Koanalgetyki w leczeniu bólu przewlekłego

Leki przeciwdepresyjne w leczeniu bólu

Do tej grupy leków należą:

• trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TCA): aminy trzeciorzędowe – amitryptylina, imipramina, klomipramina, doksepina; aminy drugorzędowe – nortryptylina, desipramina
• czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne: maprotylina, mirtazapina
• inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI): fluoksetyna, fluwoksamina, paroksetyna, sertralina, citalopram
• inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI): wenlafaksyna, duloksetyna, milnacipram, sibutramina
• inhibitory monoaminooksydazy (MAO)

Mechanizm działania leków przeciwdepresyjnych polega na zahamowaniu zwrotnego wchłaniania monoamin (noradrenaliny i/lub serotoniny) ze szczeliny synaptycznej, co powoduje nasilenie działania hamującego proces nocycepcji przez aminy biogenne na poziomie rdzenia kręgowego (aktywacja endogennych układów antynocyceptywnych). W leczeniu bólu neuropatycznego stosowane są głównie TCA (trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne) oraz SNRI i SSRI. Analgezja wywołana przez leki przeciwdepresyjne może również wynikać z działania hamującego na receptory NMDA, zablokowania przewodnictwa kanałów sodowych oraz działania sympatykolitycznego. Leczenie z zastosowaniem antydepresantów może być pomocne w leczeniu dodatkowych objawów występujących u pacjentów z bólem przewlekłym, takich jak: depresja, niepokój, bezsenność.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mają najlepiej udokumentowaną skuteczność jako koanalgetyki. Były pierwszą grupą środków farmakologicznych, których skuteczność udowodniono w randomizowanych badaniach z użyciem placebo u chorych z przewlekłym bólem neuropatycznym. Istnieje szereg badań i metaanaliz potwierdzających ich skuteczność w leczeniu fibromialgii, przewlekłych zespołów bólowych głowy i wielu zespołów bólu neuropatycznego: neuralgii popółpaścowej, neuropatii cukrzycowej, a także w leczeniu bólu dolnego odcinka kręgosłupa. Szczególnie przydatne mogą być u pacjentów z bólem przewlekłym z objawami depresji.

Istnieją jednakże zespoły bólu neuropatycznego, dla których nie wykazano skuteczności TCA, np. w bolesnej neuropatii w przebiegu infekcji wirusem HIV; podobne negatywne wyniki uzyskano w przypadku obwodowej neuropatii po chemioterapii oraz radikulopatii w przebiegu zespołu bólowego po nieskutecznych operacjach kręgosłupa (FBSS).

Uważa się, że w leczeniu bólu koanalgetykami większe znaczenie ma hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny, ponieważ selektywne SSRI, takie jak paroksetyna czy fluksetyna, chociaż wykazują znacznie mniej objawów niepożądanych, mają znacznie słabsze działanie analgetyczne(NNT – 6,7) niż amitryptylina lub imipramina (NNT – 2,4). Leczenie z zastosowaniem trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, zarówno amin drugo-, jak i trzeciorzędowych rozpoczynamy od dawki 25 mg na noc, powoli ją zwiększając o 25 mg co 3–7 dni do dawki 75 mg/dobę, a w wybranych przypadkach nawet do 150 mg/dobę. Leczenie do uzyskania efektu terapeutycznego powinno trwać minimum 6–8 tygodni, przy czym minimum 2 tygodnie przy stosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki. TCA metabolizowane są przez izoenzymy cytochromu P450. TCA wpływają nie tylko na wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny, ale także mogą wpływać na układ dopaminergiczny, GABA-ergiczny i cholinergiczny, dlatego też ta grupa leków wywoływać może liczne działania niepożądane: suchość w ustach, zaparcia, zaburzenia w oddawaniu moczu zaburzenia rytmu serca i podwójne widzenie. Występują również zaburzenia poznawcze, nadmierna sedacja, hipotonia ortostatyczna i zmniejszenie libido. Objawy te można zminimalizować, rozpoczynając stosowanie leków z tej grupy od małych dawek przed snem i stopniowo je zwiększając. Mniejsze ryzyko objawów niepożądanych obserwowano również dla amin drugorzędowych, takich jak nortryptylina i dezypramina.

