Ból przewlekły u chorych w starszym wieku – jak postępować w świetle wytycznych American Geriatrics Society 2009?

Artykuł napisany specjalnie dla Medycyny Praktycznej i Polskiego Archiwum Medycyny Wewnętrznej.

	James D. Katz, MD Division of Rheumatology, The George Washington University, Waszyngton, DC, Stany Zjednoczone
	Tina Shah, MD Division of Rheumatology, The George Washington University, Waszyngton, DC, Stany Zjednoczone

Od Redakcji: Prof. J.D. Katz jest współautorem przedstawianych wytycznych.

Skróty: AGS – American Geriatrics Society, ASA – kwas acetylosalicylowy, ChZS – choroba zwyrodnieniowa stawów, NSLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne

Wprowadzenie

Niedawno opublikowane zaktualizowane wytyczne American Geriatrics Society (AGS) 2009 postępowania w bólu przewlekłym u osób w starszym wieku stawiają lekarza przed dylematem. W skrócie – obecne wytyczne ograniczają rolę niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSLPZ) w stosunku do ubiegłorocznych zaleceń. NSLPZ tradycyjnie odgrywały główną rolę w leczeniu takich stanów, jak choroba zwyrodnieniowa stawów i ból krzyża, ale teraz AGS zwraca uwagę na znaczną chorobowość i umieralność związaną ze stosowaniem tych leków u chorych w wieku >65 lat.

Od najdawniejszych czasów wykorzystywano przeciwbólowe i przeciwgorączkowe właściwości tych substancji. Wiadomo, że starożytni Grecy żuli korę wierzbową, która, jak się potem okazało, zawiera salicynę – prekursor kwasu salicylowego. Jeszcze w XIX wieku wyprodukowano tabletkową postać kwasu salicylowego, zwaną aspiryną (kwas acetylosalicylowy – ASA). Później odkryto wiele innych substancji o podobnych właściwościach określonych akronimem NSLPZ.[1,2] Na całym świecie ponad 30 milionów osób stosuje NSLPZ. Najczęstszą chorobą reumatyczną leczoną tą grupą leków jest choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS), której częstość zwiększa się z wiekiem.[3] Niesprawność z powodu ChZS może powodować bardziej siedzący i mniej produktywny tryb życia oraz przyczyniać się do absencji w pracy. Ponadto wobec dużej częstości występowania bólu krzyża jest oczywiste, że lekarze opiekujący się pacjentami w starszym wieku często mają do czynienia z przewlekłym bólem w swojej praktyce ambulatoryjnej.

W tym miejscu trzeba podkreślić, że zalecenia AGS dotyczą tylko postępowania w bólu niezapalnym i nienowotworowym u chorych w wieku >65 lat (wyklucza to np. reumatoidalne zapalenie stawów). Dyskusja jest również ograniczona do standardowej praktyki medycznej, a zatem nie obejmuje medycyny komplementarnej i alternatywnej, ziołolecznictwa, pozajelitowego stosowania leków znieczulających, technik neurostymulacji i wszczepialnych pomp infuzyjnych, biologicznego sprzężenia zwrotnego oraz interwencji psychologicznych. Tematy te wykraczają również poza ramy niniejszego artykułu.

Ostrożność w stosowaniu NSLPZ

W 1998 roku AGS opublikowało pierwsze wytyczne postępowania w bólu przewlekłym u osób w podeszłym wieku. Ich celem było skłonienie lekarzy do zwrócenia uwagi na problem bólu przewlekłego i standaryzacja jego leczenia. W "Journal of the American Geriatrics Society" opublikowano ostatnie wytyczne w 2009 roku, i tym razem uwagę skupiono na wielu ostrzeżeniach dotyczących stosowania NSLPZ oraz rozważono najnowsze metody alternatywne.[4] Odmiennie niż w młodszej populacji z bólem przewlekłym u osób w wieku podeszłym często współistnieje wiele chorób, co sprawia, że w tej populacji chorych większe jest ryzyko niekorzystnych interakcji leków, na przykład wskutek zmienionej farmakokinetyki lub farmakodynamiki.[4] Silne zalecenie zachowania ostrożności podczas stosowania NSLPZ wynika z wielu dobrze udokumentowanych potencjalnych skutków niepożądanych, takich jak niewydolność nerek, udar mózgu, nadciśnienie tętnicze, zaostrzenie niewydolności serca i powikłania żołądkowo-jelitowe.[4,5] NSLPZ odpowiadają za 4-krotne zwiększenie umieralności oraz za 10–20 na każde 1000 hospitalizacji.[6] Jedną z obaw co do interakcji farmakologicznych wyrażał amerykański Urząd ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) – dotyczy ona ibuprofenu.[7] Lek ten może osłabiać działanie przeciwpłytkowe ASA stosowanego w celu kardioprotekcyjnym.[2,8]

