Stosowanie analgetyków opioidowych w leczeniu bólu nowotworowego

Opracowanie redakcyjne na podstawie: A. Caraceni, G. Hanks, S. Kaasa, M.I. Bennett, C. Brunelli, N. Cherny, O. Dale, F. De Conno, M. Fallon, M. Hanna, D. Faksvag Haugen, G. Juhl, S. King, P. Klepstad, E.A. Laugsand, M. Maltoni, S. Mercadante, M. Nabal, A. Pigni, L. Radbruch, C. Reid, P. Sjogren, P.C. Stone, D. Tassinari, G. Zeppetella; European Palliative Care Research Collaborative (EPCRC), on behalf of the European Association for Palliative Care (EAPC): Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC. Lancet Oncology, 2012; 13: e58–e68

Konsultowała dr hab. med. Małgorzata Krajnik, Katedra i Zakład Opieki Paliatywnej Collegium Medicum Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Bydgoszczy

Skróty: NSLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne, WHO – Światowa Organizacja Zdrowia
Zalecenia przedstawione w tym artykule zostały opracowane przez Europejskie Stowarzyszenie Opieki Paliatywnej (ESPC) z użyciem systemu GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation). Przy formułowaniu zaleceń autorzy pominęli aspekt farmakoekonomiczny.
Wprowadzono pojęcia „opioidy stopnia II” i „opioidy stopnia III” w celu rozróżnienia leków słabych, takich jako kodeina i tramadol, i leków silniejszych, takich jak morfina i in. (p. niżej). Nazewnictwo to odnosi się wprost do drabiny analgetycznej WHO.
W niniejszym opracowaniu pominięto informacje dotyczące metadonu, który ma złożony proil farmakokinetyczny i nieprzewidywalnie długi okres półtrwania, i powinien być stosowany wyłącznie przez osoby doświadczone.

Opioidy stopnia II WHO

Do opioidów stopnia II WHO zalicza się:

1. kodeinę – nie należy przekraczać dawki 360 mg/d; w niektórych krajach zamiast kodeiny stosuje się hydrokodon (w Polsce niedostępny)
2. tramadol – nie należy przekraczać dawki 400 mg/d
3. oksykodon w dawkach ≤20 mg/d
4. morfina w dawkach ≤30 mg/d
5. hydromorfon w dawkach ≤4 mg/d (w Polsce niedostępny).

Kodeinę/hydrokodon, tramadol i oksykodon stosuje się w monoterapii albo w skojarzeniu z paracetamolem.

Zalecenie

U chorych z lekkim lub umiarkowanym bólem nowotworowym, a także u chorych, u których ból nie jest dostatecznie opanowany przez paracetamol lub niesteroidowy lek przeciwzapalny (NSLPZ) przyjmowany regularnie doustnie, dodanie opioidu stopnia II (np. kodeiny lub tramadolu) w postaci doustnej może zapewnić dobrą kontrolę bólu bez uciążliwych skutków niepożądanych. Zamiast kodeiny lub tramadolu można zastosować opioid stopnia III w małej dawce (morfinę, oksykodon lub hydromorfon – p. wyżej). (zalecenie słabe w odniesieniu do włączania opioidów stopnia II w opisanych sytuacjach).

Opioid stopnia III WHO pierwszego wyboru

Zalecenie

U chorych z umiarkowanym lub silnym bólem nowotworowym można stosować doustnie jako opioid stopnia III pierwszego wyboru morfinę, oksykodon lub hydromorfon, ponieważ dostępne dane nie wskazują na ważne różnice między tymi lekami. (zalecenie słabe)

Miareczkowanie opioidów

Wieloletnia praktyka rozpoczynania leczenia morfiną od doustnego podawania preparatu o natychmiastowym uwalnianiu co 4 godziny nie jest oparta na wynikach badań klinicznych z grupą kontrolną, lecz na profilu farmakokinetycznym takiego preparatu (t_max <1 h, t_½β 2–3 h, czas trwania efektu przeciwbólowego ok. 4 h). Rozpoczyna się od małej dawki i stopniowo ją zwiększa, aż do osiągnięcia pożądanego efektu.

