Principles of appropriate antibiotic use for treatment of acute respiratory tract infections in adults: background, specific aims, and methods
R. Gonzales, J.G. Bartlett, R.E. Besser, R.J. Cooper, J.M. Hickner, J.R. Hoffman, M.A. Sande
Annals of Internal Medicine, 2001; 134: 479-486
Data utworzenia: 23.07.2002
Ostatnia modyfikacja: 18.04.2008
Opublikowano w Medycyna Praktyczna 2001/07
Uzasadnienie
Potrzeba racjonalnego stosowania antybiotyków w leczeniu ostrych zakażeń układu oddechowego
1. Przybierające rozmiary epidemii rozprzestrzenienie się oporności Streptococcus pneumoniae na antybiotyki stało się problemem w lecznictwie otwartym.Nadmierne stosowanie antybiotyków w lecznictwie otwartym przyczyniło się do pojawienia się i rozprzestrzenienia w ludzkiej populacji bakterii opornych na działanie antybiotyków.[1-4] W ciągu ostatnich 10 lat oporność S. pneumoniae na penicylinę przybrała rozmiary epidemii.[5,6] Zwiększyła się także oporność na makrolidy, doksycyklinę, kotrimoksazol oraz cefalosporyny II i III generacji. S. pneumoniae jest w USA główną przyczyną pozaszpitalnego bakteryjnego zapalenia płuc, bakteryjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, bakteryjnego zapalenia zatok przynosowych oraz zapalenia ucha środkowego,[7] dlatego należy zwrócić szczególną uwagę na profil lekooporności tego drobnoustroju.
2. Wcześniejsze stosowanie antybiotyków jest ważnym czynnikiem ryzyka nosicielstwa i zakażenia S. pneumoniae opornym na antybiotyki.
Głównymi czynnikami ryzyka nosicielstwa i zakażenia S. pneumoniae opornym na antybiotyki są: położenie geograficzne, niedawne stosowanie antybiotyków oraz kontakt z małymi dziećmi. U nosicieli S. pneumoniae (także pneumokoki oporne na antybiotyki) bytuje głównie w jamie nosowo-gardłowej lub ustno-gardłowej osób podatnych na zakażenie.[8,9] Czynniki ułatwiające rozprzestrzenianie się S. pneumoniae (takie jak bliski kontakt i wirusowe zakażenia układu oddechowego) sprzyjają także rozprzestrzenianiu się szczepów S. pneumoniae opornych na antybiotyki.[10-12] Na przykład ich nosicielstwo i przenoszenie występuje najczęściej w miesiącach zimowych oraz w środowiskach, w których łatwo o kontakt z wydzieliną układu oddechowego innych osób.[8] Częstość nosicielstwa S. pneumoniae wrażliwych na antybiotyki i opornych jest największa u małych dzieci; nosicielstwo szczepów opornych w jamie nosowo-gardłowej stwierdza się nawet u 30% dzieci badanych w przychodniach.[13-15] U dorosłych częstość kolonizacji górnych dróg oddechowych przez S. pneumoniae wynosi około 5%; odsetek ten się zwiększa, jeśli w domu są dzieci.[10] Ryzyko przeniesienia szczepu S. pneumoniae opornego na antybiotyki jest podobne jak w przypadku szczepów lekowrażliwych. Liczne retrospektywne i prospektywne badania wykazały jednak, że najważniejszym czynnikiem ryzyka nosicielstwa i rozprzestrzeniania pneumokoków lekoopornych jest wcześniejsze stosowanie antybiotyków, szczególnie przez dłuższy czas (np. w zapobieganiu nawracającemu zapaleniu ucha środkowego).[14-18] U osób, które niedawno stosowały antybiotyki, ryzyko to jest zwiększone 2-9-krotnie.
