The tetracyclines
Jerry D. Smilack
Mayo Clinic Proceedings, 1999; 74: 727-729
Data utworzenia: 22.10.2001
Ostatnia modyfikacja: 18.04.2008
Pobierz PDF
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Pediatria 2000/04, Medycyna Praktyczna Chirurgia 2000/06, Medycyna Praktyczna 2000/04
Tłumaczyła lek. med. Katarzyna Dzierżanowska-Fangrat
Konsultowała prof. dr hab. med. Danuta Dzierżanowska
Reprinted with kind permission of Mayo Clinic Proceedings
Odkryte przed 50 laty przez Duggara tetracykliny nadal stanowią jedną z najczęściej stosowanych grup antybiotyków. [1] Według danych z 1992 roku w lecznictwie otwartym w USA antybiotyki te przepisywano częściej niż penicyliny, kotrimoksazol, cyprofloksacynę i ampicylinę (częściej stosowano jedynie amoksycylinę i erytromycynę). [2] W ciągu 12 miesięcy, do końca marca 1997 roku, wartość sprzedaży detalicznej wszystkich przepisanych w USA tetracyklin osiągnęła niemal 400 milionów dolarów (National Prescription Audit - dane niepublikowane).
Tetracykliny - podobieństwa i różnice
W USA dostępnych jest 5 antybiotyków tetracyklinowych (tab. 1). Ze względu na najkorzystniejsze właściwości farmakokinetyczne, najsłabsze działania toksyczne i stosunkowo niską cenę lekiem z wyboru w tej grupie jest doksycyklina. Wszystkie tetracyliny, z wyjątkiem demeklocykliny, wytwarzane są również jako preparaty odtwórcze (generyczne), które są tanie. Najdroższa ze wszystkich generyków jest minocyklina. Koszt leczenia doksycykliną lub tetracykliną jest zbliżony.
Tabela 1. Tetracykliny dostępne w USA
| Nazwa rodzajowa | Nazwa handlowa | Postać |
| demeklocyklina* | Declomycin | doustna |
| doksycyklina | Vibramycin, Doryx, Doxycin, Monodox i in. | doustna i pozajelitowa |
| minocyklina* | Minocin | doustna i pozajelitowa |
| oksytetracyklina | Terramycin | doustna i pozajelitowa |
| tetracyklina | Achromycin V, Panmycin, Robitet, Sumycin, Tetracyn i in. | doustna i pozajelitowa |
* lek niezarejestrowany w Polsce - przyp. red.
Spektrum aktywności
Tetracykliny hamują wzrost wielu gatunków bakterii tlenowych i beztlenowych, w tym wielu gatunków z rodzaju Riketsia, Chlamydia, Mycoplasma, niektórych krętków, a nawet pierwotniaków i prątków. [3-5] Są to antybiotyki bakteriostatyczne. Mechanizm ich działania polega na hamowaniu syntezy białek poprzez odwracalne wiązanie z podjednostką 30S bakteryjnego rybosomu, w wyniku czego nie dochodzi do połączenia tRNA z miejscem wiązania na kompleksie rybosom-mRNA. [3]
Minocyklina i doksycyklina są aktywniejsze wobec niektórych drobnoustrojów niż pozostałe tetracykliny. W warunkach in vitro minocyklina wykazuje dużą aktywność wobec Staphylococcus aureus oraz gronkowców koagulazoujemnych (np. S. epidermidis), zwłaszcza szczepów opornych na metycylinę. [6-8] W jednym z badań stwierdzono, że minocyklina w stężeniu =<2 ug/ml hamowała wzrost wszystkich (n = 102) metycylinoopornych izolatów S. aureus. [6] W większym badaniu, w którym oceniano 723 izolaty S. aureus i 1402 izolaty S. epidermidis, wrażliwość na minocyklinę wyniosła odpowiednio 96% i 98%. [7] Minocyklina jest aktywna wobec Mycobacterium marinum, natomiast inne prątki, takie jak M. fortuitum i M. chelonei są bardziej wrażliwe na doksycyklinę. [3]
Właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne
Znajomość właściwości farmakologicznych poszczególnych tetracyklin może być przydatna przy wyborze odpowiedniego leku (tab. 2). [9] Większości tetracyklin nie powinno się stosować u chorych z niewydolnością nerek, ponieważ nadmierny wzrost stężenia antybiotyku w osoczu na skutek upośledzenia wydalania na drodze filtracji kłębuszkowej może prowadzić do uszkodzenia wątroby. Doksycyklina i minocyklina są wydalane z żółcią, dlatego tę pierwszą można stosować u chorych z niewydolnością nerek bez konieczności modyfikacji dawkowania. Należy zaś unikać stosowania u tych chorych minocykliny, ze względu na ograniczone doświadczenie i sprzeczne wyniki badań farmakokinetycznych. [5]
Tabela 2. Właściwości farmakologiczne tetracyklin
| Lek | Wchłanianie z przewodu pokarmowego (%) | Wpływ posiłku na wchłanianie | Okres półtrwania (h) | Wpływ niewydolności nerek na okres półtrwania | Główna droga eliminacji |
| demeklocyklina | 66 | zmniejsza | 10-17 | wydłużenie | nerki |
| doksycyklina | 90-100 | brak | 12-22 | brak | wątroba, z żółcią |
| minocyklina | 90-100 | brak | 11-23 | brak | wątroba, z żółcią |
| oksytetracyklina | 58 | zmniejsza | 6-10 | wydłużenie | nerki |
| tetracyklina | 75 | zmniejsza | 6-11 | znaczne wydłużenie | nerki |
na podstawie 9. pozycji piśmiennictwa
Długi okres półtrwania doksycykliny i minocykliny umożliwia dawkowanie tych antybiotyków raz lub 2 razy na dobę.