Zalecenie

Do ustalenia dawki opioidu wymaganej przez chorego można użyć doustnego preparatu o natychmiastowym lub powolnym uwalnianiu morfiny, oksykodonu lub hydromorfonu (zalecenie słabe). Ponadto w razie potrzeby (bólu) należy podać dodatkową dawkę doustnego preparatu opioidu o natychmiastowym uwalnianiu.

Rola przezskórnych preparatów opioidów

Preparaty przezskórne fentanylu i buprenoriny zapewniają powolny wzrost stężenia leku w osoczu i bardzo długi okres półtrwania (kilka dni) oraz długi czas do osiągnięcia farmakologicznego stanu stacjonarnego. Miareczkowanie dawki musi być oparte na okresie półtrwania leku (tzn. co 3 dni), a w okresach pomiędzy kolejnymi dawkami pre- paratu przezskórnego należy stosować opioid o natychmiastowym uwalnianiu.

Zalecenie

Przezskórne preparaty fentanylu i buprenoriny stanowią alternatywę dla opioidów doustnych. U niektórych chorych mogą być preferowanymi opioidami stopnia III (zalecenie słabe). U chorych z zaburzeniami połykania preparaty przezskórne stanowią skuteczną alternatywę dla opioidów podawanych inwazyjnie.

Rotacja opioidów

Zalecenie

Chorzy otrzymujący opioid stopnia III, u których nie uzyskano odpowiedniej analgezji i/lub występują ciężkie, niedające się opanować skutki uboczne, mogą odnieść korzyść z zamiany dotychczas stosowanego opioidu na opioid alternatywny.

Względna siła analgetyczna opioidów

Przy zastępowaniu jednego opioidu innym, zaleca się następujące przeliczniki dawek:

1. morfina doustna na oksykodon doustny – 1:1,5 (zalecenie silne)
2. oksykodon doustny na hydromorfon doustny – 1:4 (zalecenie silne)
3. morfina doustna na hydromorfon doustny – 1:5 (zalecenie słabe)
4. morfina doustna na buprenorinę przezskórną – 75:1 (np. 60 mg morfiny doustnej na plaster buprenoriny 35 µg/h, co odpowiada 0,8 mg/24 h) (zalecenie słabe)
5. morfina doustna na fentanyl przezskórny – 100:1 (np. 60 mg morfiny doustnej na plaster fentanylu 25 µg/h [0,6 mg/24 h]) (zalecenie silne).

Podane przeliczniki odnoszą się do chorych, u których analgezja zapewniona przez pierwszy opioid jest zadowalająca. Jeśli zmienia się opioid z powodu niedostatecznej analgezji i/lub nadmiernych skutków ubocznych, doświadczenie kliniczne dyktuje, by rozpoczynać od mniejszej dawki niż obliczona za pomocą powyższych przeliczników. W każdym przypadku dawkę należy miareczkować w zależności od odpowiedzi klinicznej.

Alternatywne drogi podawania opioidów ogólnoustrojowo

Pozajelitowe podawanie opioidów może być konieczne u chorych:

1. którzy nie mogą połykać
2. u których występują nudności i wymioty
3. u schyłku życia, którzy nie mogą przyjmować leków doustnie z powodu osłabienia.

Zalecenia

1. Droga podskórna jest prostym i skutecznym sposobem podawania morfiny, diamorfiny i hydromorfonu. Powinna być drogą pierwszego wyboru dla chorych niemogących przyjmować opioidów doustnie lub przezskórnie. (zalecenie silne)
2. Gdy podskórne podawanie opioidu jest przeciwwskazane (np. z powodu obrzęków obwodowych, zaburzeń krzepnięcia, upośledzenia krążenia obwodowego lub gdy trzeba podawać duże dawki i duże objętości), należy rozważyć wlew dożylny. (zalecenie silne)
3. Gdy konieczne jest szybkie opanowanie bólu, powinno się w celu miareczkowania dawki podawać lek dożylnie. (zalecenie silne)
4. U chorych, u których nie udaje się uzyskać odpowiedniej analgezji za pomocą opioidów podawanych doustnie i przezskórnie, można podawać lek we wlewie dożylnym lub podskórnym. (zalecenie słabe)
5. U chorych, którzy chcą samodzielnie kontrolować ratunkowe dawki opioidu i są do tego zdolni, można stosować analgezję kontrolowaną przez pacjenta z użyciem podskórnego lub dożylnego wlewu opioidu. (zalecenie słabe)
6. Przy zastąpieniu morfiny doustnej morfiną podawaną podskórnie i dożylnie względna siła działania przeciwbólowego dla obu tych dróg jest taka sama i wynosi od 3:1 do 2:1. (zalecenie słabe)
7. Opioidy podawane doodbytniczo są skuteczne, ale odpowiednie preparaty często nie są łatwo dostępne i wielu chorych ich nie akceptuje, dlatego tę drogę podawania opioidów należy traktować jako drogę drugiego wyboru. (zalecenie słabe)