Od 1986 roku, kiedy rzadko izolowano inwazyjne szczepy S. pneumoniae oporne na antybiotyki, obserwuje się gwałtowne narastanie oporności wśród pneumokoków izolowanych z krwi, płynu mózgowo-rdzeniowego i płynu stawowego.[5] Inwazyjne zakażenie S. pneumoniae opornym na antybiotyki - podobnie jak nosicielstwo - wiąże się z wcześniejszym stosowaniem antybiotyków.[6,19-22]
Kiedy dojdzie do inwazyjnego zakażenia opornym szczepem pneumokoków, niekiedy bywa konieczne zastosowanie antybiotyków źle penetrujących do ośrodkowego układu nerwowego i mających działanie bakteriostatyczne (a nie bakteriobójcze). U chorych na zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane przez pneumokoki opisywano niepowodzenia leczenia penicyliną, chloramfenikolem, klarytromycyną, ceftriaksonem i cefotaksymem.[12,23-26]
Częste występowanie szczepów S. pneumoniae opornych na antybiotyki wśród dzieci chorych na pozaszpitalne zakażenia bakteryjne, takie jak ostre zapalenie ucha środkowego, znacznie utrudnia leczenie tych zakażeń.[27,28] Jednak w niewielu badaniach podjęto próbę ilościowej oceny wpływu lekoopornych pneumokoków na chorobowość, śmiertelność oraz koszty opieki zdrowotnej u dzieci i dorosłych. W badaniu obejmującym chorych hospitalizowanych z powodu ciężkiego pneumokokowego zapalenia płuc, przeprowadzonym w Hiszpanii, gdzie wzrost częstości występowania szczepów S. pneumoniae opornych na antybiotyki wystąpił wcześniej niż w USA, nie zaobserwowano związku między lekoopornością i śmiertelnością.[29] Jednak u większości tych chorych oporność bakterii na penicylinę była obniżona (szczepy średniowrażliwe); w takich przypadkach stężenie antybiotyku w surowicy oraz tkance śródmiąższowej płuc jest wystarczające do pokonania oporności. W badaniu przeprowadzonym niedawno w USA, obejmującym dorosłych chorych hospitalizowanych z powodu pozaszpitalnego zapalenia płuc wywołanego przez S. pneumoniae, śmiertelność była w istotnym stopniu związana z zakażeniem S. pneumoniae o dużym stopniu oporności na antybiotyki (najmniejsze stężenie hamujące >=4 ug/ml), jeśli wyłączono zgony w ciągu pierwszych 2-4 dni hospitalizacji.[30] Pominięcie w analizie wczesnych zgonów jest uzasadnione, ponieważ nie wykazano, aby leczenie antybiotykami miało wpływ na wczesną śmiertelność u dorosłych, u których chorobę wywołały pneumokoki wrażliwe na antybiotyki.[31] Ze względu na narastającą lekooporność wśród bakterii wywołujących zakażenia pozaszpitalne wielu ekspertów przewiduje nadejście "ery poantybiotykowej".[2-4]
3. W lecznictwie otwartym antybiotyki stosuje się najczęściej z powodu ostrych zakażeń układu oddechowego.
Jeżeli zamierza się ograniczyć stosowanie antybiotyków w lecznictwie otwartym, to trzeba zracjonalizować leczenie ostrych zakażeń układu oddechowego. Choroby te są najczęstszą przyczyną poszukiwania pomocy lekarskiej w USA i odpowiadają za 75% całkowitego rocznego zużycia antybiotyków.[32] Zwiększenie ilości wydzieliny w drogach oddechowych w czasie ostrych zakażeń wirusowych układu oddechowego sprzyja transmisji S. pneumoniae.[10] W związku z tym stosowanie antybiotyków w leczeniu wirusowych ostrych zakażeń układu oddechowego jest kwestionowane, ponieważ może sprzyjać nabywaniu przez bakterie lekooporności i ich rozprzestrzenianiu się.
Do ostrych zakażeń układu oddechowego u dorosłych, w których należy ograniczyć niepotrzebne stosowanie antybiotyków, należą: niepowikłane ostre zapalenie oskrzeli (z wyłączeniem zaostrzenia przewlekłego zapalenia oskrzeli), ostre zapalenie zatok przynosowych, zapalenie gardła oraz nieswoiste zakażenia górnych dróg oddechowych (takie jak przeziębienie). Rozpoznanie tych chorób opiera się zwykle na obrazie klinicznym z jednym dominującym objawem - jeśli jest nim ostry kaszel, to myśli się o ostrym zapaleniu oskrzeli; dominujące objawy ze strony nosa i zatok wskazują na zapalenie zatok przynosowych; natomiast gdy głównym objawem jest ostry ból gardła, to rozpoznaje się zapalenie gardła. Jeżeli żaden z objawów ze strony układu oddechowego u chorego nie dominuje, zwykle stawia się diagnozę "zakażenie górnych dróg oddechowych". Przyczyną każdego z tych zespołów może być wiele różnych wirusów, a czasami bakterie.
Częstość niepotrzebnego przepisywania antybiotyków jest różna dla każdego z tych rozpoznań. Leczenie antybiotykami przeziębienia, zakażenia górnych dróg oddechowych oraz ostrego zapalenia oskrzeli jest prawie zawsze niewłaściwe, ponieważ ogromna większość przypadków ma etiologię niebakteryjną. Stosowanie antybiotyków w leczeniu zapalenia zatok przynosowych oraz zapalenia gardła jest niekiedy uzasadnione, ale powinno się je ograniczyć do odpowiednio wybranej grupy chorych.
