Salmonella typhi, Brucella sppBordetella pertussis jest wrażliwych na chloramfenikol. [35] Preparat ten jest również aktywny wobec drobnoustrojów z rodzaju Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma oraz krętków. [4,35]

Zastosowanie kliniczne

Mimo bardzo dobrej aktywności i szerokiego zakresu działania chloramfenikol nie jest lekiem z wyboru w żadnej sytuacji klinicznej. Powszechnie stosuje się go w leczeniu duru brzusznego w krajach, które nie mogą sobie pozwolić na leki bezpieczniejsze, ale droższe. [84] Chloramfenikol jest bardzo użyteczny w zakażeniach ośrodkowego układu nerwowego u chorych uczulonych na antybiotyki beta–laktamowe oraz w riketsjozach u chorych, których nie można leczyć tetracyklinami. [35]

Ostatnio pojawiły się doniesienia o zastosowaniu chloramfenikolu w połączeniu z doksycykliną w leczeniu zakażeń wywołanych przez szczepy Enterococcus faecium oporne na wankomycynę. [91] Potencjalne ryzyko poważnych działań toksycznych ogranicza zastosowanie chloramfenikolu do leczenia ciężkich zakażeń u chorych, u których istnieją wyraźne wskazania kliniczne.

Działania niepożądane

Najpoważniejszym skutkiem niepożądanym leczenia chloramfenikolem jest niedokrwistość aplastyczna. Lek zwiększa ryzyko względne wystąpienia tego powikłania blisko 13 razy. [92] Niedokrwistość aplastyczna ujawnia się najczęściej w kilka tygodni lub miesięcy po zakończeniu leczenia, na ogół jest śmiertelna i nie zależy od podanej dawki antybiotyku. [35,92] Powikłanie to opisywano początkowo u chorych leczonych doustnie, występuje jednak również po podaniu dożylnym, a nawet podczas stosowania preparatów ocznych chloramfenikolu. [93,94]

W czasie leczenia chloramfenikolem często dochodzi do supresji szpiku kostnego objawiającej się niedokrwistością, leukopenią lub małopłytkowością. [95] Efekt ten jest szczególnie nasilony u chorych z wodobrzuszem lub żółtaczką, [96] jest odwracalny i zależy od dawki. [35,95]

Innym, potencjalnie śmiertelnym powikłaniem leczenia chloramfenikolem jest zespół "szarego dziecka", występujący głównie u noworodków. [97] Do jego charakterystycznych objawów należą: rozdęcie brzucha, wymioty, nasilająca się sinica, nieregularny oddech, wiotkość oraz niewydolność krążenia, która często jest bezpośrednią przyczyną zgonu. [36] Ryzyko zespołu "szarego dziecka" zależy od dawki chloramfenikolu; na ogół występuje przy stężeniu w surowicy przekraczającym 50 ug/ml. [35] Opisywano również rzadkie przypadki zespołu "szarego dziecka" u niemowląt oraz u dorosłych, u których przedawkowano ten antybiotyk. [98,99]

W trakcie leczenia chloramfenikolem obserwowano także zapalenie nerwu wzrokowego oraz nerwów obwodowych, depresję i splątanie.35,100 Czasami występują również zaburzenia żołądkowo–jelitowe, takie jak zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, nudności, biegunka lub rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego.[35,101] Reakcje nadwrażliwości należą do rzadkości, opisywano jednak reakcję Jarischa i Herxheimera u chorych leczonych z powodu brucelozy, duru brzusznego i kiły. [35,101]

Chloramfenikol prawdopodobnie hamuje niektóre wątrobowe enzymy mikrosomalne, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania tolbutamidu, chlorpropamidu, fenytoiny, cyklofosfamidu i warfaryny, a to kolei może być przyczyną poważnych działań toksycznych tych leków. [35,102] Zaburza również syntezę witaminy K, dlatego też u pacjentów przyjmujących leki przeciwkrzepliwe konieczne jest ścisłe monitorowanie czasu protrombinowego. [103,104] Leki indukujące enzymy mikrosomalne, takie jak ryfampicyna, fenytoina i fenobarbital, mogą zmniejszać stężenie chloramfenikolu w surowicy. [35] Podobnie działają również leki wpływające na cytochrom P–450, dlatego ich stosowanie jest wskazaniem do monitorowania stężenia chloramfenikolu w surowicy.