Opioidy w leczeniu bólu przebijającego

Zalecenia

1. W razie nasilenia bólu wskutek niedostatecznie kontrolowanego bólu podstawowego (tzw. bólu tła) powinno się podawać dodatkowe dawki opioidu doustnego o natychmiastowym uwalnianiu, a właściwe miareczkowanie opioidu podawanego w regularnych odstępach czasu w ciągu doby (w celu ustalenia optymalnego dawkowania – przyp. red.) powinno zawsze poprzedzać decyzję o wprowadzeniu dodatkowego preparatu silnego opioidu stosowanego ratunkowo (zalecenie silne). Ból przebijający można skutecznie opanować, stosując opioidy doustne o natychmiastowym uwalnianiu lub fentanyl w postaci podpoliczkowej lub donosowej. W niektórych przypadkach podpoliczkowe lub donosowe preparaty fentanylu preferuje się względem opioidów doustnych o natychmiastowym uwalnianiu ze względu na szybszy początek działania i krótszy efekt przeciwbólowy.
2. W celu uniknięcia przewidywalnych epizodów bólu przebijającego powinno się stosować opioidy o natychmiastowym uwalnianiu i krótkim okresie półtrwania przyjmowane na 20–30 minut przed zadziałaniem czynnika wywołującego ból przebijający. (zalecenie słabe)

Leczenie skutków niepożądanych działania opioidów

Wymioty

Opioidy wywołują nudności i wymioty nawet u 40% chorych na nowotwory złośliwe, u których wcześniej wymioty nie występowały. Ponieważ jednak problem ten nie dotyczy wszystkich chorych przyjmujących opioidy, zwykle nie stosuje się rutynowo leków przeciwwymiotnych w celu profilaktyki.

Zalecenie

U chorych z wymiotami wywołanymi przez opioidy powinno się stosować pewne leki antydopaminergiczne (np. haloperydol) lub inne leki wykazujące takie działanie wraz z innymi mechanizmami (np. metoklopramid). (zalecenie słabe)

Zaparcie

Zalecenie

W leczeniu lub proilaktyce zaparcia wywoływanego przez opioidy zaleca się rutynowe stosowanie leków przeczyszczających (zalecenie silne). Nie ma danych wskazujących na przewagę jednego środka przeczyszczającego nad innymi. W przypadku zaparcia opornego prawdopodobnie skuteczniejsze będzie stosowanie leków o różnych mechanizmach działania, a nie tylko jednego. W leczeniu zaparcia wywołanego przez opioidy, gdy tradycyjne leki przeczyszczające nie są skuteczne, należy rozważyć dodatkowo zastosowanie metylonaltreksonu we wstrzyknięciach podskórnych.

Objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego

Wywoływane przez opioidy skutki uboczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego to: obniżenie świadomości (sedacja, senność), upośledzenie czynności poznawczych i psychomotorycznych oraz reakcje nadmiernej pobudliwości (halucynacje, mioklonie i hiperalgezja).

Zalecenie

W celu zniesienia sedacji wywołanej przez opioidy można zastosować metylfenidat, ale granica między skutkami pożądanymi i niepożądanymi jest nieostra (zalecenie słabe). U chorych z objawami neurotoksyczności opioidów (majaczenie, halucynacje, mioklonie i hiperalgezja) należy rozważyć zmniejszenie dawki opioidu lub jego zmianę na inny opioid (zalecenie słabe).