Podkreśla się także ryzyko kardiotoksyczności TCA. W kilku badaniach obserwowano zwiększone ryzyko tachykardii zatokowej i komorowych zaburzeń rytmu serca u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, w analizie kohortowej stwierdzono zależność pomiędzy ryzykiem nagłego zgonu sercowego u pacjentów stosujących dawki TCA większe niż 100 mg/dobę. Stąd Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) zaleca ostrożne stosowanie TCA u chorych z chorobami układu sercowo-naczyniowego, o ile to możliwe, w dawkach poniżej 100 mg/dobę oraz po wykonaniu elektrokardiogramu EKG u pacjentów powyżej 40. rż. American Geriatric Society nie zaleca stosowania tych leków u pacjentów powyżej 65. rż.

Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), noradrenaliny i serotoniny (SNRI)

W leczeniu bólu przewlekłego znalazły zastosowanie leki wybiórczo hamujące wychwyt zwrotny serotoniny (SSRI), takie jak paroksetyna czy fluoksetyna, a także leki hamujące wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny(SNRI), takie jak wenlafaksyna czy duloksetyna. Leki przeciwdepresyjne nowszej generacji, jak SNRI, powodują mniej objawów niepożądanych i są zazwyczaj lepiej tolerowane w porównaniu z TCA.

Wenlafaksyna hamuje presynaptyczny wychwyt serotoniny w dawkach mniejszych (75 mg/dobę) natomiast w dawkach większych hamuje wychwyt zarówno serotoniny, jak i noradrenaliny (150–225 mg/dobę). Posiada także aktywność antagonistyczną w stosunku do receptorów NMDA i zdolność blokowania kanałów sodowych. Wenlafaksyna jest strukturalnie zbliżona do tramadolu i w modelach bólu neuropatycznego wykazano jej wpływ na alodynię i hiperalgezję. Skuteczna w bólu neuropatycznym i neuropatii cukrzycowej w dawkach 150 do 225 mg/dobę. Jedno badanie z grupą kontrolną wykazało skuteczność wenlafaksyny u pacjentów z osteoartrozą. Wyniki badań oceniono jako niejednoznaczne, lub stwierdzono brak skuteczności wenlafaksyny w przypadku: bólu po mastektomii, neuralgii popółpaścowej, w bólu ośrodkowym (w części z tych badań stosowano dawki mniejsze niż zalecane, co mogło być przyczyną braku skuteczności). Wenlafaksyna jest z reguły lepiej tolerowana niż TCA, nie wykazuje też efektu antycholinergicznego i antyhistaminowego. Zaleca się jednak ostrożność przy zastosowaniu tego leku u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym ze względu na możliwość wystąpienia zmian w zapisie EKG (u 5% pacjentów leczonych wenlafaksyną). Z reguły ustalenie skutecznej dawki wenlafaksyny zajmuje ok. 2–4 tygodnie. Leczenie należy odstawiać stopniowo przez 2 tygodnie, aby uniknąć zespołu odstawienia.

Duloksetyna jest zatwierdzona przez FDA do leczenia bólu u pacjentów z fibromialgią, neuropatią cukrzycową i w bólach dolnego odcinka kręgosłupa. W badaniach z randomizacją potwierdzono skuteczność duloksetyny w porównaniu z placebo w neuropatii cukrzycowej. W badaniu otwartym wykazano, że ryzyko sercowo-naczyniowe związane z zastosowaniem tego leku jest podobne do ryzyka w grupie stosującej placebo. Kilka badań potwierdza skuteczność duloksetyny w leczeniu fibromialgii. Duloksetyna jest bezpieczniejsza i lepiej tolerowana niż TCA, jednak nagłe odstawienie tego leku również może wywołać zespół objawów z odstawienia. Najczęściej występującym po zastosowaniu duloksetyny objawem niepożądanym są nudności. Duloksetynę stosuje się w dawkach 30–60 mg/dobę.