Mleko, leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego, preparaty żelaza oraz prawdopodobnie też związki zawierające wapń, magnez, glin lub żelazo znacznie upośledzają wchłanianie tetracyklin z przewodu pokarmowego, dlatego należy je przyjmować przynajmniej kilka godzin wcześniej lub pó niej. Wprawdzie w porównaniu z innymi tetracyklinami wchłanianie doksycykliny i minocykliny jest w mniejszym stopniu zaburzone przez te dwu- i trójwartościowe kationy, [3,9] jednak należy unikać ich przyjmowania w ciągu 1-2 godzin od zażycia któregoś z tych antybiotyków.
Interakcje tetracyklin z innymi lekami występują rzadko, ale należy o nich wspomnieć. [9] Leki przeciwpadaczkowe (np. barbiturany, karbamazepina i fenytoina) nasilają metabolizm tetracyklin w mikrosomach hepatocytów, co prowadzi do zmniejszenia stężenia antybiotyku w osoczu. Cholestyramina i kolestypol, jeśli poda się je razem z antybiotykiem tetracyklinowym, mogą go wiązać i hamować jego wchłanianie z przewodu pokarmowego. Tetracykliny zmniejszają natomiast skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych oraz nasilają przeciwkrzepliwe działanie doustnych antykoagulantów, dlatego w takich przypadkach konieczne jest ścisłe monitorowanie czasu protrombinowego.
Główne wskazania
Tetracykliny uznaje się za leki z wyboru oraz leki alternatywne w terapii wielu zakażeń. Najważniejsze wskazania wymieniono w tabeli 3. Wszystkie tetracykliny wykazują podobną skuteczność, w związku z czym wybór preparatu jest najczęściej dowolny. Warto jednak pamiętać, że w zakażeniach wywoływanych przez gronkowce oporne na metycylinę, gdy nie można zastosować wankomycyny, najlepszą tetracykliną jest minocyklina. [12] Doksycyklina jest bardziej aktywna niż tetracyklina wobec Streptococcus pneumoniae [13] i może być stosowana jako antybiotyk alternatywny w leczeniu pneumokokowego zapalenia płuc [14], pod warunkiem że prawdopodobieństwo zakażenia szczepem o dużej oporności na penicylinę jest niewielkie.
Tabela 3. Główne wskazania do stosowania tetracyklin*
pozaszpitalne zapalenie płuc leczone ambulatoryjnie
|
Chlamydia trachomatis (nierzeżączkowe zapalenie cewki moczowej, zapalenie narządów miednicy, zapalenie najądrzy, zapalenie gruczołu krokowego, ziarnica weneryczna)
|
riketsjozy (gorączka plamista Gór Skalistych, dur plamisty endemiczny i epidemiczny, gorączka Q)
|
Staphylococcus aureus i S. epidermidis oporne na metycylinę**, gdy nie można zastosować wankomycyny i innych leków
|
trądzik pospolity |
malaria wywoływana przez Plasmodium falciparum opornego na meflochinę |
* Zakażenia, w których tetracykliny są lekami z wyboru, zaznaczono pogrubioną czcionką.