Dawkowanie i sposób podawania

Typowa dawka doustna lub dożylna chloramfenikolu dla dorosłych i starszych dzieci z prawidłową czynnością nerek i wątroby wynosi 50 mg/kg/d w 4 dawkach podzielonych (tab. 2.). [35] Zdolność do metabolizowania chloramfenikolu u dzieci jest bardzo zróżnicowana, dlatego wymagają one monitorowania stężenia antybiotyku w surowicy (dotyczy to zwłaszcza noworodków i małych dzieci). [105] Stężenie w surowicy powinno się utrzymywać w przedziale 10–30 ug/ml. [4] U noworodków pomiędzy 1. a 4. tygodniem życia chloramfenikol stosuje się zazwyczaj w dawce 25 mg/kg co 12 godzin, a do końca 1. tygodnia życia – 25 mg/kg co 24 godziny. [35]

Pacjenci z niewydolnością nerek i prawidłową czynnością wątroby wymagają podawania pełnych dawek chloramfenikolu, aby uzyskać stężenia terapeutyczne leku. [4,78] U chorych z niewydolnością wątroby okres biologicznego półtrwania antybiotyku ulega wydłużeniu, w związku z czym zaleca się u nich stosowanie dawki nasycającej 1 g, a następnie 500 mg co 6 godzin (dorośli), z ewentualną modyfikacją dawkowania w zależności od stężenia leku w surowicy. [35]

Podsumowanie

Klindamycyna, metronidazol i chloramfenikol są bardzo aktywnymi lekami przeciwbakteryjnymi stosowanymi w lecznictwie od ponad 30 lat. Najpoważniejsze działanie niepożądane klindamycyny, tj. zapalenie jelita grubego wywołane przez C. difficile ogranicza jej zastosowanie do sytuacji, w których istnieją wyraźnie wskazania kliniczne. Metronidazol jest na ogół dobrze tolerowany, aczkolwiek w rzadkich przypadkach może wywoływać poważne zaburzenia neurologiczne. Chloramfenikol jest rzadko stosowany w USA ze względu na ryzyko wystąpienia niedokrwistości aplastycznej. Mimo ogromnej różnorodności i bogactwa preparatów przeciwbakteryjnych klindamycyna i metronidazol pozostają bardzo użytecznymi lekami w leczeniu poważnych zakażeń wywoływanych przez beztlenowce.

Piśmiennictwo

1. Mason D.J., Dietz A., DeBoer C.: Lincomycin, a new antibiotic. I. Discovery and biological properties. Antimicrob. Agents Chemother., 1962; 1963: 554–559

2. Lewis C., Clapp H.W., Grady J.E.: In vitro and in vivo evaluation of lincomycin, a new antibiotic. Antimicrob. Agents Chemother., 1962; 1963: 570–582

3. McGehee R.F. Jr, Smith C.B., Wilcox C., Finland M.: Comparative studies of antibacterial activity in vitro and absorption and excretion of lincomycin and clinimycin. Am. J. Med. Sci., 1968; 256: 279–292

4. Sande M.A., Mandell G.L.: Antimicrobial agents: tetracyclines, chloramphenicol, erythromycin, and miscellaneous antibacterial agents. In: Gilman A.G., Goodman L.S., Rall T.W., Murad F., eds: Goodman and Gilman's The pharmacological basis of therapeutics. 7th ed. New York, Macmillan, 1985: 1179–1191

5. Chang F.N., Sih C.J., Weisblum B.: Lincomycin, an inhibitor of aminoacyl sRNA binding to ribosomes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1966; 55: 431–438

6. Steigbigel N.H.: Macrolides and clindamycin. In: Mandell G.L., Bennett J.E., Dolin R., eds: Mandell, Douglas and Bennett's Principles and practice of infectious diseases. Vol. 1. 4th ed. New York, Churchill Livingstone, 1995: 334–347

7. Gemmell C.G., Peterson P.K., Schmeling D., Kim Y., Mathews J., Wannamaker L., et al.: Potentation of opsonization and phagocytosis of Streptococcus pyogenes following growth in the presence of clindamycin. J. Clin. Invest., 1981; 67: 1249–1256

8. Panzer J.D., Brown D.C., Epstein W.L., Lipson R.L., Mahaffey H.W., Atkinson W.H.: Clindamycin levels in various body tissues and fluids. J. Clin. Pharmacol. New Drugs, 1972; 12: 259–262