NSLPZ powodują klinicznie istotny wzrost ciśnienia tętniczego w populacji i tak skłonnej do rozwoju nadciśnienia tętniczego, przez co wymiernie zwiększają ryzyko sercowo-naczyniowe.[9] Ponadto zaburzają stosunek prostacykliny do tromboksanu, co z kolei zaburza równowagę procesów pro- i przeciwzakrzepowych i prowadzi do poważniejszych powikłań, takich jak zawał serca i udar mózgu.[8] Takie ryzyko udokumentowano w szczególności u chorych przyjmujących rofekoksyb, ale może też dotyczyć niewybiórczych NSLPZ, takich jak diklofenak.[10] Co więcej – u chorych z niewydolnością serca zwiększa się częstość jej zaostrzeń pod wpływem NSLPZ, prawdopodobnie w następstwie działania tych leków na nerki.[1,11,12] Większość skutków niepożądanych związanych ze stosowaniem NSLPZ zależy od czasu. Na przykład żołądkowo-jelitowe skutki niepożądane mogą się ujawnić już po upływie 2–3 miesięcy ciągłego stosowania NSLPZ.[13] W Stanach Zjednoczonych NSLPZ zajmują 15. miejsce na liście leków najczęściej odpowiedzialnych za zgony związane z górnym odcinkiem przewodu pokarmowego. Szlak enzymatyczny cyklooksygenazy 1 (COX-1), który hamują niewybiórcze NSLPZ, bierze udział w wydzielaniu śluzu i wodorowęglanów oraz perfuzji błony śluzowej żołądka i dwunastnicy.[6] W wielu badaniach z randomizacją (VIGOR, CLASS, MEDAL, TARGET itd.) porównano tradycyjne NSLPZ z inhibitorami COX-2 i wykazano zmniejszenie ryzyka powstania wrzodów w grupie otrzymującej wybiórczy NSLPZ. Jednak gdy inhibitory COX-2 łączy się z kardioprotekcyjnym ASA, endoskopia górnego odcinka przewodu pokarmowego wykazuje, że częstość wrzodów jest taka sama, jak w przypadku stosowania niewybiórczych NSLPZ.[2] W świetle tych skutków niepożądanych nie tylko AGA, ale i inne gremia wyrażały obawy. Światowa Organizacja Zdrowia opublikowała uzgodnione stanowisko, w którym stwierdzono, że należy unikać stosowania NSLPZ w populacjach obciążonych dużym ryzykiem i w większym stopniu wykorzystywać opioidy jako leki pierwszego rzutu.[14] Inne organizacje, w tym American Heart Association, American College of Rheumatology (ACR) i American College of Gastroenterology wydały podobne ostrzeżenia.[6]

Na podstawie obecnie dostępnego piśmiennictwa naukowego trudno stwierdzić, kiedy najlepiej przepisywać NSLPZ chorym w podeszłym wieku z bólem przewlekłym. Niektórzy badacze twierdzą, że NSLPZ można stosować u takich chorych, gdy małe jest ryzyko skutków niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i innych licznych efektów toksycznych. Według ACR do czynników ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego należą: wiek >=75 lat, choroba wrzodowa, przebyte krwawienie z przewodu pokarmowego i równoczesne stosowanie glikokortykosteroidów. Do czynników ryzyka niewydolności nerek związanej z NSLPZ zalicza się: wiek >=75 lat, cukrzycę oraz stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny lub diuretyków.[15] Nie ulega wątpliwości, że chorzy przyjmujący NSLPZ w celu zwalczania przewlekłego bólu muszą być informowani o potencjalnych skutkach niepożądanych – sercowo-naczyniowych, nerkowych i w przewodzie pokarmowym.[1,16]