Milnacipran jest nowszym koanalgetykiem, który FDA zaaprobowała do leczenia fibromialgii. W badaniach z grupą kontrolną z zastosowaniem milnacipranu oceniano ból i inne objawy towarzyszące fibromialgii (zmęczenie, zaburzenia snu, zaburzenie funkcji poznawczych, upośledzenie fizyczne). Milnacipran poprawiał wszystkie parametry z wyjątkiem zaburzeń snu. Najczęściej występującymi objawami niepożądanymi były nudności i bóle głowy. Zazwyczaj stosowana jest dawka 100 mg/dobę, która może być zwiększona do 200 mg/dobę.

SSRI mają podobny profil bezpieczeństwa i tolerancji do SNRI, jednak niewiele jest doniesień dotyczących ich skuteczności w leczeniu bólu. Choć fluoksetyna była lekiem skutecznym w zwierzęcych modelach bólu neuropatycznego, nie wykazano jej skuteczności w czasie badań klinicznych nad bólem neuropatycznym. Badania z ostatnich lat potwierdzają brak skuteczności citalopramu w leczeniu fibromialgii. Badania przeprowadzone przez Sindrupa wykazały skuteczność citalopramu i paroksetyny w leczeniu obwodowej neuropatii cukrzycowej. Ostatnio wykazano że escitalopram ma porównywalną skuteczność do duloksetyny w leczeniu przewlekłych zespołów bólowych w dolnym odcinku kręgosłupa, jednak jak na razie są to wstępne doniesienia i wymagają potwierdzenia w dalszych badaniach. Głównym wskazaniem do zastosowania SSRI są towarzyszące bólowi przewlekłemu: depresja, niepokój i bezsenność. Najczęściej występującymi objawami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem SSRI są: sedacja, niepokój, bezsenność, objawy ze strony przewodu pokarmowego (takie jak nudności i biegunka), efekt antycholinergiczny, zaburzenia funkcji seksualnych, zwiększenie masy ciała. SSRI powodują podobne objawy niepożądane jak SNRI , mogą ponadto powodować wzrost ciśnienia tętniczego krwi.

Zastosowanie leków przeciwdepresyjnych w leczeniu bólu przewlekłego

Udowodniono skuteczność leków przeciwdepresyjnych w leczeniu różnych zespołów bólu przewlekłego, w tym bólu przewlekłym z towarzyszącą depresją, w bólu neuropatycznym i fibromialgii. Różne klasy leków przeciwdepresyjnych są skuteczne w różnych rodzajach bólu. Istotne dla powodzenia leczenia jest dobranie właściwego leku, z rozważeniem możliwości wystąpienia objawów niepożądanych i interakcji lekowych. Jeśli u pacjenta współistnieją ból i objawy depresji, należy podjąć leczenie złożone. U wielu pacjentów z bólem przewlekłym współwystępują objawy depresji. Warto zwrócić uwagę na jej rozpowszechnienie wśród tej grupy pacjentów, choć dane nie są jednoznaczne. Jak wynika z przeglądu literatury opracowanego przez Baira, występowanie depresji u pacjentów z bólem w poszczególnych specjalizacjach wygląda następująco: 52% (1,5–100%) w przychodniach leczenia bólu, 38% (6–64%) w oddziałach psychiatrycznych, 56% (21–89%) w ortopedii i reumatologii, 85% (35–100%) leczenie bólu twarzy, 13% (12–17%) ginekologia (bóle miednicy), 18% (4,7–22%) w ogólnej populacji, 27% (5,9–46%) w lecznictwie podstawowym. Należy również odnotować fakt, że niektóre objawy, jak zaburzenia snu, apetytu, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego są charakterystyczne zarówno dla bólu, jak i depresji. W tej grupie pacjentów znalazły swoje miejsce zarówno TCA, jak i SNRI i SSRI. Zgodnie z wytycznymi leki przeciwdepresyjne należą do leków pierwszej linii w terapii bólu neuropatycznego m.in. TCA (szczególnie aminy drugorzędowe – nortryptylina, dezypramina, które nie są dostępne w Polsce), a także SNRI. Leki przeciwdepresyjne przydatne są również w leczeniu pacjentów z fibromialgią.

Leki przeciwpadaczkowe w leczeniu bólu przewlekłego

Leki przeciwpadaczkowe są stosowane najczęściej w leczeniu bólu neuropatycznego, a także migrenowego bólu głowy. Leki z tej grupy powinny być stosowane zgodnie z wynikami badań kontrolowanych w leczeniu bólu neuropatycznego, natomiast ostrożnie w innych rodzajach bólu przewlekłego.