9. Klempner M.S., Styrt B.: Clindamycin uptake by human neutrophils. J. Infect. Dis., 1981; 144: 472–479

10. Kager L., Liljeqvist L., Malmborg A.S., Nord C.E.: Effect of clindamycin prophylaxis on the colonic microflora in patients undergoing colorectal surgery. Antimicrob. Agents Chemother., 1981; 20: 736–740

11. Finegold S.M.: Anaerobic bacteria: general concepts. In: Mandell G.L., Bennett J.E., Dolin R., eds: Mandell, Douglas and Bennett's Principles and practice of infectious diseases. Vol. 2. 4th ed. New York, Churchill Livingstone, 1995: 2156–2173

12. Jousimies–Somer H.R., Summanen P.H., Finegold S.M.: Bacteroides, Porphyromonas, Prevotella, Fusobacterium, and other anaerobic gram–negative bacteria. In: Murray P.R., Baron E.J., Pfaller M.A., Tenover F.C., Yolken R.H., eds: Manual of clinical microbiology. 6th ed. Washington, DC, ASM Press, 1995: 603–620

13. Falagas M.E., Gorbach S.L.: Clindamycin and metronidazole. Med. Clin. North Am., 1995; 79: 845–867

14. Cuchural G.J. Jr, Tally F.P., Jacobus N.V., Aldridge K., Cleary T., Finegold S.M., et al.: Susceptibility of the Bacteroides fragilis group in the United States: analysis by site of isolation. Antimicrob. Agents Chemother., 1988; 32: 717–722

15. Appleman M.D., Heseltine P.N., Cherubin C.E.: Epidemiology, antimicrobial susceptibility, pathogenicity, and significance of Bacteroides fragilis group organisms isolated at Los Angeles County–University of Southern California Medical Center. Rev. Infect. Dis., 1991; 13: 12–18

16. Hecht D.W., Osmolski J.R., O'Keefe J.P.: Variation in the susceptibility of Bacteroides fragilis group isolates from six Chicago hospitals. Clin. Infect. Dis., 1993; 16 (suppl. 4): S357–S360

17. McGehee R.F. Jr, Barrett F.F., Finland M.: Resistance of Staphylococcus aureus to lincomycin, clinimycin, and erythromycin. Antimicrob. Agents Chemother., 1968; 1969: 392–397

18. Fass R.J., Scholand J.F., Hodges G.R., Saslaw S.: Clindamycin in the treatment of serious anaerobic infections. Ann. Intern. Med., 1973; 78: 853–859

19. Levison M.E., Mangura C.T., Lorber B., Abrutyn E., Pesanti E.L., Levy R.S., et al.: Clindamycin compared with pencillin for the treatment of anaerobic lung abscess. Ann. Intern. Med., 1983; 98: 466–471

20. Bartlett J.G., Gorbach S.L.: Treatment of aspiration pneumonia and primary lung abscess: penicillin G vs clindamycin. JAMA, 1975; 234: 935–937

21. Andres F.J., Parker R., Hosein I., Benrubi G.I.: Clindamycin vaginal cream versus oral metronidazole in the treatment of bacterial vaginosis: a prospective double–blind clinical trial. South Med. J., 1992; 85: 1077–1080

22. Ferris D.G., Litaker M.S., Woodward L., Mathis D., Hendrich J.: Treatment of bacterial vaginosis: a comparison of oral metronidazole, metronidazole vaginal gel, and clindamycin vaginal cream. J. Fam. Pract., 1995; 41: 443–449

23. Sheehan–Dare R.A., Papworth–Smith J., Cunliffe W.J.: A double–blind comparison of topical clindamycin and oral minocycline in the treatment of acne vulgaris. Acta Derm. Venereol., 1990; 70: 534–537

24. Swinyer L.J., Baker M.D., Swinyer T.A., Mills O.H. Jr: A comparative study of benzoyl peroxide and clindamycin phosphate for treating acne vulgaris. Br. J. Dermatol., 1988; 119: 615–622

25. Wilkin J.K., DeWitt S.: Treatment of rosacea: topical clindamycin versus oral tetracycline. Int. J. Dermatol., 1993; 32: 65–67

26. Parry M.F., Rha C.K.: Pseudomembranous colitis caused by topical clindamycin phosphate. Arch. Dermatol., 1986; 122: 583–584