Według ACR, jeśli chorym w starszym wieku przepisuje się niewybiórczy NSLPZ albo inhibitor COX-2 łącznie z ASA, to powinni oni również otrzymywać mizoprostol lub inhibitor pompy protonowej w ramach profilaktyki powikłań żołądkowo-jelitowych. Może być również zasadne wykonanie testu w kierunku zakażenia H. pylori (i eradykacji) przed rozpoczęciem przewlekłego leczenia NSLPZ.[1,17] Ponadto należy zbadać morfologię krwi i oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy wyjściowo, a potem raz do roku, przy czym oznaczenie kreatyninemii powinno się powtórzyć w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia długotrwałej terapii NSLPZ.[6]

Podsumowując: decyzja o zastosowaniu NSLPZ w leczeniu bólu przewlekłego u osób w starszym wieku wymaga indywidualnego rozważenia. Na tę decyzję wpływają choroby współistniejące, równocześnie stosowane leki i dodatkowe czynniki ryzyka (w tym genetyczne). Podejmowanie decyzji medycznych musi obejmować ocenę potencjalnych korzyści związanych z poprawą funkcjonowania i stanu zdrowia, jakie można uzyskać dzięki NSLPZ.[18] Kluczowe zagadnienia, jakie trzeba rozważyć przed wyborem terapii NSLPZ, to: skuteczność przeciwbólowa, ryzyko sercowo-naczyniowe, nefrotoksyczność, interakcje lekowe i toksyczność dla przewodu pokarmowego. U osób, u których konieczne jest leczenie NSLPZ, a ryzyko powikłań żołądkowo-jelitowych uznaje się za małe, może być rozsądne preferowanie ibuprofenu lub naproksenu. Wydaje się, że w przypadku tych leków istnieją najmocniejsze dane naukowe wskazujące na ich względną neutralność w odniesieniu do potencjalnego ryzyka sercowo-naczyniowego. Jeśli ryzyko powikłań ze strony przewodu pokarmowego jest znaczące, wielu autorów zaleca równoczesne stosowanie inhibitora pompy protonowej. I wreszcie w przypadku współistnienia znaczącego ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego i układu krążenia prawdopodobnie najrozsądniejszym kompromisem może być skojarzenie ASA w małej dawce z naproksenem albo inhibitorem COX-2.[19]

Opcje terapeutyczne inne niż NSLPZ

Należy pamiętać, że fizjoterapia jest nie mniej skuteczna niż NSLPZ w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego. Ćwiczenia izometryczne zwiększają siłę mięśniową i nie wymagają bolesnych ruchów w stawach. Urządzenia pomocnicze – laski lub ortezy – mogą czasem poprawić chodzenie. Otyłość uważa się za czynnik ryzyka ChZS, który poddaje się modyfikacji. Chorym na chorobę zwyrodnieniową stawu kolanowego ACR zaleca redukcję masy ciała i ćwiczenia fizyczne.

Wykazano, że zmniejszenie masy ciała poprawia czynność stawu kolanowego u chorych na ChZS. Na każdy kilogram zmniejszenia masy ciała przypada zmniejszenie sił obciążających staw kolanowy w każdym kroku o 4 kg. Zmniejszenie obciążenia jest więc większe niż redukcja masy ciała. Większy wewnętrzny lub zewnętrzny moment siły w czasie chodzenia wiąże się ze zwiększeniem obciążeń kompresyjnych kolana. Koślawość stępu prowadzi do przyśrodkowej rotacji piszczeli i kolana, co zagraża stabilności stawu kolanowego. Wydaje się, że istnieje znamienny związek między redukcją masy ciała a zmniejszeniem wewnętrznego momentu rotacji przyśrodkowej. Inwersja stopy w fazie oderwania pięty od podłoża unieruchamia stawy stępu i zapewnia dobrą podstawę do odbicia. Teoretycznie redukcja masy ciała prowadzi do poprawy stabilności stępu i przez to zmniejsza obciążenie kolana.[20,21] Rehabilitacja pozwala także chorym dostosować się fizycznie do swojej niesprawności.[21]