Stosowanie opioidów u chorych z niewydolnością nerek

Zalecenie

U chorych z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (GFR <30 ml/min) powinno się stosować opioidy z ostrożnością (zalecenie słabe). Opioidy pierwszego wyboru w takiej sytuacji to fentanyl i buprenorina podawane podskórnie lub dożylnie – rozpoczyna się od małych dawek, ostrożnie je zwiększa. Krótkoterminowo właściwe mogą być alternatywne strategie, na przykład zmniejszenie dawki lub częstości podawania morfiny.

Łączenie paracetamolu i NSLPZ z opioidami stopnia III

Zalecenie

Można dodać NSLPZ do opioidu stopnia III w celu poprawy analgezji lub zmniejszenia dawki opioidu koniecznej do osiągnięcia analgezji (zalecenie słabe). Stosowanie NSLPZ powinno się jednak ograniczyć ze względu na ryzyko ciężkich skutków niepożądanych, w szczególności u chorych w podeszłym wieku oraz u chorych z niewydolnością nerek, wątroby lub serca. W skojarzeniu z opioidami stopnia III powinno się stosować raczej paracetamol niż NSLPZ ze względu na korzystniejszy proil skutków ubocznych, ale jego skuteczność nie jest dobrze udokumentowana. (zalecenie słabe)

Leki wspomagające w leczeniu bólu neuropatycznego

Zalecenie

U chorych z neuropatycznym bólem nowotworowym, który tylko częściowo ustępuje w wyniku analge- zji opioidowej, należy rozważyć zastosowanie ami- tryptyliny lub gabapentyny (zalecenie silne). Jeśli nie przeprowadzi się ostrożnego miareczkowania dawek obu tych leków, stosowane w skojarzeniu z opioidem mogą wywołać więcej skutków niepożą- danych ze strony ośrodkowego układu nerwowego.

Podawanie opioidów dokanałowo

Zalecenie

Podawanie analgetyków opioidowych dokanałowo (nadoponowo lub podpajęczynówkowo) w skojarzeniu z lekiem znieczulenia miejscowego lub z klonidyną należy rozważyć u chorych, u których analgezja nie jest wystarczająca lub u których występują nietolerowane objawy niepożądane pomimo optymalnego stosowania opioidów podawanych doustnie i pozajelitowo oraz leków nieopioidowych.

KOMENTARZ

dr hab. med. Małgorzata Krajnik
Katedra i Zakład Opieki Paliatywnej Collegium Medicum Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Bydgoszczy
Skróty: EAPC – Europejskie Towarzystwo Opieki Paliatywnej, NSLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne

Pomimo dostępności coraz szerszej gamy leków i metod niefarmakologicznych, rozwoju takich dziedzin jak medycyna bólu i medycyna paliatywna oraz wprowadzenia edukacji w zakresie podstaw diagnostyki i terapii bólu wśród lekarzy i pielęgniarek różnych specjalności – leczenie bólu w chorobie nowotworowej pozostaje ogromnym wyzwaniem. Systematyczna analiza częstości występowania tego objawu w różnych populacjach chorych na nowotwory pokazała, że przez 40 lat statystyki niewiele się zmieniły.¹ Nadal ponad 50% tych chorych cierpi z powodu bólu. Interesujące, że częstość tego objawu jest podobna wśród chorych w stadium zaawansowanym (64%), jak i tych aktywnie leczonych przeciwnowotworowo (59%), co może wskazywać na niedostateczne stosowanie zasad prewencji i leczenia bólu związanego z wykonywanymi zabiegami i bólu jatrogennego.¹ Zupełnie nowym wyzwaniem są zespoły bólowe u osób, które „wygrały” walkę z nowotworem (33%), dla których dopiero zaczyna się wypracowywać strategie postępowania.¹