Potencjalne korzyści i szkody wynikające z przestrzegania zasad właściwego stosowania antybiotyków
Potencjalne korzyści z nieograniczonego stosowania antybiotykówNiektórzy lekarze zlecają antybiotyki, ponieważ uważają, że nieliczni chorzy mogą jednak odnieść z tego korzyść lub mają nadzieję zapobiec niepomyślnemu wynikowi leczenia (i możliwości procesu sądowego), mimo iż zdarza się to rzadko. Korzyści klinicznych z leczenia antybiotykami wirusowych zakażeń układu oddechowego teoretycznie nie można wykluczyć. W odniesieniu do wszystkich badań klinicznych oczywiste jest stwierdzenie, że dla punktów końcowych występujących rzadko nie można przy danej wielkości badanej grupy wykluczyć korzystnego wpływu antybiotykoterapii (tzn. zawsze istnieją jakieś parametry, których nie uwzględniono lub których nie można było zmierzyć). Na przykład inwazyjne zakażenia bakteryjne, takie jak posocznica czy bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, występują zbyt rzadko, by oceniać ich występowanie w badaniach z randomizacją, mających wystarczającą moc statystyczną do wykluczenia ewentualnych korzyści z leczenia antybiotykami. Zapadalność na bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych w ogólnej populacji USA wynosi około 3/100 000 (1995 r.)[33] lub około 9/100 000 osób zgłaszających się do lekarza z powodu ostrej choroby układu oddechowego (dane niepublikowane, oparte na National Ambulatory Medical Care Survey, 1997 r.). Nieograniczone stosowanie antybiotyków może też teoretycznie zapobiec powikłaniom innych, nierozpoznanych zakażeń bakteryjnych, takim jak ostra gorączka reumatyczna. Chociaż powyższe hipotetyczne korzyści są możliwe, to nie ma dowodów, które by je potwierdzały.
Potencjalne szkody wynikające z nieograniczonego stosowania antybiotyków
W przeciwieństwie do jedynie teoretycznych korzyści klinicznych z nieograniczonego stosowania antybiotyków, szkodliwość takiego postępowania zarówno dla poszczególnych chorych, jak i całej populacji została dobrze udokumentowana. Ryzyko dla chorych stanowią reakcje alergiczne na antybiotyki (takie jak pokrzywka, osutka i reakcja anafilaktyczna), działania niepożądane (np. dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego lub zarażenie grzybami drożdżopodobnymi) oraz interakcje lekowe (takie jak wydłużenie odcinka QT powodowane przez doustne antykoagulanty i doustne środki antykoncepcyjne); jak również większe prawdopodobieństwo, że jeśli w następnych miesiącach dojdzie do zakażenia pneumokokowego, to będzie ono wywołane przez szczep oporny na antybiotyki. Na poziomie całej populacji udowodniono, że nieograniczone stosowanie antybiotyków zwiększa częstość występowania oporności bakterii na antybiotyki, oraz co jest oczywiste - koszty opieki zdrowotnej (obejmujące koszty antybiotyków oraz wizyt lekarskich); wiąże się też z niepotrzebnym leczeniem antybiotykami zakażeń wirusowych. Takie postępowanie nie tylko pozbawia chorych możliwości opanowania samoograniczającej się choroby, ale pociąga za sobą duże koszty związane z niepotrzebnymi wizytami lekarskimi i przepisywanymi lekami.
Potencjalne korzyści z ograniczonego stosowania antybiotyków
Oprócz zmniejszenia zagrożeń opisanych powyżej, wysiłki ograniczające stosowanie antybiotyków w lecznictwie otwartym mają na celu spowolnienie (lub jeszcze lepiej - odwrócenie trendu) narastania oporności S. pneumoniae. Zachęcające są wyniki uzyskane w Finlandii, gdzie w ciągu 4 lat poprzez zmniejszenie o 40% zużycia makrolidów w opiece pozaszpitalnej udało się zmniejszyć częstość występowania oporności na erytromycynę wśród izolatów paciorkowców grupy A o 48%.[34]
Potencjalne szkody wynikające z ograniczonego stosowania antybiotyków
Jeżeli w rzadkich przypadkach nieograniczone stosowanie antybiotyków przynosi jakieś korzyści, to jest możliwe, iż przy zmianie podejścia (tzn. rzadszym stosowaniu antybiotyków) korzyści te się utraci. Częściej jednak podkreśla się inne potencjalne szkody - chory, któremu nie zlecono antybiotyku, będzie niezadowolony z opieki lub będzie wymagał większej liczby wizyt u lekarza. Jak wykazało badanie obejmujące dorosłych zgłaszających się do lekarza z powodu ostrej choroby układu oddechowego - to nie otrzymanie antybiotyku, lecz jakość interakcji pomiędzy lekarzem i chorym w największym stopniu decydowała o zadowoleniu chorego z opieki.[35] Niedawno przeprowadzono ocenę efektów edukacji lekarzy i pacjentów, która zalecała zmniejszenie zużycia antybiotyków u dorosłych z ostrym zapaleniem oskrzeli, i nie zaobserwowano zwiększenia liczby ponownych wizyt u lekarza[36] ani niezadowolenia z opieki lekarskiej[37].
