Assessment of the efficacy and effectiveness of influenza vaccines in healthy children: systematic review
T. Jefferson, S. Smith, V. Demicheli, A. Harnden, A. Rivetti, C. Di Pietrantonj
The Lancet, 2005; 365: 773-780
Data utworzenia: 12.12.2005
Ostatnia modyfikacja: 21.04.2008
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Pediatria 2005/05
Wprowadzenie
Grypa i jej powikłania stanowią istotny problem kliniczny. Najskuteczniejszym sposobem zapobiegania grypie są szczepienia ochronne (p. także Med. Prakt. Pediatr. 4/2004, s. 29-35, oraz 4/2005, s. 59-75 - przyp. red.). Szczepienie przeciwko grypie zaleca się przed każdym sezonem epidemicznym wszystkim osobom z grup dużego ryzyka powikłań, do których należą osoby po 55. roku życia oraz chorzy na niektóre choroby przewlekłe (bez względu na wiek). Dodatkowo zaleca się szczepienie osób zamieszkujących lub opiekujących się osobami z grup ryzyka oraz personelu medycznego. W 2002 roku Amerykański Komitet Doradczy ds. Szczepień Ochronnych (ACIP) do grup dużego ryzyka hospitalizacji z powodu grypy zaliczył także zdrowe dzieci w wieku 6-23 miesięcy i zalecił przeprowadzanie szczepień przeciwko grypie w tej grupie wiekowej. W 2004 roku zalecenia te rozszerzono o osoby mające bliski kontakt z dziećmi w wieku do 23 miesięcy. Jak dotąd przeprowadzono niewiele badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo takiego postępowania. Prezentowane badanie stanowi pierwszą część metaanalizy oceniającej skuteczność i bezpieczeństwo szczepienia dzieci przeciwko grypie.
Pytania kliniczne
Czy szczepienie przeciwko grypie zdrowych dzieci do 16. roku życia zapobiega, w porównaniu z placebo, zachorowaniom na grypę lub przypominającym grypę? Czy skuteczność zależy od rodzaju szczepionki i wieku dziecka?
Metodyka
Przegląd systematyczny z metaanalizą
Dobór badań
Analizą objęto badania z randomizacją, kohortowe i kliniczno-kontrolne, w których porównywano skuteczność szczepienia przeciwko grypie zdrowych dzieci do 16. roku życia z placebo w ciągu 1 roku po interwencji.
Interwencja
W badaniach zakwalifikowanych do analizy oceniano 2 grupy dzieci, w których stosowano odpowiednio:
- szczepionkę przeciwko grypie (atenuowaną ["żywą"] lub inaktywowaną);
- placebo lub nie stosowano żadnej interwencji (grupa kontrolna).
Punkty końcowe lub oceniane zmienne
- główne: (1) grypa potwierdzona laboratoryjnie, (2) choroba grypopodobna w ciągu 1 roku od szczepienia;
- dodatkowe: (1) hospitalizacja z powodu grypy lub choroby grypopodobnej, (2) zgon z powodu grypy lub choroby grypopodobnej, (3) liczba dni nieobecności w szkole lub przedszkolu, (4) ostre zapalenie ucha środkowego, (5) liczba dni hospitalizacji, (6) liczba dni z gorączką w ciągu roku od szczepienia.
Definicje:
- grypa potwierdzona laboratoryjnie - izolacja wirusa grypy lub dodatni wynik badań serologicznych;
- choroba grypopodobna - infekcyjne zapalenie dróg oddechowych prawdopodobnie wywołane przez wirusa grypy, rozpoznane jedynie na podstawie obrazu klinicznego.
Wyniki
Analizą objęto 25 badań, w tym: 14 z randomizacją, 9 kohortowych i 1 kliniczno-kontrolne. W 7 badaniach stosowano szczepionkę atenuowaną ("żywą", donosową), w 11 - inaktywowaną, a w 6 - zarówno atenuowaną ("żywą"), jak i inaktywowaną. Autorzy przeprowadzili oddzielne metaanalizy obejmujące badania z randomizacją i kohortowe.