Analizując obecną sytuację w Europie, eksperci OPENMinds (The Opioids and Pain European Network of Minds) w najnowszej Białej Księdze wskazują m.in. na konieczność rozpoznawania i niwelowania różnorakich barier uniemożliwiających wprowadzanie optymalnych metod leczenia bólu². Niewątpliwie należą do nich: niedostateczna liczba i jakość badań oceniająych skuteczność takiego postępowania, brak wiedzy wśród personelu medycznego i obawy chorych, szczególnie związane ze stosowaniem opioidów, oraz poczucie stygmatyzacji. Wszystkie te czynniki ściśle się ze sobą wiążą. Badania na temat opioidofobii wskazują na to, że lekarze obawiają się leków opioidowych (częściej niż chorzy!) i mają błędne, wręcz oparte na mitach wyobrażenia na temat towarzyszących im objawów niepożądanych (depresja oddechowa, uzależnienia). Często nie są w stanie zauważyć oznak obaw po stronie chorego i jego bliskich ani też nie potrafią na te lęki zareagować. Stąd w najnowszych opracowaniach dotyczących dokonywania oceny bólu w chorobie nowotworowej mowa jest o potrzebie oceny ryzyka opioidofobii u chorego oraz regularnego monitorowania jakości komunikacji lekarz– pacjent–rodzina, jako warunku skutecznego postępowania przeciwbólowego.^3,4

Przedstawione numerze 12/2012 „Medycyny Praktycznej” zalecenia Europejskiego Towarzystwa Opieki Paliatywnej (EAPC) oparte są nie tylko na opiniach ekspertów, ale, po raz pierwszy, na systematycznych analizach badań klinicznych dotyczących konkretnych aspektów stosowania leków opioidowych.⁵ Lekarze dostają więc do ręki narzędzie, które może im pomóc postępować zgodnie z zasadami medycyny opartej na faktach w codziennej praktyce klinicznej. Jednocześnie taki sposób przygotowywania zaleceń ujawnił nieraz zaskakująco słabo zbadane obszary dziedziny leczenia bólu w chorobie nowotworowej. Przykładem może być pytanie o zasadność łączenia paracetamolu lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSLPZ) z opioidami stopnia III – czyli bardzo ważny i codzienny problem, jak długo stosować analgetyki nieopioidowe. EAPC z jednej strony wskazuje (zalecenia słabe) na korzyści łączenia tej grupy leków z opioidami (poprawa analgezji, zmniejszenie dawki opioidu), z drugiej strony jednak doradza rozwagę wynikającą z ryzyka objawów niepożądanych przewlekłego stosowania NSLPZ. Sugeruje przy tym, że powinno się raczej wybierać paracetamol ze względu na korzystniejszy profil skutków ubocznych, ale zaznacza, że jego skuteczność w takim połączeniu nie jest dobrze udokumentowana (zalecenia słabe). Ostrożny ton zaleceń wynika m.in. z faktu, że grupa ekspertów EAPC opracowująca zagadnienie stosowania analgetyków nieopioidowych łącznie z opioidami stopnia III była w stanie włączyć do analizy jedynie 7 badań dotyczących NSLPZ oraz 5 z paracetamolem.⁶ Ponadto różnego typu ograniczenia metodologiczne, takie jak krótki czas trwania większości z tych badań (1–5 dni), nie pozwoliły na wyciąganie wniosków na temat chociażby objawów niepożądanych tego typu terapii.⁶

W obecnych rekomendacjach EAPC do opioidów stopnia II drabiny analgetycznej zaliczono nie tylko kodeinę i tramadol, ale także małe dawki morfiny, oksykodonu oraz hydromorfonu. Zalecenie to jest bardzo praktyczne, ponieważ istnieje grupa chorych, u których kodeina czy tramadol są przeciwwskazane lub mniej użyteczne. Przykładem może być podejrzenie, że chory należy do grupy wolno metabolizujących w zakresie aktywności CYP2D6 (5–10% rasy białej), u których kodeina nie będzie skutecznym analgetykiem z powodu braku przekształcenia w morfinę. Inna przykładowa sytuacja: chory przyjmuje jednocześnie leki, które uniemożliwiają terapię tramadolem ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego. Ponadto w pewnych sytuacjach klinicznych, takich jak występowanie razem z bólem duszności, bardziej wskazane jest rozpoczęcie terapii opioidami od włączenia małych dawek morfiny, czyli opioidu pierwszego wyboru w leczeniu objawowym duszności. W kolejnym punkcie dotyczącym opioidów stopnia III drabiny analgetycznej EAPC podkreśla, że nie ma istotnych różnic pomiędzy morfiną, oksykodonem i hydromorfonem – każdy mógłby więc być lekiem pierwszego wyboru na poziomie stopnia III. To że najczęściej sięga się po morfinę, wynika z faktu, iż jest ona lepiej poznana, tańsza i łatwiej dostępna.