Lekiem pierwszego wyboru w farmakoterapii bólu przewlekłego powinien być paracetamol (jeśli nie współistnieje choroba wątroby). Rozważne dawkowanie może zapewnić kontrolę bólu porównywalną z silniejszymi analgetykami. Ważne jednak, aby nie przekraczać dawki 4 g na dobę, a w przypadku choroby wątroby powinna być jeszcze mniejsza. Wiadomo, że pacjenci w starszym wieku przyjmują wiele leków dostępnych bez recepty, które również mogą zawierać paracetamol (np. leki przeciwkaszlowe itd.), więc obliczając łączną dawkę paracetamolu, trzeba też uwzględnić te dodatkowe źródła. Wykazano, że miejscowo stosowana kapsaicyna zmniejsza ból w ChZS i w innych chorobach układu ruchu. Nie powinno się tego leku stosować w leczeniu bólu ostrego, tylko wykorzystywać jego przedłużone działanie. Niestety niektórzy chorzy nie tolerują wywoływanego przez kapsaicynę uczucia pieczenia, mimo że występuje ono zwykle tylko przez kilka pierwszych tygodni.[4,22] Alternatywą w leczeniu miejscowym dla chorych nietolerujących kapsaicyny są preparaty NSLPZ do stosowania miejscowego. Preferuje się je w zwalczaniu bólu, ponieważ powodują mniej ogólnoustrojowych skutków ubocznych.[22]

Na świecie dostępnych jest wiele NSLPZ do stosowania miejscowego: ASA, indometacyna, diklofenak, piroksykam, ketoprofen. Większość badań wskazuje, że w krótkoterminowym (=<6 tyg.) leczeniu przewlekłego bólu stawu kolanowego spowodowanego ChZS NSLPZ stosowane miejscowo są równie skuteczne jak preparaty doustne.[23,24] Leczenie dłuższe niż 6 tygodni wymaga jeszcze oceny pod kątem skuteczności i bezpieczeństwa. W badaniu z grupą kontrolną plaster z 5% lidokainą okazał się skuteczny w leczeniu neuralgii popółpaścowej. Ponadto w ostatnich badaniach wykazano też jego skuteczność w innych neuropatycznych zespołach bólowych. Chorzy preferowali ten lek względem placebo najprawdopodobniej dlatego, że tłumi on różne odczucia bólu, w tym określane jako ostry, tępy lub głęboki.[21,25] Tradycyjnie uważano, że glukozamina z chondroityną jest mało skuteczna, ale w kilku badaniach wykazano znamienną odpowiedź kliniczną u 40% chorych.[22] Chociaż ten lek nie poprawia struktury stawu, co się powszechnie sugeruje, to może się okazać wartościowy w bólu przewlekłym o małym natężeniu.

Nową metodą leczenia choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego jest wstrzykiwanie dostawowe kwasu hialuronowego. Korzystne efekty mogą się utrzymywać do 6 miesięcy bez dodatkowych interwencji.[21,22] W badaniach klinicznych 60% chorych zgłaszało istotną ulgę w bólu, w porównaniu z placebo. Miejscowe wstrzyknięcia kortykosteroidów są w zasadzie również bezpieczne, ale trzeba pamiętać, że mogą rzadko powodować skutki uboczne w postaci zakażenia, odbarwienia lub zagłębienia skóry, jałowej martwicy kości i zniszczenia chrząstki.[26] Chorzy z napiętym wysiękiem w stawie kolanowym często odnoszą znaczące korzyści z takich wstrzyknięć, zwłaszcza w połączeniu z drenażem w celu odbarczenia stawu.[22]