W grupie dzieci, którym podano atenuowaną ("żywą", donosową) szczepionkę przeciwko grypie, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzono:
- mniejsze ryzyko zachorowania na grypę potwierdzoną laboratoryjnie (skuteczność szczepienia odpowiednio: w badaniach z randomizacją RRR: 79% [95% CI: 48-92]; 4 badania, 3098 dzieci, a w badaniach kohortowych RRR: 44% [95% CI: 9-67]; 1 badanie, 83 dzieci);
- mniejsze ryzyko zachorowania grypopodobnego w ciągu 1 roku od szczepienia, gdy uwzględniono jedynie badania z randomizacją (RRR: 38% [95% CI: 33-43]; 12 badań, 180 960 dzieci), a podobne w badaniach kohortowych (RRR: 37% [95% CI: od -9 do 64]; 1 badanie, 166 dzieci).
W grupie dzieci, którym podano inaktywowaną szczepionkę przeciwko grypie, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzono:
- mniejsze ryzyko zachorowania na grypę potwierdzoną laboratoryjnie (skuteczność szczepienia odpowiednio: w badaniach z randomizacją RRR: 65% [95% CI: 47-76]; 8 badań, 2033 dzieci, a w badaniach kohortowych RRR: 58% [95% CI: 27-75]; 6 badań, 1873 dzieci);
- mniejsze ryzyko zachorowania grypopodobnego w ciągu 1 roku od szczepienia (odpowiednio: w badaniach z randomizacją RRR: 28% [95% CI: 22-33]; 6 badań, 19 044 dzieci, a w badaniach kohortowych RRR: 57% [95% CI: 32-73]; 9 badań, 8514 dzieci).
Dodatkowo przeprowadzono analizę skuteczność szczepienia w podgrupie dzieci do 2. roku życia. Nie znaleziono badań oceniających skuteczność atenuowanej ("żywej") szczepionki przeciwko grypie w tej grupie wiekowej. Natomiast skuteczność inaktywowanej szczepionki w zapobieganiu zachorowaniom na grypę była podobna do skuteczności placebo (odpowiednio: w badaniach z randomizacją RRR: 24% [95% CI: od -371 do 88]; 2 badania, 786 dzieci, a w badaniach kohortowych RRR: 37% [95% CI: od -47 do 83]; 3 badania, 314 dzieci).
Ze względu na różnice w ocenie dodatkowych punktów końcowych w poszczególnych badaniach i niewiele danych analizę przeprowadzono wspólnie dla obydwu szczepionek na podstawie badań z randomizacją. Stwierdzono podobne ryzyko wystąpienia dodatkowych punktów końcowych, z wyjątkiem mniejszej liczby dni nieobecności w szkole lub przedszkolu w grupie szczepionej (śr. różnica: 4,23 dnia [95% CI: 1,65-6,81]).
W żadnym badaniu nie oceniano występowania ciężkich powikłań pogrypowych (w tym ryzyka zgonu z powodu grypy), a jedynie w 2 badaniach oceniano ryzyko hospitalizacji z powodu grypy.
Wnioski
Szczepienie zdrowych dzieci w wieku 2-16 lat przeciwko grypie (zwłaszcza atenuowaną ["żywą"] szczepionką donosową) zapobiega zachorowaniom na grypę. Natomiast u dzieci do 2. roku życia skuteczność szczepionki inaktywowanej jest podobna do skuteczności placebo. Według autorów metaanalizy, zanim szczepienia przeciwko grypie zostaną wprowadzone do programu obowiązkowych szczepień u dzieci, konieczne jest przeprowadzenie dalszych dużych badań w tej grupie wiekowej.