Strategie wprowadzone w USA w celu ograniczenia stosowania antybiotyków w leczeniu ostrych zakażeń układu oddechowego
Centers for Disease Control and Prevention (CDC) podjęły działania mające ograniczyć niewłaściwe stosowanie antybiotyków; należą do nich na przykład wytyczne postępowania. Kampania ma ograniczyć niepotrzebne stosowanie antybiotyków, po to aby zahamować rozprzestrzenianie się oporności na antybiotyki. W tym celu zainicjowano współpracę między różnymi grupami i instytucjami, takimi jak wydziały zdrowia, towarzystwa lekarskie, firmy ubezpieczeniowe, osoby odpowiedzialne za racjonalizację zużycia leków oraz przemysł. Inne zadania w ramach tej inicjatywy to: opracowanie materiałów szkoleniowych dla lekarzy i całego społeczeństwa; opracowanie i wprowadzenie w życie odpowiednich metod ograniczania stosowania antybiotyków oraz ocena ich efektywności w aspekcie zmniejszenia zużycia antybiotyków, występowania lekooporności, zadowolenia lekarza i chorego, a także udostępnianie potrzebnych informacji innym grupom prowadzącym podobne kampanie.Pierwsze zakrojone na szeroką skalę działania ukierunkowane na praktykę lekarską dotyczyły leczenia ostrych zakażeń układu oddechowego u dzieci. Objęły one opracowanie materiałów szkoleniowych dla pacjentów i lekarzy, które promowały właściwe stosowanie antybiotyków, oraz opracowanie, opublikowanie i rozpowszechnienie "Zasad racjonalnego stosowania leków przeciwdrobnoustrojowych w leczeniu ostrych zakażeń górnych dróg oddechowych u dzieci". Opublikowano je w 1998 roku w dodatku do styczniowego zeszytu "Pediatrics". Obecnie CDC zwróciły swoją uwagę na leczenie ostrych zakażeń układu oddechowego u dorosłych i planują opracowanie oraz rozpowszechnienie odpowiednich materiałów dla pacjentów i lekarzy.
Opracowanie wytycznych postępowania opartych na wiarygodnych i aktualnych danych (takich jak wytyczne postępowania lub zasady stosowania antybiotyków u dorosłych zamieszczone w tym zeszycie "Annals of Internal Medicine" [poszczególne artykuły ukażą się w kolejnych zeszytach "Medycyny Praktycznej" - przyp. red.]), które mają pomóc lekarzom w podejmowaniu decyzji klinicznych, stanowi ważną składową programu poprawy jakości opieki. Jednak dla osiągnięcia pożądanej zmiany postępowania lekarskiego podstawowe znaczenie ma wprowadzenie zaleceń w życie.[38,39] Różnorodne czynniki wpływają na decyzję zastosowania antybiotyku w ostrym zakażeniu układu oddechowego w sytuacjach, gdy korzyści z takiego kroku są mało prawdopodobne. W wielu badaniach stwierdzono silny związek między nadmiernym stosowaniem antybiotyków a oczekiwaniem lub żądaniem chorych, by antybiotyk otrzymać.[35,40,41] Natomiast w innych badaniach wykazano, że częstość przepisywania antybiotyków z powodu zakażeń górnych dróg oddechowych wzrasta ze zwiększaniem się liczby pacjentów,[42] co może świadczyć o tym, że jeżeli lekarz przyjmuje wielu chorych, to nie ma czasu na omówienie alternatywnych metod leczenia, bez stosowania antybiotyków. Decyzja o zleceniu antybiotyku w leczeniu ostrego zakażenia układu oddechowego jest zatem wypadkową złożonych interakcji między pacjentem, lekarzem oraz systemem opieki zdrowotnej. Jeżeli strategie ograniczające stosowanie antybiotyków mają być skuteczne, prawdopodobnie muszą dotyczyć każdego z wymienionych aspektów.
Nie zaskakuje fakt, że interwencje polegające wyłącznie na edukacji lekarzy w celu zmniejszenia całkowitego zużycia antybiotyków w ostrych zakażeniach układu oddechowego okazują się nieskuteczne.[43-45] Natomiast połączenie edukacji lekarzy i pacjentów w domu i w gabinecie lekarskim skutecznie zmniejszyło przepisywanie antybiotyków w leczeniu ostrego zapalenia oskrzeli,[36] a uzyskany efekt utrzymywał się przez następne lata przy niewielkich działaniach przypominających.[37,46] Naszym zdaniem przestrzeganie "Zasad właściwego stosowania antybiotyków w leczeniu ostrych zakażeń układu oddechowego u dorosłych" przyniesie największe korzyści, jeżeli staną się one częścią wszechstronnego programu poprawy jakości opieki, obejmującego edukację pacjentów i poprawę w zakresie dostępu do świadczeń zdrowotnych.[47] Zasady te odnoszą się do dorosłych z prawidłową odpornością, bez poważnych chorób współistniejących lub cech klinicznych zmieniających obraz kliniczny zakażenia lub potencjalną odpowiedź na antybiotykoterapię (np. ostre zapalenie oskrzeli u chorych na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc [POChP], przewlekłe lub nawracające zapalenie gardła lub zapalenie zatok przynosowych; wyjątki te omówiono w poszczególnych artykułach). Zasady te należy stosować ostrożnie u chorych w podeszłym wieku, ponieważ w wielu badaniach klinicznych dotyczących rozpoznawania i leczenia wyłączano osoby po 65. rż. lub było ich niewiele.