Niektóre interwencje od dawna budzą zainteresowanie reumatologów. Płukanie stawów usuwa drobiny i makrocząsteczki o możliwym działaniu prozapalnym. Jednakże badania z pozorowaną interwencją w grupie kontrolnej nie wykazały większych korzyści w porównaniu z efektem placebo. Co więcej – występowanie chondrokalcynozy lub kryształów w płynie stawowym oraz oceniana artroskopowo ciężkość zmian nie pozwalają wiarygodnie przewidzieć korzystnego efektu płukania stawu.[27] Ze względu na profil działań niepożądanych glikokortykosteroidy doustne w małych dawkach stosuje się krótkotrwale w celu uzyskania efektu przeciwbólowego. Stosuje się je w bólu kostnym, bólu neuropatycznym i paliatywnie w bólu związanym z niedrożnością jelit.[4] Reumatolodzy na ogół rezygnują z długotrwałego stosowania glikokortykosteroidów w chorobach zwyrodnieniowych z powodu wielu dobrze znanych działań niepożądanych tych leków. W niedawno opublikowanym badaniu Pergolizzi i wsp. wykazali, że chorzy w wieku >65 lat często odnoszą więcej korzyści z leczenia opioidami niż młodsza populacja.[14] Obserwacja ta może częściowo rozwiać obawy lekarzy przed stosowaniem tej grupy leków u osób w starszym wieku. Ponadto opioidy są zalecane jako leki pierwszego wyboru w bólu przewlekłym w stanowisku wydanym przez WHO w 2008 roku. Mimo to u większości chorych w wieku podeszłym nie korzysta się z tych leków wystarczająco z powodu obawy przed uzależnieniem. Wiadomo natomiast, że częstość rozwoju uzależnienia u osób nienadużywających wcześniej leków jest bardzo mała.[4] W badaniu z użyciem przezskórnego preparatu fentanylu stwierdzono, że u chorych w starszym wieku wystąpiła poprawa w zakresie samopoczucia ocenianego kwestionariuszem SF-36, bólu, postrzeganej niesprawności i w ogólnej ocenie bólu w okresie 3–6 miesięcy obserwacji. Nie tyle uzależnienie, co takie skutki niepożądane jak zaparcie, sedacja, nudności, depresja oddychania i uczucie zaburzonej równowagi mogą powodować, że opioidy nie są właściwym wyborem u niektórych osób. Trwają badania nad nowymi sposobami leczenia mającymi przezwyciężyć te problemy. W jednym badaniu chorzy otrzymywali doodbytniczo w razie potrzeby oksykodon i nalokson. Chorzy przyjmujący oba leki mogli uniknąć niektórych skutków niepożądanych powodowanych przez opioidy, takich jak zaparcie.[28]

Na rynku dostępnych jest wiele różnych opioidów. Tramadol jest mieszanym analgetykiem – agonistą receptora opioidowego µ oraz inhibitorem wychwytu serotoniny i noradrenaliny. Jest stosowany w bólu lekkim i umiarkowanym, i rzadziej wywołuje zaparcie. Metadon jest natomiast silnym agonistą receptora opioidowego µ, którego nie zaleca się stosować w wieku podeszłym. Cechuje się zmiennym czasem półtrwania, co utrudnia miareczkowanie dawki.[16] W badaniach klinicznych oksykodon i morfina wykazywały równorzędne działanie przeciwbólowe. Ponadto stwierdzono, że fentanyl jest skuteczny i ma korzystniejszy profil działań niepożądanych niż inne opioidy; rzadziej wywołuje zaparcie, nudności i senność.[14] Buprenorfina w postaci przezskórnej, dostępna w większości krajów Europy, jest bardzo atrakcyjną opcją, ponieważ wykazano efekt pułapowy w depresji ośrodka oddechowego. W badaniach klinicznych częstość oddechów rzadko spadała poniżej 10/min.[14] Ponadto się uważa, że równoczesne blokowanie receptorów µ i kappa zapobiega występowaniu hiperalgezji.[14,29] Oprócz tego buprenorfina, inaczej niż pozostałe opioidy, nie wymaga zmiany dawkowania u chorych z niewydolnością nerek. Dawki trzeba jednak zmniejszyć w niewydolności wątroby ze względu na długi czas działania tego leku.[30]