Nadpobudliwość neuronów w ośrodkowym układzie nerwowym może prowadzić do wystąpienia napadów drgawek, jak to ma miejsce w padaczce. Taka sama nadpobudliwość neuronów ma miejsce również w bólu neuropatycznym. Zarówno padaczka, jak i ból neuropatyczny mogą mieć charakter samoistny, napadowy lub nawrotowy i w obu zespołach objawów skuteczne są leki przeciwpadaczkowe. W zależności od czasu wprowadzenia do leczenia, opisano trzy generacje leków przeciwpadaczkowych:

• I generacja – fenytoina, fenobarbital i benzodwuazepiny
• II generacja – karbamazepina i kwas walproinowy
• III generacja – wigabatryna, lamotrigina, gabapentyna, pregabalina tiagabina, topiramat, felbamat i okskarbazepina.

Do grupy leków przeciwpadaczkowych zalicza się substancje o różnej budowie chemicznej i różnych mechanizmach działania. W aspekcie molekularnym leki przeciwpadaczkowe zmniejszają stężenie jonów sodu lub wapnia w komórkach ośrodkowego układu nerwowego oraz nasilają procesy hamowania pre- i postsynaptycznego w OUN. Leki przeciwpadaczkowe, takie jak karbamazepina, fenytoina czy lamotrygina hamują nadpobudliwość neuronów poprzez oddziaływanie na przewodnictwo w patologicznych kanałach sodowych. Leki, takie jak gabapentyna i pregabalina działają na podjednostkę alfa-2-delta drobiny białka G regulowanego napięciem kanału wapniowego.

Starsze generacje leków przeciwpadaczkowych powodują częściej występowanie objawów niepożądanych i dlatego zalecane są najczęściej jako druga lub trzecia linia leków. Istnieją dowody na skuteczność niektórych leków przeciwpadaczkowych, np. karbamazepiny w neuralgii trójdzielnej, neuropatii cukrzycowej, neuralgii popółpaścoowej, bólu ośrodkowym po udarze. Kwas walproinowy wykazuje skuteczność w neuralgii popółpaścowej i neuropatii cukrzycowej, ale nie przynosi efektu w bolesnej polineuropatii.

Leki przeciwdrgawkowe nowszej generacji (np. lamotrygina, topiramat), były badane w różnych zespołach bólowych, szczególnie w pierwotnych bólach głowy. Wykazano skuteczność lamotryginy w opornej na leczenie neuralgii trójdzielnej. Jest ona także rozważana jako lek drugiej linii w leczeniu neuropatii cukrzycowej, stwardnieniu rozsianym, bólu rdzeniowym, ośrodkowym po udarze, polineuropatiach, a także w leczeniu zespołu wieloobjawowego bólu miejscowego (Complex Regional Pain Syndrome – CRPS). Lamotrygina powinna być wprowadzana powoli, ze względu na możliwość występowania objawów niepożądanych, takich jak: somnolencja, sedacja, ataksja, objawy splątania. Niewiele jest badań potwierdzających skuteczność topiramatu. Badania dotyczące zastosowania tego leku w neuropatii cukrzycowej przynoszą sprzeczne rezultaty. Jest on także stosowany w leczeniu CRPS, choć nie są dostępne wiarygodne badania kliniczne potwierdzające jego skuteczność. Gabapentyna należy do leków pierwszej linii w różnych zespołach bólu neuropatycznego, zgodnie z dobrze udokumentowanymi badaniami nie wykazuje istotnych klinicznie interakcji z innymi lekami. Gabapentyna jest lekiem przeciwpadaczkowym, który działa na podjednostkę alfa-2-delta drobiny białka G regulowanego napięciem kanału wapniowego w neuronach. Badania z randomizacją wykazały skuteczność gabapentyny w neuralgii popółpaścowej, neuropatii cukrzycowej, bólu fantomowym, bólu rdzeniowym, zespole Guillaina i Barrégo. Kilku autorów podkreśla poprawę snu po zastosowaniu gabapentyny, co przekłada się na poprawę jakości życia pacjentów. Jednak w przypadku neuropatii towarzyszącej HIV oraz neuropatii po chemioterapii nie obserwowano poprawy po zastosowaniu gabapentyny. Leczenie gabapentyną zwykle rozpoczyna się od małej dawki 100–300 mg na noc i zwiększa do dawki efektywnej 1800–3600 mg/dobę w trzech dawkach podzielonych. Najczęściej występujące objawy niepożądane to: senność, splątanie, ataksja, zmęczenie, zaburzenia koncentracji, przyrost masy ciała, obwodowe obrzęki, które zwykle występują na początku leczenia. Zwiększanie dawki leku powinno odbywać się bardzo powoli u osób starszych i z chorobami współistniejącymi. Dawki powinny być zredukowane u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek. Pregabalina – lek o podobnym do gabapentyny mechanizmie działania, jest lekiem zatwierdzonym przez FDA do leczenia fibromialgii. Ma także potwierdzoną w wielu badaniach klinicznych skuteczność w wielu zespołach bólu neuropatycznego. Jak wynika z publikacji z ostatnich lat, stosowana w dawkach 150–600 mg/dobę w dwóch dawkach, może być lekiem skutecznym w leczeniu bólu przewlekłego (neuralgia popółpaścowa, neuropatia cukrzycowa, neuralgia trójdzielna, przetrwały ból pooperacyjny, ból w dolnym odcinku kręgosłupa). Skuteczność w leczeniu bólu przewlekłego obserwuje się już po tygodniu leczenia, podczas gdy po zastosowaniu gabapentyny dopiero po 4 tygodniach. Skuteczne dawki terapeutyczne wynoszą 300–600 mg/dobę. Objawy niepożądane są podobne jak po zastosowaniu gabapentyny. Lek wykazuje także działanie uspokajające.