27. Bartlett J.G.: Clostridium difficile: history of its role as an enteric pathogen and the current state of knowledge about the organism. Clin. Infect. Dis., 1994; 18 (suppl. 4): S265–S272

28. Manabe Y.C., Vinetz J.M., Moore R.D., Merz C., Charache P., Bartlett J.G.: Clostridium difficile colitis: an efficient clinical approach to diagnosis. Ann. Intern. Med., 1995; 123: 835–840

29. Dhawan V.K., Thadepalli H.: Clindamycin: a review of fifteen years of experience. Rev. Infect. Dis., 1982; 4: 1133–1153

30. Fass R.J., Saslaw S.: Clindamycin: clinical and laboratory evaluation of parenteral therapy. Am. J. Med. Sci., 1972; 263: 368–382

31. Swartzberg J.E., Maresca R.M., Remington J.S.: Gastrointestinal side effects associated with clindamycin: 1,000 consecutive patients. Arch. Intern. Med., 1976; 136: 876–879

32. Fogdall R.P., Miller R.D.: Prolongation of a pancuronium–induced neuromuscular blockade by clindamycin. Anesthesiology, 1974; 41: 407–408

33. Amsden G.W., Schentag J.J.: Tables of antimicrobial agent pharmacology. In: Mandell G.L., Bennett J.E., Dolin R., eds: Mandell, Douglas and Bennett's Principles and practice of infectious diseases. Vol. 1. 4th ed. New York, Churchill Livingstone, 1995: 492–528

34. Finegold S.M., Mathisen G.E.: Metronidazole. In: Mandell G.L., Bennett J.E., Dolin R., eds: Mandell, Douglas and Bennett's Principles and practice of infectious diseases. Vol. 1. 4th ed. New York, Churchill Livingstone, 1995: 329–334

35. Standiford H.C.: Tetracyclines and chloramphenicol. In: Mandell G.L., Bennett J.E., Dolin R., eds: Mandell, Douglas and Bennett's Principles and practice of infectious diseases. Vol. 1. 4th ed. New York, Churchill Livingstone, 1995: 306–317

36. Feder H.M. Jr, Osier C., Maderazo E.G.: Chloramphenicol: a review of its use in clinical practice. Rev. Infect. Dis., 1981; 3: 479–491

37. American Hospital Formulary Service Drug Information. McEvoy G.K., Litvak K., Welsh O.H. Jr, eds. Bethesda, MD, American Society of Health–System Pharmacists, 1995; 360–361

38. Dajani A.S., Taubert K.A., Wilson W., Bolger A.F., Bayer A., Ferrieri P., et al.: Prevention of bacterial endocarditis: recommendations by the American Heart Association. JAMA, 1997; 277: 1794–1801

39. Bartlett J.G.: Metronidazole. Johns Hopkins Med. J., 1981; 149: 89–92

40. Tally F.P., Sullivan C.E.: Metronidazole: in vitro activity, pharmacology and efficacy in anaerobic bacterial infections. Pharmacotherapy, 1981; 1: 28–38

41. Eggleston M.: Metronidazole [published erratum appears in Infect. Control., 1987; 8: 48]. Infect. Control., 1986; 7: 514–518

42. Fredricsson B., Hagstrom B., Nord C.E., Rane A.: Systemic concentrations of metronidazole and its main metabolites after intravenous, oral and vaginal administration. Gynecol. Obstet. Invest., 1987; 24: 200–207

43. Finegold S.M.: Metronidazole. Ann. Intern. Med., 1980; 93: 585–587

44. Sutter V.L.: In vitro susceptibility of anaerobic and microaerophilic bacteria to metronidazole and its hydroxy metabolite. In: Finegold S.M., George W.L., Rolfe R.D., eds: First United States metronidazole conference. New York, Biomedical Information, 1982: 61–66

45. Lau A.H., Lam N.P., Piscitelli S.C., Wilkes L., Danziger L.H.: Clinical pharmacokinetics of metronidazole and other nitroimidazole antiinfectives. Clin. Pharmacokinet., 1992; 23: 328–364

46. Duerden B.I.: Role of the reference laboratory in susceptibility testing of anaerobes and a survey of isolates referred from laboratories in England and Wales during 1993–1994. Clin. Infect. Dis., 1995; 20 (suppl. 2): S180–S186

47. Rasmussen B.A., Bush K., Tally F.P.: Antimicrobial resistance in Bacteroides. Clin. Infect. Dis., 1993; 16 (suppl. 4): S390–S400