Opracowali: dr med. Przemko Kwinta,
dr med. Bożena Dubiel
Konsultował dr med. Leszek Szenborn
Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych Dzieci AM we Wrocławiu
Komentarz
W ostatnich latach nastąpił znaczny postęp wiedzy w dziedzinie wakcynologii, który przejawia się wprowadzaniem skuteczniejszych i bezpieczniejszych szczepionek nowej generacji oraz coraz większym zainteresowaniem lekarzy nowymi produktami. Gorliwiej propagujemy także stosowanie szczepionek od dawna znanych, na przykład inaktywowanych szczepionek przeciwko grypie, zalecając je coraz liczniejszym grupom pacjentów.Wiodącą rolę w kształtowaniu opinii lekarzy o potrzebie szczepień przeciwko grypie odgrywają rekomendacje Amerykańskiego Komitetu Doradczego ds. Szczepień Ochronnych (ACIP). Ostatnio rozszerzono dotychczasowe grupy zwiększonego ryzyka zachorowania na grypę o dzieci w wieku 6.-23. miesiąca życia, dlatego ACIP wprowadził zalecenie rutynowego szczepienia przeciwko grypie również tych dzieci. Zalecenie to sformułowano na podstawie wyników badań, które wykazały, że zakażenie wirusem grypy jest istotną przyczyną zachorowań wymagających hospitalizacji dzieci w pierwszych 2 latach życia oraz że dzieci te odgrywają ważną rolę w transmisji zakażeń na inne osoby z grup ryzyka.
W przedstawionej metaanalizie, opublikowanej w prestiżowym czasopiśmie medycznym "The Lancet", Jefferson i wsp. analizowali skuteczność atenuowanych ("żywych") i inaktywowanych szczepionek przeciwko grypie. Praca ta zmusza lekarzy do zastanowienia się nad siłą i uzasadnieniem aktualnych rekomendacji tym bardziej, że wyniki metaanalizy częściowo podważają zasadność dotychczas zalecanej profilaktyki z zastosowaniem szczepionek inaktywowanych u najmłodszych dzieci uznanych za grupę ryzyka. W Polsce atenuowane ("żywe") szczepionki przeciwko grypie (LAIV) nie zostały jak dotąd wprowadzone, dlatego wszystkie moje uwagi dotyczą dostępnych u nas szczepionek inaktywowanych.
Aby prawidłowo zinterpretować wyniki prezentowanej metaanalizy, należy zwrócić uwagę na liczne ograniczenia pracy.
Sposób oceny punktów końcowych. Założeniem Autorów metaanalizy było określenie skuteczności szczepienia przeciwko grypie u dzieci w zapobieganiu zachorowaniom na grypę potwierdzoną identyfikacją wirusa grypy (w pracy określane jako efficacy) oraz w zapobieganiu zachorowaniom grypopodobnym, jednak bez identyfikacji czynnika zakaźnego (tzw. skuteczność rzeczywista, w pracy określana jako effectiveness). Autorzy metaanalizy nie zajmowali się skutecznością szczepionek, której miarą byłaby ich immunogenność mierzona wytwarzaniem swoistych przeciwciał. Należy pamiętać, że skuteczność rzeczywista szczepienia określa efekt stosowania szczepionki w badanej populacji w codziennej praktyce, dlatego wiąże się z pewnymi ograniczeniami (np.: przechowywaniem szczepionek, techniką szczepienia oraz stosowaniem lub nie szczepień przeciwgrypowych w całej populacji). Można się spodziewać, że zdefiniowana w pracy skuteczność rzeczywista będzie większa, jeśli badaniem objęto populację, w której szczepienia przeciwko grypie prowadzono w całej populacji, z której wyłoniono badane grupy.
Innym bardzo ważnym ograniczeniem takiej metody oceny skuteczności szczepienia są nieswoiste objawy kliniczne grypy. Ustalenie etiologii wirusowych chorób układu oddechowego jedynie na podstawie objawów klinicznych jest trudne, zwłaszcza u najmłodszych dzieci (<2. rż.), u których objawy zakażenia wirusem grypy A są nieswoiste i aż w około 30% przypadków dotyczą przewodu pokarmowego, a nie oddechowego. Dlatego taki sposób rozpoznawania zakażenia może dawać fałszywe wyniki.