Przyszłość NSLPZ

U osób w podeszłym wieku często współistnieją nadciśnienie tętnicze i ChZS.[31] Co więcej – leki stosowane w ChZS mogą powodować klinicznie istotny wzrost ciśnienia tętniczego oraz działać prozakrzepowo. Z tego powodu ostrzega się lekarzy, aby dokonywali bilansu ryzyka związanego ze stosowaniem NSLPZ w dużych dawkach i potencjalnych korzyści.[32] W tym aspekcie zainteresowanie budzi rola uwalniania tlenku azotu do śródbłonka naczyń. Dlatego opracowano inhibitory cyklooksygenazy dostarczające tlenku azotu (cyclooxygenase-inhibiting NO-donating drugs – CINOD).[33] Dzięki tym lekom być może się uda uniknąć niepożądanych skutków naczyniowych związanych ze stosowaniem NSLPZ w populacjach zagrożonych ich wystąpieniem.
Określenie choroby stawów jako "zwyrodnieniowej" pomija rolę miejscowego środowiska biologicznie aktywnych cytokin. Cytokiny, w tym IL-1 i TNF, mogą indukować wytwarzanie NO w stawie zmienionym zapalnie. Ponieważ w chondrocytach dochodzi do ekspresji indukowalnej syntazy NO (iNOS), na przykład pod wpływem IL-1, to mikrosystem produkcji NOS (konstytutywnej i indukowalnej) w chondrocytach może wywierać zarówno korzystny, jak i szkodliwy wpływ na staw. I wreszcie patologia naczyniowa prowadząca do podchrzęstnego niedokrwienia kości może również odgrywać rolę w powstawaniu zmian zwyrodnieniowych.[34]

Leczenie przeciwbólowe powinno być zindywidualizowane dla każdego pacjenta; konieczna jest ciągła ocena wskazań, tolerancji i siły działania każdego leku. Istnieje sporo danych nakazujących ostrożność w stosowaniu NSLPZ u chorych w starszym wieku z przewlekłym bólem. Dlatego trzeba wykorzystywać różne metody farmakologiczne i niefarmakologiczne. Dalszy postęp w badaniach naukowych pozwoli lekarzom zwalczać ból przy mniejszym ryzyku skutków niepożądanych sercowo-naczyniowych, nerkowych i ze strony przewodu pokarmowego.