Cele
Do opracowania "Zasad właściwego stosowania antybiotyków w leczeniu ostrych zakażeń układu oddechowego u dorosłych" powołano zespół składający się z lekarzy zajmujących się w codziennej praktyce ostrymi zakażeniami układu oddechowego u dorosłych oraz specjalistów w zakresie chorób zakaźnych. W jego skład weszli interniści, lekarze rodzinni, lekarze pomocy doraźnej, lekarze chorób zakaźnych oraz przedstawiciele CDC.Opracowano zasady leczenia ostrego zapalenia oskrzeli, ostrego zapalenia zatok przynosowych, zapalenia gardła oraz zakażeń górnych dróg oddechowych. Zgodnie z zaleceniami tworzenia wytycznych postępowania na podstawie wiarygodnych i aktualnych danych:
1) dokonywano precyzyjnie opisywanego wyszukania i selekcji danych;
2) określano sposoby leczenia i ich wyniki;
3) oceniano wiarygodność danych; oraz
4) uwzględniano aspekty istotne dla praktykujących lekarzy (zatwierdzenia wytycznych przez towarzystwa lekarskie, przystępna forma wytycznych).[48]
Zasady zostały przyjęte przez American Academy of Family Physicians, American College of Physicians-American Society of Internal Medicine, CDC oraz Infectious Diseases Society of America (z wyjątkiem dotyczących zapalenia gardła).
Rozpowszechnianie odbywa się w formie publikacji (w całości lub w części) w czasopismach wydawanych przez towarzystwa lekarskie (American Family Physician, Annals of Emergency Medicine, Annals of Internal Medicine), prezentacji na dorocznych zjazdach towarzystw oraz poprzez własne kanały CDC.
Do uaktualniania zaleceń oraz uzyskiwania zwrotnych informacji od lekarzy zostanie wykorzystana strona internetowa CDC Repiratory Diseases Branch (www.cdc.gov/ncidod/dbmd/antibioticresistance/).
Metodologia
Ogólna koncepcja
W celu ujednolicenia podejścia do różnych ostrych zakażeń układu oddechowego oraz ułatwienia wykorzystania opublikowanych zasad w praktyce, każdy z artykułów skupia się na głównych decyzjach lub zagadnieniach rutynowego postępowania z chorymi mającymi objawy ostrej choroby układu oddechowego. Główne decyzje, które lekarz musi podjąć w przypadku ostrego zakażenia układu oddechowego, dotyczą: rozpoznania choroby, oceny prawdopodobieństwa etiologii bakteryjnej oraz ustalenia, czy istnieją wskazania do zastosowania antybiotyków.Każde zalecenie rozpatrywano oddzielnie (tzn. jako punkt wyjścia do przeglądu piśmiennictwa i oceny dostępnych danych). W każdym z artykułów wykorzystano wskazówki dotyczące właściwej metodologii opracowywania wytycznych postępowania,[48-53] między innymi uwzględniając w możliwie najszerszym zakresie proces (model II) zalecany przez American College of Physicians-American Society of Internal Medicine Clinical Efficacy Analysis Subcommittee oraz propozycje zawarte w niedawno opublikowanym artykule Shaneyfelta i wsp.49
Na przykład dla każdej choroby opracowano model narzucający określone pytania, na które należy odpowiedzieć. Założono, że ustalenie, który chory na zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok przynosowych, zapalenie gardła lub nieswoiste zakażenie górnych dróg oddechowych może odnieść korzyść z leczenia antybiotykami, zależy od właściwego rozpoznania choroby oraz oszacowania prawdopodobieństwa etiologii bakteryjnej. W odpowiednich sytuacjach omówiono opcje diagnostyczne i lecznicze, a następnie powiązano je z wyżej wspomnianym modelem. Zadawaliśmy na przykład pytanie: "Czy na podstawie obrazu klinicznego lub wyników badań pomocniczych można wyodrębnić chorych, u których bardziej prawdopodobne jest zakażenie bakteryjne lub odniesienie korzyści z leczenia antybiotykami?" Zalecając stosowanie antybiotyków, świadomie unikaliśmy szczegółowej dyskusji na temat wyboru określonych preparatów, ponieważ:
1) zagadnienie to omówiono już w wielu innych publikacjach;
2) przy wyborze należy uwzględniać lokalną lekooporność bakterii;
3) zalecenia dotyczące wyboru antybiotyków będą się zmieniać szybciej niż zasady ogólne (tzn. kiedy rozpoznawać i leczyć).