48. Ingham H.R., Eaton S., Venables C.W., Adams P.C.: Bacteroides fragilis resistant to metronidazole after long–term therapy. Lancet, 1978; 1: 214 [letter]

49. Snydman D.R., McDermott L., Cuchural G.J. Jr, Hecht D.W., Iannini P.B., Harrell L.J., et al.: Analysis of trends in antimicrobial resistance patterns among clinical isolates of Bacteroides fragilis group species from 1990 to 1994. Clin. Infect. Dis., 1996; 23 (suppl. 1): S54–S65

50. Musial C.E., Rosenblatt J.E.: Antimicrobial susceptibilities of anaerobic bacteria isolated at the Mayo Clinic during 1982 through 1987: comparison with results from 1977 through 1981. Mayo Clin. Proc., 1989; 64: 392–399

51. Rosenblatt J.E., Edson R.S.: Metronidazole. Mayo Clin. Proc., 1983; 58: 154–157

52. Perlino C.A.: Metronidazole vs clindamycin treatment of anaerobic pulmonary infection: failure of metronidazole therapy. Arch. Intern. Med., 1981; 141: 1424–1427

53. Sanders C.V., Hanna B.J., Lewis A.C.: Metronidazole in the treatment of anaerobic infections. Am. Rev. Respir. Dis., 1979; 120: 337–343

54. Bartlett J.G.: Treatment of Clostridium difficile colitis. Gastroenterology, 1985; 89: 1192–1194 [editorial]

55. Teasley D.G., Gerding N.N., Olson M.M., Peterson L.R., Gebhard R.L., Schwartz M.J., et al.: Prospective randomised trial of metronidazole versus vancomycin for Clostridium difficile–associated diarrhoea and colitis. Lancet, 1983; 2: 1043–1046

56. Wenisch C., Parschalk B., Hasenhundl M., Hirschl A.M., Graninger W.: Comparison of vancomycin, teicoplanin, metronidazole, and fusidic acid for the teratment of Clostridium difficile–associated diarrhea [published erratum appears in Clin. Infect. Dis., 1996; 23: 423]. Clin. Infect. Dis., 1996; 22: 813–818

57. Fekety R.: Antibiotic–associated colitis. In: Mandell G.L., Bennett J.E., Dolin R., eds: Mandell, Douglas and Bennett's Principles and practice of infectious diseases. Vol. 1. 4th ed. New York, Churchill Livingstone, 1995: 978–987

58. Biswas M.K.: Bacterial vaginosis. Clin. Obstet. Gynecol., 1993; 36: 166–176

59. Hauth J.C., Goldenberg R.L., Andrews W.W., DuBard M.B., Copper R.L.: Reduced incidence of preterm delivery with metronidazole and erythromycin in women with bacterial vaginosis. N. Engl. J. Med., 1995; 333: 1732–1736

60. Walsh J.H., Peterson W.L.: The treatment of Helicobacter pylori infection in the management of peptic ulcer disease. N. Engl. J. Med., 1995; 333: 984–991

61. Goodwin C.S.: Antimicrobial treatment of Helicobacter pylori infection. Clin. Infect. Dis., 1997; 25: 1023–1026

62. Borody T.J., Andrews P., Fracchia G., Brandl S., Shortis N.P., Bae H.: Omeprazole enhances efficacy of triple therapy in eradicating Helicobacter pylori. Gut, 1995; 37: 477–481

63. Bernstein L.H., Frank M.J., Brandt L.J., Boley S.J.: Healing of perineal Crohn's disease with metronidazole. Gastroenterology, 1980; 79: 357–365

64. Chow A.W.: Infections of the oral cavity, neck, and head. In: Mandell G.L., Bennett J.E., Dolin R., eds: Mandell, Douglas and Bennett's Principles and practice of infectious diseases. Vol. 1. 4th ed. New York, Churchill Livingstone, 1995: 593–606

65. Winkler J.R., Murray P.A., Grassi M., Hammerle C.: Diagnosis and management of HIV–associated periodontal lesions. J. Am. Dent. Assoc., 1989; 119 (suppl.): 24S–34S

66. Nielsen P.G.: Metronidazole treatment in rosacea. Int. J. Dermatol., 1988; 27: 1–5

67. Roe J.F.C.: A critical appraisal of the toxicology of metronidazole. In: Phillips I., Collier J., eds: Metronidazole. London, Royal Society of Medicine, 1979: 215–222

