Przezskórna buprenorfina w leczeniu bólu nowotworowego o charakterze neuropatycznym

Ból neuropatyczny zgodnie z aktualnymi wytycznymi definiuje się jako „ból powstający w wyniku bezpośredniego uszkodzenia lub choroby dotyczącej somatosensorycznej części układu nerwowego". Może go wywołać szereg chorób i sytuacji, poczynając od pourazowego uszkodzenia włókien nerwowych, kompresji nerwów (jak w przypadku choroby nowotworowej), neuropatii spowodowanych chorobami metabolicznymi (cukrzyca), kończąc na chorobach ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takich jak udar czy stwardnienie rozsiane (SM)¹. Ból neuropatyczny jest rodzajem bólu przewlekłego. Najnowsze dostępne badania pokazują, że ból neuropatyczny wpływa w znacznym stopniu na związaną ze zdrowiem jakość życia pacjentów (Health Related Quality of Life - HRQoL), ograniczając ich możliwość właściwego funkcjonowania (fizycznego i emocjonalnego)². Patofizjologiczne podłoże bólu neuropatycznego jest złożone i nie do końca poznane. Konsekwencją uszkodzenia włókna nerwowego jest dośrodkowa sensytyzacja, obserwowana w miejscu uszkodzenia, w komórkach zwojów rogów tylnych rdzenia kręgowego oraz w połączeniach synaptycznych dośrodkowych dróg czuciowo-ruchowych. Powstające w ten sposób impulsy nerwowe prowadzą do wystąpienia dolegliwości bólowych^1,3. Ból neuropatyczny, pomimo ogromnego postępu w poszukiwaniu i znajomości jego podłoża patofizjologicznego, pozostaje nadal bardzo poważnym wyzwaniem zarówno diagnostycznym, jak i terapeutycznym. Wśród wielu przyczyn wystąpienia bólu neuropatycznego można znaleźć szereg takich, które są związane z samą chorobą nowotworową i jej leczeniem – kompresja pni, splotów, korzeni nerwowych, jatrogenne uszkodzenia będące np. wynikiem operacji chirurgicznej, radio- i chemioterapii⁴.

Wprowadzenie do obrotu przezskórnej buprenorfiny w 2001 roku przywróciło zainteresowanie tym lekiem w leczeniu przewlekłego bólu nowotworowego o średnim i silnym natężeniu. Najnowsze zalecenia EAPC (European Association for Palliative Care 2012) potwierdzają ważną rolę leków przezskórnych w sytuacji, kiedy rozpoczynanie leczenia opioidami doustnymi nie jest możliwe lub nie jest preferowane⁵. Buprenorfina wykazuje duże powinowactwo do receptora µ (mi), z małą aktywnością wewnętrzną. Najnowsze badania dowodzą, że jest raczej czystym niż częściowym agonistą receptora opioidowego mi. Dodatkowo buprenorfina jest antagonistą receptora kappa oraz blokerem napięciowo zależnych kanałów sodowych. W kilku badaniach klinicznych testowano przezskórną buprenorfinę u pacjentów z bólem neuropatycznym, wykazując jej skuteczność z dodatkowym silnym efektem zmniejszającym hiperalgezję i alodynię.

W prezentacji przedstawiono przypadek kliniczny pacjenta z chorobą nowotworową, cierpiącego z powodu bólu przewlekłego z potencjalnym komponentem neuropatycznym, u którego w leczeniu zastosowano przezskórną buprenorfinę. W opisanym przypadku klinicznym przezskórna buprenorfina okazała się lekiem bardzo skutecznym w kontrolowaniu bólu nowotworowego z silnym komponentem neuropatycznym. Dodatkowo lek powodował niewiele działań niepożądanych i był dobrze tolerowany przez chorego w podeszłym wieku.

Opis przypadku

Pacjent 72-letni. W wywiadzie: nowotwór złośliwy jelita grubego (zagięcie esiczo-odbytnicze); stan po operacji (05.2011); rozsiew do płuc (TK klatki piersiowej 06.2011); stan po chemioterapii FOLFOX (XII cykli, 08.2011–02.2012); progresja choroby; stan po chemioterapii XELIRI (VIII cykli, 10.2012–03.2013); progresja zmian w płucach, zmiany węzłowe w przestrzeni zaotrzewnowej; rozsiew do wątroby; stan po immunoterapii panitumumabem (07–10.2013); progresja, rozsiew do kości (trzon kręgu L1); stan po radioterapii paliatywnej na obszar Th12-L2 (10.2013). Choroby towarzyszące – nie podaje. Chory przyjęty na Oddział Medycyny Paliatywnej w Gliwicach w celu opanowania narastających w czasie silnych dolegliwości bólowych i dalszego leczenia objawowego.

Charakterystyka dolegliwości bólowych: ból napadowy, przeszywający, piekący w okolicy przejścia piersiowo-lędźwiowego kręgosłupa, opasujący jamę brzuszną oraz promieniujący po tylnej powierzchni uda i podudzia do stopy prawej kończyny. Ból narasta przy próbie poruszania się. Zakłóca odpoczynek nocny. Średnie natężenie dolegliwości bólowych w okresie 24 godzin przed badaniem w skali NRS (Numeric Rating Scale) – 8.

Przeprowadzono diagnostyczny test przesiewowy z wykorzystaniem kwestionariusza DN-4, uzyskując wynik 7/10. Potwierdzono obszar alodynii mechanicznej w okolicy prawego biodra, tylnej powierzchni uda i podudzia.