Przegląd piśmiennictwa
Wytyczne postępowania mają się opierać na analizie i interpretacji aktualnych i wiarygodnych danych z piśmiennictwa na temat rozpoznawania i leczenia ostrych zakażeń układu oddechowego u dorosłych. Nie są to oryginalne przeglądy systematyczne piśmiennictwa, gdyż takie aktualne i wysokiej jakości analizy dotyczące antybiotykoterapii zakażeń górnych dróg oddechowych, ostrego zapalenia oskrzeli, zapalenia zatok przynosowych oraz zapalenia gardła zostały już przeprowadzone przez grupy specjalistów w Cochrane Collaboration oraz Agency for Healthcare Research and Quality. Niemniej jednak przegląd piśmiennictwa zaktualizowano do marca 2000 roku. Zespół opracowujący te wytyczne przeanalizował i zinterpretował wyniki wszystkich badań, a wyciągnięte wnioski nie zawsze były zgodne ze sformułowanymi w oryginalnych publikacjach. Na przykład w metaanalizie dotyczącej zapalenia gardła przeprowadzonej przez Cochrane Collaboration nie dokonano stratyfikacji ze względu na wiek chorych i etiologię, i stwierdzono, że leczenie antybiotykami zapalenia gardła jest nieuzasadnione.[54] Natomiast nasz zespół interesowały korzyści z antybiotykoterapii zapalenia gardła wywołanego przez paciorkowce grupy A u dorosłych (a nie wszystkie przypadki zapalenia gardła), zatem zalecenia dotyczące postępowania opieraliśmy wyłącznie na wynikach badań, w których wyodrębniano chorych w zależności od etiologii.Zespół wykonał także dokładny przegląd piśmiennictwa dotyczącego zagadnień nieporuszanych w dotychczas opublikowanych przeglądach systematycznych, szczególnie etiologii i rozpoznawania chorób. W miarę możliwości uwzględniano wyłącznie badania obejmujące kolejno zgłaszających się chorych ambulatoryjnych, którzy nie byli wcześniej u żadnego lekarza. W ocenie zapadalności lub częstości występowania zakażeń bakteryjnych wykluczono badania przeprowadzone w czasie znanych epidemii (np. zakażeń Chlamydia pneumoniae w środowiskach uniwersyteckich). Pomijano także badania, w których uczestniczyło wielu pacjentów z chorobami współistniejącymi, takimi jak przewlekłe choroby płuc lub serca, schyłkowa niewydolność narządowa lub niedobór odporności, zwłaszcza gdy - jak sądzono - choroba może mieć wpływ na skuteczność antybiotykoterapii. Na przykład korzyści ze stosowania antybiotyków w leczeniu ostrego zapalenia oskrzeli u chorych na POChP są umiarkowane.[55] Nawet jeżeli ograniczenie stosowania antybiotyków w tych podgrupach jest uzasadnione, to stanowią one jedynie małą część wszystkich chorych otrzymujących antybiotyki z powodu ostrych zakażeń układu oddechowego. W podgrupach tych, z wyjątkiem chorych na POChP, nie przeprowadzono badań mikrobiologicznych oraz klinicznych badań z randomizacją dotyczących leczenia antybiotykami ostrych zakażeń układu oddechowego, a próby uwzględnienia zagadnień odnoszących się do każdej z tych podgrup skomplikowałyby wytyczne.
Klasyfikacja jakości danych
Jeżeli było to możliwe, dla każdego zalecenia określono jakość (wiarygodność) danych, na których zostało oparte. W tym celu zmodyfikowaliśmy klasyfikację polecaną przez Sacketta i wsp.[56] (tab.).Tabela. Klasyfikacja jakości danych*
| Kategoria | Badania nad etiologią lub rozpoznawaniem | Badania nad leczeniem |
| A | niezależne porównanie z metodą referencyjną w ślepej próbie u odpowiednio dobranej grupy pacjentów, spośród których u wszystkich wykonano oceniany test diagnostyczny i test referencyjny (aktualny "złoty standard"); albo zweryfikowana zasada predykcji | badania z randomizacją, z użyciem placebo, których wyniki są spójne |
| B | niezależne porównanie z metodą referencyjną w ślepej próbie u pacjentów niewłączanych kolejno lub w wąskiej grupie pacjentów; albo niezweryfikowana zasada predykcji | badania z randomizacją, z użyciem placebo, których wyniki nie są w pełni spójne, albo dobrze zaprojektowane badania kohortowe |
| C | niezależne porównanie z metodą referencyjną w ślepej próbie u odpowiednio dobranej grupy pacjentów, ale nie u wszystkich wykonano test referencyjny | opisy serii przypadków lub badania kohortowe z niedociągnięciami metodologicznymi |
| D | badania, w których nie wykonywano testu referencyjnego niezależnie lub w ślepej próbie; opinia ekspertów | opinia ekspertów |
* na podstawie 56. pozycji piśmiennictwa, zmodyfikowane
Proces opracowywania zaleceń
Pod kierunkiem dr. Bessera i dr. Gonzalesa w sierpniu 1999 roku utworzono zespół do opracowania zaleceń. Od października 1999 roku do stycznia 2000 roku odbyły się dwie tury posiedzeń i pisania dokumentów. O komentarze do drugiej ich wersji poproszono American College of Physicians-American Society of Internal Medicine Clinical Efficacy Analysis Subcommittee, Dział Chorób Układu Oddechowego National Center for Infectious Diseases (CDC) oraz wybranych konsultantów. Trzecią wersję, z uwzględnieniem zgłoszonych uwag, przygotowano w marcu 2000 roku. O komentarze i akceptację tej wersji zwrócono się do American College of Physicians-American Society of Internal Medicine, American College of Emergency Physicians, American Academy of Family Physicians oraz Infectious Diseases Society of America. Wprowadzono dalsze zmiany, a w każdym artykule podano, które organizacje przyjęły sformułowane w nim zalecenia.Zastrzeżenie. Centers for Disease Control and Prevention sponsorowały prace nad tymi wytycznymi i zatwierdziły ich ostateczną wersję, zatem niekoniecznie odzwierciedlają one opinie wszystkich członków zespołu roboczego.