68. Saginur R., Hawley C.R., Bartlett J.G.: Colitis associated with metronidazole therapy. J. Infect. Dis., 1980; 141: 772–774

69. Celifarco A., Warschauer C., Burakoff R.: Metronidazole–induced pancreatitis. Am. J. Gastroenterol., 1989; 84: 958–960

70. Corey W.A., Doebbeling B.N., DeJong K.J., Britigan B.E.: Metronidazole–induced acute pancreatitis. Rev. Infect. Dis., 1991; 13: 1213–1215

71. Cina S.J., Russell R.A., Conradi S.E.: Sudden death due to metronidazole/ethanol interaction. Am. J. Forensic. Med. Pathol., 1996; 17: 343–346

72. Kazmier F.J.: A significant interaction between metronidazole and warfarin. Mayo Clin. Proc., 1976; 51: 782–784

73. Rosenkranz H.S., Speck W.T.: Mutagenicity of metronidazole: activation by mammalian liver microsomes. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1975; 66: 520–525

74. McCann J., Ames B.N.: Detection of carcinogens as mutagens in the Salmonella/microsome test: assay of 300 chemicals. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1976; 73: 950–954

75. Rustia M., Shubik P.: Induction of lung tumors and malignant lymphomas in mice by metronidazole. J. Natl. Cancer Inst., 1972; 48: 721–729

76. Rustia M., Shubik P.: Experimental induction of hepatomas, mammary tumors, and other tumors with metronidazole in noninbred Sas:MRC(W1)BR rats. J. Natl. Cancer Inst., 1979; 63: 863–868

77. Robbie M.O., Sweet R.L.: Metronidazole use in obstetrics and gynecology: a review. Am. J. Obstet. Gynecol., 1983; 145: 865–881

78. Bennett W.M., Aronoff G.R., Morrison G., Golper T.A., Pulliman J., Wolfson M., et al.: Drug prescribing in renal failure: dosing guidelines for adults. Am. J. Kidney Dis., 1983; 3: 155–193

79. Guay D.R., Meatherall R.C., Baxter H., Jacyk W.R., Penner B.: Pharmacokinetics of metronidazole in patients undergoing continuous ambulatory peritoneal dialysis. Antimicrob. Agents Chemother., 1984; 25: 306–310

80. Lau A.H., Evans R., Chang C.W., Seligsohn R.: Pharmacokinetics of metronidazole in patients with alcoholic liver disease. Antimicrob. Agents Chemother., 1987; 31: 1662–1664

81. Loft S., Sonne J., Dossing M., Andreasen P.B.: Metronidazole pharmacokinetics in patients with hepatic encephalopathy. Scand. J. Gastroenterol., 1987; 22: 117–123

82. Ehrlich J., Bartz Q.R., Smith R.M., Joslyn D.A., Burkholder P.R.: Chlormycetin, a new antibiotic from a soil actinomycete. Science, 1947; 106: 417

83. Bories G.F., Cravedi J.P.: Metabolism of chloramphenicol: a story of nearly 50 years. Drug Metab. Rev., 1994; 26: 767–783

84. Trevett A.J., Naraqi S.: Saint or sinner? A look at chloramphenicol. P. N. G. Med. J., 1992; 35: 210–216

85. Pestka S.: Inhibitors of ribosome function. Ann. Rev. Microbiol., 1971; 25: 487–562

86. Pongs O., Bald R., Erdman V.A.: Identification of chloramphenicol binding protein in Escherichia coli ribosomes by affinity labeling. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1973; 70: 2229–2233

87. Green C.E., Cameron H.J., Julian G.R.: Recovery of poysome function of T4–infected Escherichia coli after brief treatment with chloramphenicol and rifampin. Antimicrob. Agents Chemother., 1975; 7: 549–554

88. Rahal J.J. Jr, Simberkoff M.S.: Bactericidal and bacteriostatic action of chloramphenicol against meningeal pathogens. Antimicrob. Agents Chemother., 1979; 16: 13–18

89. Smyth E.G., Pallett A.P.: Clinician's guide to antibiotics: chloramphenicol. Br. J. Hosp. Med., 1988; 39: 424–428

90. Glazko A.J., Wolf L.M., Dill W.A., Bratton A.C. Jr: Biochemical studies on chloramphenicol (chlormycetin): tissue distribution and excretion studies. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1949; 96: 445–459