Leki przeciwpadaczkowe w bólu neuropatycznym

Na przestrzeni lat przeprowadzono wiele badań dotyczących skuteczności leków przeciwpadaczkowych w leczeniu bólu neuropatycznego, trudno jest ocenić jednoznacznie skuteczność tej grupy środków, gdyż większość badań dotyczy neuropatii cukrzycowej, neuralgii popółpaścowej i neuralgii trójdzielnej. Coraz częściej podkreśla się znaczenie szczegółowej diagnostyki bólu neuropatycznego i leczenia ukierunkowanego na mechanizm powstawania bólu. Zgodnie z proponowanymi aktualnie wytycznymi postępowania w bólu neuropatycznym do leków „pierwszej linii” w leczeniu bólu neuropatycznego (poza TCA i SNRI) należą leki oddziaływujące na podjednostkę podjednostkę alfa-2-delta drobiny białka G regulowanego napięciem kanału wapniowego – gabapentyna i pregabalina. Natomiast inne leki przeciwpadaczkowe, takie jak: karbamazepina, kwas walproinowy, lamotrygina, bupropion, topiramat, okskarbazepina należą do „trzeciej linii” leków stosowanych w bólu neuropatycznym i powinny być stosowane w przypadku braku skuteczności leków z „pierwszej linii”.

Leki przeciwpadaczkowe w innych zespołach bólowych

Skuteczność leków przeciwpadaczkowych w bólu ośrodkowym (po udarze, po urazie rdzenia kręgowego) nie jest tak dobrze udokumentowana, jak w przypadku obwodowego bólu neuropatycznego. Jednak warto rozważać tę opcję terapeutyczną u pacjentów z bólem ośrodkowym. Badania wskazują na skuteczność tej grupy leków w leczeniu migrenowego bólu głowy. W tym rodzaju bólu głowy szczególnie dobre rezultaty obserwowano po zastosowaniu kwasu walproinowego.

Wyniki niektórych badań wskazują na skuteczność leków przeciwpadaczkowych w zespołach bólu mięśniowo-szkieletowego związanego z nadwrażliwością ośrodkowego układu nerwowego. Wykazano zależną od dawki redukcję bólu po zastosowaniu pregabaliny u pacjentów z fibromialgią. Jednak badania u chorych z przewlekłym bólem w dolnym odcinku kręgosłupa, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe, nie dały tak jednoznacznych wyników.