Podziękowania. Autorzy dziękują konsultantom z Centers for Disease Control and Prevention, American College of Physicians-American Society of Internal Medicine Clinical Efficacy Analysis Subcommittee, American Academy of Family Practitioners, American College of Emergency Physicians i Infectious Diseases Society of America za liczne i przydatne uwagi. Specjaliści w poszczególnych dziedzinach, którzy zgłosili uwagi, są wymienieni w odnośnych artykułach. Autorzy dziękują również za uwagi lekarzom, którzy wzięli udział w dorocznym zjeździe American College of Physicians-American Society of Internal Medicine w kwietniu 2000 roku oraz lekarzom zatrudnionym w Kaiser Permanente (Kolorado).
Źródła finansowania. Opracowanie zaleceń zostało częściowo sfinansowane przez Centers for Disease Control and Prevention. Wszystkie dokumenty przed publikacją musiały być zatwierdzone przez CDC. Dr Cooper otrzymuje środki finansowe z National Research Service Award (F32 HS00134-1) od Agency for Healthcare Research and Quality.
Piśmiennictwo
3. Neu H.C.: The crisis in antibiotic resistance. Science, 1992; 257: 1064-1073 [PMID: 0001509257]
Komentarz
Artykuł porusza jeden z najważniejszych problemów, z jakim przyjdzie się nam wkrótce zmierzyć na szeroką skalę, i to nie tylko lekarzom, ale także mikrobiologom, płatnikom usług medycznych i pacjentom. Chodzi tu o lawinowo narastającą oporność na antybiotyki i chemioterapeutyki wśród drobnoustrojów, przede wszystkim tych, które są bardzo częstymi czynnikami infekcji u ludzi i są zdolne do wywoływania zakażeń inwazyjnych. Sytuacja ta powoduje, że lekarz ma coraz bardziej ograniczony wybór skutecznych leków, musi sięgać częściej po tzw. leki ostatniej szansy, zazwyczaj dużo droższe i nie zawsze o najlepszych parametrach farmakokinetycznych, co może znacząco rzutować na zdrowie pacjenta. Z kolei mikrobiolog musi coraz częściej stosować specjalne metody diagnostyczne, aby wykryć mechanizmy oporności, co także podnosi koszty.Zagadnienie to jest na tyle poważne, że zajęły się nim także Światowa Organizacja Zdrowia, Komisja Unii Europejskiej, Centers for Diseases Control and Prevention (CDC, Atlanta, USA), wspomniane w niniejszym artykule, a także instytuty zdrowia publicznego i inne organizacje na całym świecie, w tym w Polsce (p. niżej).
Przyczyny tego zjawiska są różnorodne. Uważa się, że odpowiada za nie przede wszystkim nadmierne stosowanie antybiotyków i chemioterapeutyków, zwłaszcza że dotyczy ono nie tylko medycyny, ale także weterynarii i co gorsza hodowli roślinnej i zwierzęcej, w której preparaty przeciwbakteryjne używane są w sposób niekontrolowany. Ważną rolę w powstawaniu i narastaniu oporności odgrywa także niewłaściwe stosowanie leków przeciwbakteryjnych, głównie w leczeniu zakażeń układu oddechowego.
Szczególny niepokój budzi Streptococcus pneumoniae, który jest odpowiedzialny za wiele zakażeń układu oddechowego, stanowiąc najczęstszą przyczynę bakteryjnych, pozaszpitalnych zapaleń płuc, ostrego zapalenia ucha środkowego u dzieci, bierze także istotny udział w etiologii zapalenia zatok przynosowych i zaostrzeń przewlekłego zapalenia oskrzeli. Znajduje się także wśród najczęstszych czynników etiologicznych zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i posocznicy.