Zastrzeżenia budzi także ocena skuteczności szczepionek przeciwgrypowych u dzieci w zapobieganiu zachorowaniom potwierdzonym identyfikacją wirusa grypy (efficacy). W zakwalifikowanych do końcowej metaanalizy badaniach stosowano bowiem różne pod względem czułości metody potwierdzania etiologii grypy (tj. metodę PCR, serologiczną oraz hodowlę wirusa).
Interwencja. Wątpliwości budzi także zastosowany schemat szczepienia. Autorzy metaanalizy zaznaczyli, że analizowali badania, w których stosowano 1 dawkę szczepionki inaktywowanej, co nie jest w pełni zgodne z prawdą, ponieważ w ostatnim cytowanym badaniu podawano 2 dawki.[1-4] Wiadomo, że dzieciom do 9. roku życia, szczepionym po raz pierwszy w życiu albo nieszczepionym w poprzednim sezonie grypowym, w celu uzyskania optymalnego efektu szczepienia należy podać dwie (a nie jedną) dawki szczepionki.
Sezonowość zachorowań na grypę. Skuteczność szczepienia w zapobieganiu zachorowaniom na grypę zależy też od zapadalności na grypę w sezonie, w którym prowadzono badanie. Na przykład w pracy Hobermana i wsp. w drugim roku obserwacji nie obserwowano epidemii grypy, co mogło wpłynąć na pozorne zmniejszenie skuteczności szczepienia.[4] Zakwalifikowane do analizy badania prowadzono w latach 1973-2003, w których nasilenie epidemii mogło się znacznie różnić. Zwykle w danym sezonie zakażenia wirusem grypy stanowią przyczynę 5-20% zakażeń układu oddechowego.[5,6] Jak bardzo zmienna jest zapadalność na grypę i choroby grypopodobne w różnych sezonach epidemicznych w Europie można prześledzić na stronie http://www.eiss.org/html/maps.html.
Opisane powyżej fakty mogły wpłynąć na "zmniejszenie" skuteczności szczepienia u dzieci <2. roku życia, natomiast w starszych grupach wiekowych nie mają podobnie dużego znaczenia.
Autorzy podkreślają większą skuteczność atenuowanych ("żywych") szczepionek niż szczepionek inaktywowanych. Negri i wsp. w innej metaanalizie opublikowanej w "Vaccine" stwierdzili, że skuteczność szczepionek inaktywowanych i LAIV nie różniła się znamiennie.[7]
Dużej skuteczności inaktywowanych szczepionek przeciwko grypie dowodzą też wieloletnie obserwacje epidemiologiczne z Japonii, gdzie w latach 1972-1986 program szczepień obowiązkowych przewidywał masowe szczepienia przeciwko grypie dzieci w wieku szkolnym. Systematyczne szczepienia doprowadziły w tym kraju do całkowitego zaniku zjawiska sezonowego zwiększenia zarówno umieralności całkowitej, jak i z powodu zapaleń płuc i grypy w okresie zimowym we wszystkich grupach wiekowych. Wycofanie szczepienia przeciwko grypie z programu, a w efekcie mały odsetek zaszczepionej populacji dzieci w latach 1994-1998 spowodował nawrót zjawiska sezonowości zgonów we wszystkich grupach wiekowych oraz pojawienie się nowego problemu klinicznego - zapalenia mózgu wywołanego wirusem grypy u dzieci.[8]
Reasumując, według mnie prezentowany przez Autorów metaanalizy wniosek o nieskuteczności inaktywowanej szczepionki przeciwko grypie u najmłodszych dzieci jest przedwczesny, oparty na niewystarczającym materiale i może wprowadzać w błąd. Autorzy cytowanej już metaanalizy opublikowanej w "Vaccine" zrezygnowali z oceny szczepienia w tej grupie wiekowej właśnie z powodu zbyt małej liczby danych.[7] Pewne jest, że pilnie potrzebujemy dobrze zaplanowanych badań, w których zostanie oceniona skuteczność szczepionek inaktywowanych u najmłodszych dzieci. Do czasu ich przeprowadzenia należy postępować zgodnie z dotychczasowymi zaleceniami.
dr med. Leszek Szenborn
Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych Dzieci AM we Wrocławiu
Piśmiennictwo do komentarza