91. Papanicolaou G.A., Meyers B.R., Meyers J., Mendelson M.H., Lou W., Emre S., et al.: Nosocomial infections with vancomycin–resistant Enterococcus faecium in liver transplant recipients: risk factors for acquisition and mortality. Clin. Infect. Dis., 1996; 23: 760–766

92. Wallerstein R.O., Condit P.K., Kasper C.K., Brown J.W., Morrison F.R.: Statewide study of chloramphenicol therapy and fatal aplastic anemia. JAMA, 1969; 208: 2045–2050

93. Plaut M.E., Best W.R.: Aplastic anemia after parenteral chloramphenicol: warning renewed. N. Engl. J. Med., 1982; 306: 1486 [letter]

94. Fraunfelder F.T., Meyer S.M.: Systemic reactions to ophthalmic drug preparations. Med. Toxicol., 1987; 2: 287–293

95. Scott J.L., Finegold S.M., Belkin G.A., Lawrence J.S.: A controlled double–blind study of the hematologic toxicity of chloramphenicol. N. Engl. J. Med., 1965; 272: 1137–1142

96. Suhrland L.G., Weisberger A.S.: Chloramphenicol toxicity in liver and renal disease. Arch. Intern. Med., 1963; 112: 161–168

97. Weiss C.F., Glazko A.J., Weston J.K.: Chloramphenicol in the newborn infants: a physiologic explanation of its toxicity when given in excessive doses. N. Engl. J. Med., 1960; 262: 787–794

98. Craft A.W., Brocklebank J.T., Hey E.N., Jackson R.H.: The "grey toddler": chloramphenicol toxicity. Arch. Dis. Child., 1974; 49: 235–237

99. Thompson W.L., Anderson S.E., Lipsky J.J., Lietman P.S.: Overdoses of chloramphenicol. JAMA, 1975; 234: 149–150 [letter]

100. Wallenstein L., Snyder J.: Neurotoxic reaction to chloromycetin. Ann. Intern. Med., 1952; 36: 1526–1528

101. Holt D., Harvey D., Hurley R.: Chloramphenicol toxicity. Adverse Drug React. Toxicol. Rev., 1993; 12: 83–95

102. Christensen L.K., Skovsted L.: Inhibition of drug metabolism by chloramphenicol. Lancet, 1969; 2: 1397–1399

103. Eipe J.: Drugs affecting therapy with anticoagulants. Med. Clin. North Am., 1972; 56: 255–262

104. Haden H.T.: Vitamin K deficiency associated with prolonged antibiotic administration. Arch. Intern. Med., 1957; 100: 986–988

105. Mulhall A., de Louvois J., Hurley R.: The pharmacokinetics of chloramphenicol in the neonate and young infant. Antimicrob. Agents Chemother., 1983; 12: 629–639

Komentarz


Opublikowano w czasopiśmie Medycyna Praktyczna 10/2000 i Medycyna Praktyczna – Pediatria 5/2001

O tym się mówi

  • Zostaną kolejki, bo został papier
    Pacjent zostawi papierowe skierowanie na badanie w jednej przychodni i w drugiej już nie będzie mógł się na nie zapisać: to rozwiązanie ma zlikwidować kolejki do leczenia. – Pomysł anachroniczny i nieskuteczny – komentują eksperci.
  • Samorząd to my wszyscy
    – Oczekiwania rosną. Lekarze oczekują, że izby będą ich bronić przed medialnymi atakami, organizować kursy i szkolenia zawodowe. Te oczekiwania nie przeszkadzają jednak kwestionować pomysłu podniesienia składki – mówi w rozmowie z mp.pl Konstanty Radziwiłł, sekretarz NRL.
  • Szpitale na bakier z prawem pracy
    W 2013 r. stan przestrzegania przepisów prawa pracy w podmiotach leczniczych uległ pogorszeniu w stosunku do roku poprzedniego - alarmuje Państwowa Inspekcja Pracy. Na czym polegają najbardziej jaskrawe nierawidłowości?
  • Nie jest to rola chwalebna
    Obowiązkiem dziennikarza jest bezstronność. Bez bezstronności nie ma wiarygodności, a bez wiarygodności dziennikarz przestaje być dziennikarzem, a staje się propagandzistą. Jak było w przypadku tzw. sprawy prof. Chazana? W jakim kierunku zmierza dyskusja?