Ponadto EAPC zaleca przestrzeganie zasad miareczkowania dawki opioidu, niezależnie od tego czy prowadzone będzie ono z użyciem preparatu o natychmiastowym, czy też o kontrolowanym uwalnianiu (morfiny, oksykodonu lub hydromorfonu) – w obu przypadkach pod warunkiem zapewnienia dostępności dawek ratunkowych w postaci preparatu o natychmiastowym uwalnianiu. Metoda miareczkowania pomaga dostrzegać nie tylko pojawiające się objawy niepożądane, ale także potrzebę dołączenia innych leków lub metod niefarmakologicznych dla zwiększenia efektu analgetycznego. Warto pamiętać, że miareczkowanie w celu ustalenia optymalnego dawkowania leku może się odbywać poprzez stopniowe podwyższanie dawki (miareczkowanie „w górę”), ale także, na pewnym etapie, poprzez jej obniżanie (miareczkowanie „w dół”). O tym drugim warto chociażby pomyśleć w okresie stabilnej zadowalającej kontroli bólu, ponieważ tzw. najmniejsza skuteczna dawka opioidu może być mniejsza niż ta osiągnięta podczas pierwszego miareczkowania, niezbędna do opanowania tego objawu.

W to uważne monitorowanie terapii opioidami wpisuje się kolejne zalecenie EAPC, dotyczące korzyści z rozważenia zamiany jednego opioidu na drugi w sytuacji, gdy ten pierwszy nie prowadzi do zadowalającej analgezji albo wywołuje trudne do leczenia objawy niepożądane. Pokuszono się o zaproponowanie przeliczników dawek przy rotacji jednego opioidu na drugi. Na te przeliczniki należy jednak spojrzeć przez pryzmat konkretnej sytuacji klinicznej, przede wszystkim uwzględniając przyczynę, dla której dokonuje się takiej zamiany. Na przykład jeśli doszło do rozwoju tolerancji na pierwszy opioid, przejawiającej się potrzebą eskalacji jego dawki, może się okazać, że dawka drugiego opioidu powinna być o wiele mniejsza niż wynikałoby to z podanych tutaj przeliczników.

Pozostałe zalecenia EAPC dotyczą m.in. objawów niepożądanych działania opioidów i różnych dróg ich podawania, bólu przebijającego oraz wyboru koanalgetyków w przypadku bólu neuropatycznego.

Podsumowując: warto podkreślić, że prezentowany dokument ma charakter zaleceń opartych na faktach, krytycznie analizowanych przez poszczególne zespoły eksperckie EAPC z dbałością o wybór zagadnień, które mają znaczenie praktyczne. Pokazuje on też, jak wiele pytań nie doczekało się jeszcze odpowiedzi i jak ogromna jest potrzeba badań klinicznych dotyczących różnych aspektów stosowania opioidów w leczeniu bólu u chorych na nowotwory.

1. van den Beuken-van Everdingen M.H., de Rijke J.M. i wsp.: Prevalence of pain in patients with cancer: a systematic review of the past 40 years. Ann. Oncol., 2007; 18: 1437–1449
2. Pain in Europe – a public health priority: a strategy to better diagnose and manage chronic pain and the responsible use of opioids. A European White Paper. OPENMinds, September, 2011
3. Portenoy R.K.: Treatment of cancer pain. Lancet, 2011; 377: 2236–2247
4. Ripamonti C., Bandieri E.: Pain therapy. Crit. Rev. Oncol. Hemat., 2009; 70: 145–159
5. Caraceni A., Hanks G., Kaasa S. i wsp.: Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence based recommendations from the EAPC. Lancet Oncol., 2012; 13: E58–68
6. Nabal M., Librada S., Redondo M. i wsp.: The role of paracetamol and nonsteroidal anti-infl ammatory drugs in addition to WHO step III opioids in the control of pain in advanced cancer: a systematic review of the literature. Pall. Med., 2 012; 26: 305–312