Przed przyjęciem na oddział u pacjenta do leczenia bólu stosowano: TTS fentanyl 100 µg/h co 72 h, morfinę SR 60 mg/d p.o.; gabapentynę 900 mg/d p.o.; pamindronian disodowy 90 mg i.v. co 28 dni. Terapia była nieskuteczna. Skorygowano leczenie (odstawiono fentanyl i morfinę) i zastosowano: buprenorfinę TTS 122,5 µg/h co 72 h, morfinę 10 mg s.c. doraźnie w zaostrzeniach bólu, ketoprofen 200 mg/d p.o., amitryptylinę 10 mg/d, deksametazon 16 mg/d s.c.

Efekt: całkowite ustąpienie dolegliwości bólowych (NRS=0) po 4 dniach, 0–1 epizod bólu przebijającego na dobę, >90% zmniejszenie obszaru alodynii, DN-4 – 2/10. Nie obserwowano istotnych działań niepożądanych leczenia.

Dyskusja

W ostatnich latach zanotowano ogromny postęp w dziedzinie rozpoznawania i terapii chorób nowotworowych. Niestety, bardzo często sukces ten jest okupiony znaczącym pogorszeniem jakości życia leczonych chorych, a związany z nowotworem lub jego leczeniem ból neuropatyczny w znaczący sposób może się do tego pogorszenia przyczyniać. Od początku lat 70. XX wieku prowadzi się szereg badań dotyczących epidemiologii bólu nowotworowego, niemniej jednak nadal jest brak informacji z dużych, wieloośrodkowych, populacyjnych badań. Problem ten dotyczy również epidemiologii bólu neuropatycznego w chorobie nowotworowej. Dostępne dane sugerują, że może on występować np. u 15–20% pacjentów chorych na raka piersi⁴.

Równocześnie coraz częściej jako leki pierwszej linii stosuje się przezskórne leki opioidowe w przypadku bólu o natężeniu średnim do silnego. Spośród najważniejszych przyczyn tej sytuacji wymienia się lepszą współpracę pacjenta, lepszy profil bezpieczeństwa i preferencje pacjenta. Znalazło to potwierdzenie w najnowszych rekomendacjach EAPC z 2012 roku^5,7. Przezskórna buprenorfina dodatkowo wydaje się szczególnie przydatna w przypadku nowotworowego bólu o charakterze neuropatycznym.

W opisanym przypadku występowanie komponentu neuropatycznego potwierdzono testem DN-4, który jest uznanym testem przesiewowym w tym zakresie. Za wynik potwierdzający występowanie bólu neuropatycznego uznaje się każdy powyżej 3 na 10 możliwych punktów. Ból neuropatyczny w tej sytuacji miał w opinii autora zróżnicowaną etiologię – mógł być spowodowany zarówno przez bezpośredni naciek zmian nowotworowych na struktury nerwowe, być elementem bólu kostnego oraz destrukcji struktur kostnych z potencjalnym uszkodzeniem układu nerwowego. Dodatkowo ból mógł być związany z prowadzoną wcześniej chemioterapią (jatrogenny).

Ze względu na etiologię dolegliwości bólowych, profil bezpieczeństwa oraz preferencję pacjenta wybrano przezskórną buprenorfinę. Bóle pojawiające się w trakcie miareczkowania dawki leku podstawowego oraz bóle przebijające leczono krótko działającą morfiną. Takie połączenie jeszcze nie tak dawno rodziło obawy związane z potencjalnymi interakcjami buprenorfiny z agonistami i antagonistami receptora opioidowego mi. Ostatnie badania wykazały jednakże nie tylko bezpieczeństwo takich połączeń, ale również dłużej trwające działanie analgetyczne oraz mniejszą częstość występowanie działań niepożądanych niż w przypadku powyższych leków stosowanych osobno⁶. Dodatkowo dostępne dane pozwalają traktować buprenorfinę jako czystego, a nie częściowego agonistę receptora mi⁸. Opioidy są lekami o dużej, udowodnionej skuteczności w leczeniu bólu neuropatycznego, a w chorobie nowotworowej należy je traktować jako leki pierwszej linii. Przezskórna buprenorfina, na podstawie przeprowadzonych badań, jest lekiem o znaczącej w tym zakresie efektywności. Uważa się, że swoją skuteczność zawdzięcza antagonistycznemu działaniu na receptor opioidowy kappa oraz blokadzie kanałów sodowych napięciowo zależnych, co w końcowym efekcie doprowadza do zmniejszenia hiperalgezji⁶. Potwierdzono to również w przypadku powyżej opisanego przypadku klinicznego. Po włączeniu leku udało się osiągnąć bardzo szybko stabilny poziom analgezji bez konieczności korekty dawki. Kolejnym elementem wpływającym na decyzję terapeutyczną był podeszły wiek opisywanego chorego. Pozytywny wpływ na wybór buprenorfiny miał jej profil bezpieczeństwa – niewielkie ryzyko depresji oddechowej (z efektem plateau dla dawek powyżej 1,4 µg/kg mc.), brak efektu immunosupresyjnego, brak konieczności modyfikowania dawki leku w przypadku niewydolności nerek (nawet schyłkowej, wymagającej dializoterapii) do dawki 70 µg/h. Dodatkowo buprenorfina wykazuje niezmieniony profil terapeutyczny w tej grupie pacjentów w porównaniu z osobami młodszymi⁶.

W wyżej opisanym przypadku klinicznym przezskórna buprenorfina okazała się lekiem bardzo skutecznym w kontrolowaniu bólu nowotworowego z silnym komponentem neuropatycznym. Dodatkowo lek był dobrze tolerowany przez chorego w podeszłym wieku.