Ocenia się, że rocznie na świecie około 1 mln niemowląt i dzieci umiera wskutek zapalenia płuc wywoływanego przez pneumokoki. Wprowadzenie do terapii antybiotyków nie wyeliminowało całkowicie zgonów z powodu zakażeń pneumokokowych, ale je znacząco zmniejszyło. Spowodowane to mogło być nie tylko zbyt późnym wszczęciem właściwej terapii, ale także faktem znacznej zjadliwości szczepów S. pneumoniae. Są one wyposażone w wielorakie czynniki zjadliwości, które pozwalają im na kolonizację błon śluzowych (adhezyny), uniknięcie rozpoznania przez układ immunologiczny (otoczka wielocukrowa) i powodowanie zmian patologicznych (enzymy, toksyny). W tej sytuacji pozyskanie przez drobnoustrój o znacznej patogenności mechanizmów oporności wobec leków stosowanych w standardowej terapii musi budzić znaczny niepokój. Najgroźniejsza jest oporność na penicylinę, eliminuje bowiem z terapii najskuteczniejszy antybiotyk. Co więcej, oporności na penicylinę towarzyszy często oporność na inne leki, a zwłaszcza tetracykliny, makrolidy, kotrimoksazol i chloramfenikol. W Polsce w zależności od miejsca izolacji odsetek szczepów o obniżonej wrażliwości na penicylinę waha się od 12 do 20%.
Nie bez powodu Autorzy artykułu skupili się na zakażeniach układu oddechowego i Streptococcus pneumoniae. To właśnie nieodpowiednie stosowanie antybiotyków w zakażeniach układu oddechowego jest w dużej mierze przyczyną pojawiania się i rozprzestrzeniania opornych szczepów. Znaczny odsetek zakażeń górnych dróg oddechowych wywoływany jest przez wirusy, wobec których nie ma skutecznych leków. Niemniej jednak lekarze zapominają o tym lub zlecają antybiotyk na wszelki wypadek. Takie postępowanie, pozbawione podstaw merytorycznych, powoduje, że rośnie pula opornych szczepów wśród gatunków kolonizujących nosogardziel, w tym przede wszystkim pneumokoków. Dotyczy to głównie dzieci, które są w dużym odsetku skolonizowane przez te drobnoustroje (nawet ponad 50% dzieci do 5. rż.), które łatwo ulegają rozprzestrzenianiu się w warunkach żłobka czy przedszkola. Należy też zaznaczyć, że odsetek opornych szczepów wzrasta także wśród paciorkowców zieleniących, które następnie mogą przekazać geny oporności innym, prawdziwie patogennym bakteriom. Tak doszło do przekazania, drogą transformacji genetycznej, oporności na penicylinę od Streptococcus mitis do Streptococcus pneumoniae.
Po naświetleniu groźnej sytuacji epidemiologicznej związanej z narastaniem oporności na antybiotyki wśród pneumokoków Autorzy przedstawiają program działań, które mogłyby zredukować pojawianie się i rozprzestrzenianie opornych szczepów. Proponują opracowywanie zaleceń terapeutycznych wyłącznie na podstawie wyników uzyskanych z prawidłowo prowadzonych badań klinicznych, wspartych diagnostyką mikrobiologiczną, zweryfikowanych i zaakceptowanych przez autorytety i czołowe towarzystwa naukowe. Podkreślają konieczność uwzględnienia w szczegółowej części takich zaleceń lokalnych wzorów oporności głównych patogenów układu oddechowego, oczywiście w oparciu o wiarygodne, ilościowe badania (MIC - najmniejsze stężenie hamujące antybiotyku). Ważnym przesłaniem Autorów jest, aby rekomendacje były czytelne dla każdego lekarza.
Zabrakło mi w tej bardzo ważnej publikacji danych na temat szans w ograniczaniu zakażeń i nosicielstwa poprzez szczepienia ochronne. Takie nadzieje budzi nowa koniugowana siedmiowalentna szczepionka przeciwpneumokokowa, która jest w trakcie rejestracji w Polsce. Jest ona skuteczna już u dzieci do 2. roku życia. Należy też pamiętać o dawno zarejestrowanych, ale mało stosowanych szczepionkach 23-walentnych, skutecznych u dzieci od 2. roku życia i u dorosłych.
Na zakończenie można zadać pytanie, jakie działania podjęto w Polsce dla zahamowania narastania oporności. Pewne sukcesy można odnotować na poziomie rozpoznania sytuacji. Minister Zdrowia powołał Krajowy Ośrodek Referencyjny ds. Lekooporności, a także patronuje programowi OPTY, który stanowi sieć 30 szpitali monitorujących oporność. Weszły one do Europejskiego Programu Monitorowania Oporności na Antybiotyki (EARSS, European Antibiotic Resistance Surveillance System). Działania te koordynuje Centralne Laboratorium Surowic i Szczepionek w Warszawie. Ponadto szereg laboratoriów bierze udział w międzynarodowych sieciach monitorowania oporności o charakterze ciągłym (np. Projekt Alexander, SENTRY, ENARE) bądź okresowym. Z zaleceń terapeutycznych opartych na wynikach badań z terenu Polski należy wymienić opracowanie Polskiej Grupy Roboczej ds. Standardów Profilaktyki i Racjonalnej Terapii Zakażeń, które dotyczyły leczenia zakażeń w układzie oddechowym i moczowym. Większość publikowanych rekomendacji to tłumaczenia bądź opracowania oparte na zagranicznych danych epidemiologicznych.
prof. dr hab. med. Waleria Hryniewicz
Dyrektor Centralnego Laboratorium Surowic i Szczepionek w Warszawie