** Zakażenia, w których tetracykliny można stosować jako leki alternatywne względem leków standardowych.
Opracowano na podstawie 3., 5., 9.-11. pozycji piśmiennictwa.
Niektóre tetracykliny stosuje się również w leczeniu chorób o zupełnie innym, prawdopodobnie nieinfekcyjnym podłożu. Demeklocyklina, która hamuje indukowane przez hormon antydiuretyczny zwrotne wchłanianie wody w kanalikach nerkowych oraz cewkach zbiorczych, jest stosowana w leczeniu zespołu nieadekwatnego wydzielania tego hormonu. [9] W badaniu klinicznym z grupą kontrolną, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo, wykazano umiarkowaną skuteczność minocykliny u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. [15] Doksycyklina z kolei zapobiega tworzeniu się złogów żółci na stentach wszczepionych do dróg żółciowych. [16] Ze względu na działanie sklerotyzujące, tetracykliny są również użyteczne w leczeniu opornego wysięku opłucnowego o etiologii nowotworowej i opornego wysięku opłucnowego o innej przyczynie.
Działania toksyczne i przeciwwskazania
Tetracykliny są na ogół dobrze tolerowane, ale mogą też wywierać poważne działania niepożądane, takie jak fototoksyczność oraz przebarwienie zębów u dzieci. [5] Reakcje fototoksyczne są wywoływane przez wszystkie tetracykliny, wydaje się jednak, że występują rzadziej w przypadku stosowania doksycykliny [17] lub minocykliny [18]. Odkładanie się tetracyklin w tkance kostnej może prowadzić do zahamowania wzrostu kośćca, a także przebarwienia uzębienia mlecznego, [5] dlatego antybiotyki te są zwykle przeciwwskazane u kobiet ciężarnych i karmiących piersią oraz u dzieci do 8. roku życia.
U kobiet ciężarnych, u chorych z niewydolnością nerek oraz u osób otrzymujących tetracyklinę w dużej dawce mogą wystąpić efekty hepatotoksyczne, wśród których najpoważniejsze jest ostre stłuszczenie z martwicą wątroby. [9]
U chorych otrzymujących doustnie doksycyklinę opisywano owrzodzenia przełyku, ale ryzyko tego powikłania można zminimalizować, przyjmując lek z odpowiednio dużą ilością płynu. [19-21] Minocyklina może wywoływać zaburzenia przedsionkowe, takie jak zawroty głowy i ataksja, ale trudno ustalić rzeczywistą częstość występowania tych powikłań, z powodu znacznych rozbieżności w doniesieniach. [18] Minocyklina może również powodować zwiększoną pigmentację skóry i błon śluzowych. [9] Czarne lub niebieskoczarne przebarwienia w jamie ustnej obserwowano u 10% chorych przyjmujących minocyklinę przez co najmniej rok oraz u 20% stosujących ten antybiotyk nieprzerwanie przez 4 lata. [22]
Inne, rzadsze i na ogół łagodne skutki niepożądane stosowania tetracyklin obejmują zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, takie jak biegunka, oraz wtórne zakażenia grzybicze. [9] Ostatnio podkreśla się również ryzyko wystąpienia objawów przypominających toczeń rumieniowaty w przebiegu leczenia minocykliną. [23] Do wyjątkowo rzadkich powikłań leczenia tetracyklinami należy guz rzekomy mózgu (pseudotumor cerebri). Demeklocyklina może być przyczyną nerkopochodnej moczówki prostej.
Piśmiennictwo
11. Advice for travelers. Med. Lett. Drugs Ther., 1996; 38: 17-20
18. Allen J.C.: Minocycline. Ann. Intern. Med., 1976; 85: 482-487
20. Schneider R.: Doxycycline esophageal ulcers. Am. J. Dig. Dis., 1977; 22: 805-807
21. Shiff A.D.: Doxycycline-induced esophageal ulcers in physicians. JAMA, 1986; 256: 1893 [letter]
22. Eisen D.: Minocycline-induced oral hyperpigmentation. Lancet, 1997; 349: 400 [letter]
Opublikowano w czasopiśmie Medycyna Praktyczna 4/2000
Komentarz
Zastosowanie antybiotyków z grupy tetracyklin w pediatrii jest znacznie ograniczone z uwagi na ich specyficzne właściwości i toksyczność. Sytuacja ta dotyczy zarówno naszego kraju, jak i innych państw, w tym USA, czego najlepszym przykładem jest użycie słowa "tetracykliny" tylko jeden raz, i to wyłącznie w kontekście zaburzeń rozwoju szkliwa, w podstawowym podręczniku pediatrii szkoły amerykańskiej pt. "Nelson Textbook of Pediatrics" (wyd. 14).