Piśmiennictwo

1. Solomon D., Abramson D., Desai S. i wsp.: Recommendations for use of selective and nonselective anti-inflammatory drugs: an American College of Rheumatology white paper. Arthritis Rheum., 2008; 59: 1058–1073
2. Gupta R., DuBois R.: Colorectal cancer prevention and treatment by inhibition of cyclooxygenase-2. Nat. Rev. Cancer, 2001; 1: 11–21
3. Singh G.: Gastrointestinal complications of prescription and over-the-counter nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a view from the ARAMIS database. Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System. Am. J. Ther., 2000; 7: 115–121
4. Special Article: Pharmacological management of persistent pain in older persons. JAGS, 2009; 57: 1331–1346
5. Chan F., Hung L., Suen B. i wsp.: Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N. Engl. J. Med., 2002; 347: 2104–2110
6. Bhatt D., Scheiman J., Abraham N. i wsp.: ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Task Force on clinical expert consensus documents. Circulation, 2008; 118: 1894–1909
7. Gladding P.A., Webster M.W., Farrell H.B. i wsp.: The antiplatelet effect of six non-steroidal anti-inflammatory drugs and their pharmacodynamic interaction with aspirin in healthy volunteers. Am. J. Cardiol., 2008; 101: 1060–1063
8. Antman E., Bennett J., Daugherty A. i wsp.: Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: an update for Clinicians: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation, 2007; 115: 1634–1642
9. Baigent C., Patrono C.: Selective cyclooxygenase 2 inhibitors, aspirin and cardiovascular disease: a reappraisal. Arthritis Rheum., 2003; 48: 12–20
10. Alacqua M., Trifiro G., Cavagna L. i wsp.: Prescribing pattern of drugs in the treatment of osteoarthritis in Italian general practice: the effect of rofecoxib withdrawal. Arthritis Rheum., 2008; 59: 568–574
11. Griffin M.R. Yared A., Ray W.A.: Nonsteroidal antiinflammatory drugs and acute renal failure in elderly persons. Am. J. Epidemiol., 2000; 151: 488–496
12. Laine L., White W.B., Rostom A. i wsp.: COX-2 selective inhibitors in the treatment of osteoarthritis. Semin. Arthritis Rheum., 2008; 38: 165–187
13. Richy F., Bruyere O., Ehgen O. i wsp.: Time dependent risk of gastrointestinal complications induced by non-steroidal anti-inflammatory drug use: a consensus statement using a meta-analytic approach. Ann. Rheum. Dis., 2004; 63: 759–766
14. Pergolizzi J., Boger R., Budd K. i wsp.: Opiods and the management of chronic severe pain in the elderly: consensus statement of an international expert panel with focus on the six clinically most often used world health organization step III Opiods (Buprenorphine, Fentanyl, Hydromorphone, Methadone, Morphine, Oxycodone). Pain Pract., 2008; 8: 287–313
15. Pannu N., Nadim M.: An overview of drug-induced acute kidney injury. Crit. Care Med., 2008; 36 (4 supl.): S216–S223
16. Fine P.: Pharmacological management of persistent pain in older patients. Clin. J. Pain, 2004; 20: 220–226
17. Kiltz U., Zochling J., Schmidt W.E. i wsp.: Use of NSAIDs and infection with Helicobacter pylori – what does the rheumatologist need to know? Rheumatology, 2008; 47: 1342–1347
18. Vlad S.C., Miller D.R., Kowall N.W. i wsp.: Protective effects of NSAIDs on the development of Alzheimer disease. Neurology, 2008; 70: 1672–1677
19. McKellar G., Madhok R., Singh G.: Update on the use of analgesics versus nonsteroidal antiinflammatory drugs in rheumatic disorders: risks and benefits. Curr. Opin. Rheum., 2008; 20: 239–245
20. Messier S., Gutekunst D., Davis C. i wsp.: Weight loss reduces knee-joint loads in overweight and obese older adults with knee osteoarthritis. Arthritis Rheum., 2005; 52: 2026–2032
21. Ahmad M., Goucke C.R.: Management strategies for the treatment of neuropathic in the elderly. Drugs Aging, 2002; 19: 929–945
22. Crosby J.: Osteoarthritis: managing without surgery. J. Am. Fam. Pract., 2009; 58: 354–361
23. Underwood M., Ashby D., Cross P. i wsp.: Advice to use topical or oral ibuprofen for chronic knee pain in older people; randomized controlled trial and patient preference study. BMJ, 2008; 336: 138–142
24. Biswal S., Medhi B., Pandhi P.: Longterm efficacy of topical nonsteroidal antiinflammatory drugs in knee osteoarthritis: meta-analysis of randomized placebo controlled clinical trials. J. Rheumatol., 2006; 33: 1841–1844
25. Zin C., Nissen L., Smith M. i wsp.: An update on the pharmacological management of post-herpetic neuralgia and painful diabetic neuropathy. CNS Drugs, 2008; 22: 417–442
26. Rogojan C., Hetland M.: Depigmentation – a rare side effect to intra-articular glucocorticoid treatment. Clin. Rheum., 2004; 23: 373–375
27. Bradley J.D.: Joint irrigation as treatment for osteoarthritis. Curr. Rheum. Rep., 2003; 5: 20–26
28. Nadstawek J., Leyendecker M., Ruckes C. i wsp.: Patient assessment of a novel therapeutic approach for the treatment of severe, chronic pain. Int. J. Clin. Pract., 2008; 62: 1159–1167
29. Valdivelu N., Hines R.: Management of chronic pain in the elderly: focus on transdermal buprenorphine. Clin. Int. Aging, 2008; 3: 421–430
30. Sullivan L.E., Fiellin D.A.: Narrative review: buprenorphine for opioid-dependent patients in office practice. Ann. Intern. Med., 2008; 148: 662–670
31. White W.B.: Defining the problem of treating the patient with hypertension and arthritis pain. Am. J. Med., 2009; 122 (5 supl.): S3–S9
32. White W.B., Pepine C.J., Weber M.A.: The potential role of nitric oxide in cardiovascular safety when treating patients with osteoarthritis and hypertension: a moderated panel discussion. Am. J. Med., 2009; 122 (5 supl.): S23–S25
33. Mackenzie I.S., Rutherford D., MacDonald T.M.: Nitric oxide and cardiovascular effects: new insights in the role of nitric oxide for the management of osteoarthritis. Arthritis Res. Ther., 2008; 10 (2 supl.): S3
34. Findlay D.M.: Vascular pathology and osteoarthritis. Rheumatology, 2007; 46: 1763–1768