W innym uznanym na świecie amerykańskim "Poradniku antybiotykoterapii w pediatrii" Johna D. Nelsona (wyd. II polskie z 1999 r.) Autor podaje m.in.: "Tetracykliny nie powinny być zbyt często używane w pediatrii, ponieważ choroby wymagające ich zastosowania występują sporadycznie u dzieci (zakażenia wywołane przez riketsje, bruceloza), poza trądzikiem, zakażeniami chlamydiowymi oraz boreliozą u nastolatków".
Porównanie dostępności antybiotyków z grupy tetracyklin w USA i Polsce przeprowadzone na podstawie danych zawartych w tabeli 1. komentowanego artykułu i najnowszym wydaniu "Pharmindex" (2000/1) wykazuje, że w naszym kraju gama tych leków jest znacznie mniejsza. Zarejestrowane są tylko dwa antybiotyki z tej grupy: doksycylina - w trzech formach galenicznych (kapsułki, tabletki rozpuszczalne i forma iniekcyjna) oraz tetracyklina (drażetki). Nie ma na naszym rynku najnowszej minocykliny, oksytetracykliny i demoklocykliny, co znacznie ogranicza wybór terapeutyczny.
Producenci zarejestrowanych w kraju doksycyklin w ulotkach firmowych zalecają stosowanie tych leków u dzieci dopiero po 12. lub 13. roku życia, natomiast producent tetracykliny - od 9. roku życia. Wskazania do stosowania antybiotyków tetracyklinowych w tym wieku są ogólnie przyjęte i szczegółowo przedstawione w artykule. Autorzy omawiają również działania niepożądane i toksyczne tych antybiotyków, z których u dzieci najważniejsze jest odkładanie się tych związków w tkance kostnej i szkliwie zębów.
Dla lepszego zrozumienia zachodzących tutaj procesów z punktu widzenia pediatry, zagadnienie to wymagałoby - według mnie - szerszego omówienia. Po pierwsze należy podkreślić wpływ stosowania tetracyklin u ciężarnej na rozwój płodu. Według dostępnych na ten temat opracowań podawanie antybiotyków tetracyklinowych kobietom w pierwszych 6 miesiącach ciąży prowadzi w 50% do żółtego przebarwienia zębów u dziecka (Toaff i David). Natomiast jeśli tetracykliny stosowane są u matki po 28. tygodniu ciąży, do przebarwienia zębów dochodzi u 70% dzieci (Genot). Tetracykliny, tworząc silne kompleksy z jonami wapnia w rozwijających się kościach i zębach płodu, prowadzą do żółtobrunatnego przebarwienia zębów, hipoplazji szkliwa i zahamowania wzrostu kości długich. To ostatnie działanie toksyczne opisywano głównie u wcześniaków leczonych tetracyklinami.
Na podstawie wielu badań doświadczalnych przyjęto, że wyżej wymienione zmiany kostne i zębowe pod wpływem stosowania tetracyklin występują wyłącznie w pierwszych latach życia dziecka, a ich nasilenie jest proporcjonalne do dawki leku oraz czasu trwania terapii i odwrotnie proporcjonalne do wieku dziecka (nasilenie jest tym większe, im dziecko jest młodsze). Wiekiem granicznym dla wystąpienia tego zjawiska jest według współczesnych doniesień 8. rok życia.
Należy pamiętać również o udowodnionym wpływie tetracyklin na zwiększenie stężenia mocznika, co niezależnie od wieku dziecka prowadzi do nasilenia objawów niewydolności nerek.
Ponieważ większość ograniczeń w stosowaniu tetracyklin dotyczy dzieci do 12. roku życia, natomiast pediatra opiekuje się również dziećmi starszymi, inicjatywa przypomnienia wielu ważnych informacji na temat ich skuteczności i wskazań do stosowania właśnie w czasopiśmie pediatrycznym wydaje się uzasadniona.
prof. dr hab. med. Wojciech Służewski
Kierownik Kliniki Chorób Zaka nych i Neurologii Dziecięcej
Instytutu Pediatrii AM w Poznaniu
Wiceprzewodniczący Zarządu Głównego i Przewodniczący Ogólnopolskiej Sekcji Pediatrycznej
Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zaka nych
Artykuł wraz z komentarzem opublikowano w czasopiśmie Medycyna Praktyczna - Pediatria 4/2000
