2 sierpnia 2014 roku
poczta
zaloguj się
 
Ból - serwis dla lekarzy - Medycyna Praktyczna
medycyna praktyczna dla lekarzy
 

Racjonalna farmakoterapia bólu – dlaczego rozpuszczalna forma trwałego połączenia paracetamolu i tramadolu?
Artykuł sponsorowany

17.01.2014
dr med. Jarosław Woroń,1 lek. med. Iwona Filipczak – Bryniarska,2 prof. dr hab. med. Jerzy Wordliczek3

1 Specjalista farmakologii klinicznej, adiunkt w Zakładzie Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii UJ CM w Krakowie, starszy asystent w Oddziale Leczenia Bólu i Opieki Paliatywnej Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie
1 Specjalista medycyny paliatywnej i neurologii, Kierownik Oddziału Leczenia Bólu i Opieki Paliatywnej w Krakowie
3 Specjalista anestezjologii i intensywnej terapii, Kierownik Kliniki Leczenia Bólu i Opieki Paliatywnej Katedry Chorób Wewnętrznych i Gerontologii UJ CM w Krakowie

Wybór postaci farmaceutycznej stosowanego leku przeciwbólowego wydaje się mieć kluczowe znaczenie z punktu widzenia zarówno skuteczności, jak i bezpieczeństwa stosowanego leczenia. Postać farmaceutyczna doustnych leków wpływa zarówno na szybkość wystąpienia efektu przeciwbólowego, jak i na tolerancję leczenia. W farmakoterapii bólu obserwujemy rosnącą liczbę pacjentów w wieku podeszłym, którzy w związku z licznymi patologiami indukującymi doznania bólowe przyjmują doustnie leki charakteryzujące się odmiennymi parametrami farmakokinetycznymi.

U pacjentów w wieku podeszłym dochodzi do zmian w farmakokinetyce leków, które wynikają ze zmian zarówno w perystaltyce przewodu pokarmowego, jak i w wartości pH, co wpływa na uwalnianie leków z postaci farmaceutycznej oraz ich wchłanianie. Należy pamiętać, że w tej grupie chorych u części pacjentów obserwuje się „fizjologiczną” niewydolność nerek i wątroby, co ma bezpośredni wpływ na absorpcję i dystrybucję przyjmowanych leków. Populacja pacjentów w wieku podeszłym w związku ze współwystępowaniem wielu chorób przyjmuje zwykle złożoną politerapię, w tym leki, które mogą podwyższać pH w przewodzie pokarmowym, np. H2 blokery czy inhibitory pompy protonowej, co może w konsekwencji indukować niekorzystne interakcje i wpływać na skuteczność i tolerancję leczenia przeciwbólowego.

Zwiększająca się popularność stosowania płynnych i rozpuszczalnych form leków przeciwbólowych wynika m.in. z faktu, że formy te ułatwiają pacjentowi przyjęcie leku. Jest to szczególnie ważne w sytuacji, gdy pacjent przyjmuje drogą doustną kilka leków lub ma współwystępującą dysfagię (ok. 7-10% populacji powyżej 50 r.ż.). Ocenia się, że trudności w połykaniu tradycyjnych tabletek ma ok. 62% pacjentów, w większości przypadków chorzy nie informują lekarzy o fakcie pominięcia przyjmowania tabletek z powodu problemów związanych z połykaniem.1 Stosunkowo duża grupa chorych (ok. 58%) otwiera kapsułki lub kruszy tabletki celem łatwiejszego połknięcia. Ma to bezpośredni wpływ na zmianę właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych przyjmowanego leku, przekładając się bezpośrednio na efektywność terapii i poziom compliance.1

Przy stosowaniu rozpuszczalnych form leków z klinicznego punktu widzenia obserwujemy szybszy początek efektu analgetycznego, co ma szczególne znaczenie w przypadkach występowania okresowego zaostrzenia bólu, np. w przebiegu choroby zwyrodnieniowej stawów, podostrego bólu krzyża lub bólu przebijającego. Nagły początek i znaczne natężenie odczuwanego bólu ostrego determinuje konieczność podania leku o wręcz natychmiastowym efekcie przeciwbólowym.2 Pominięcie w formach rozpuszczalnych procesu uwalniania substancji czynnej z postaci farmaceutycznej leku pozwala osiągnąć szybciej stężenia maksymalne leku (tmax), prowadząc do szybkiego rozpoczęcia działania przeciwbólowego.

Zwiększająca się popularność stosowania płynnych i rozpuszczalnych form leków przeciwbólowych wynika m.in. z faktu, że formy te ułatwiają pacjentowi przyjęcie leku. Jest to szczególnie ważne w sytuacji, gdy pacjent przyjmuje drogą doustną kilka leków lub ma współwystępującą dysfagię (ok. 7-10% populacji powyżej 50 r.ż.). Ocenia się, że trudności w połykaniu tradycyjnych tabletek ma ok. 62% pacjentów, w większości przypadków chorzy nie informują lekarzy o fakcie pominięcia przyjmowania tabletek z powodu problemów związanych z połykaniem.1 Stosunkowo duża grupa chorych (ok. 58%) otwiera kapsułki lub kruszy tabletki celem łatwiejszego połknięcia. Ma to bezpośredni wpływ na zmianę właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych przyjmowanego leku, przekładając się bezpośrednio na efektywność terapii i poziom compliance.1

Przy stosowaniu rozpuszczalnych form leków z klinicznego punktu widzenia obserwujemy szybszy początek efektu analgetycznego, co ma szczególne znaczenie w przypadkach występowania okresowego zaostrzenia bólu, np. w przebiegu choroby zwyrodnieniowej stawów, podostrego bólu krzyża lub bólu przebijającego. Nagły początek i znaczne natężenie odczuwanego bólu ostrego determinuje konieczność podania leku o wręcz natychmiastowym efekcie przeciwbólowym.2 Pominięcie w formach rozpuszczalnych procesu uwalniania substancji czynnej z postaci farmaceutycznej leku pozwala osiągnąć szybciej stężenia maksymalne leku (tmax), prowadząc do szybkiego rozpoczęcia działania przeciwbólowego.

Z punktu widzenia pacjentów w wieku podeszłym, u których istnieje często potrzeba dodatkowego nawodnienia, nie bez znaczenia jest również fakt, że przy stosowaniu rozpuszczalnych form leku pacjent niejako „przy okazji” przyjmuje dodatkowe ilości płynów.

Jedną z najczęściej podawanych grup leków przeciwbólowych są niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), które z uwagi na hamowanie syntezy prostaglandyn obarczone są ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony przewodu pokarmowego, nerek, a także układu sercowo-naczyniowego. Ryzyko wystąpienia tych powikłań powoduje niejednokrotnie, że w praktyce wybieramy leki przeciwbólowe nie wykazujące efektu przeciwzapalnego, takie jak np. paracetamol i/lub słabe opioidy. Zarówno paracetamol, jak i słabe leki opioidowe nie wpływają na obwodową syntezę prostanoidów, pozbawione są więc wielu działań niepożądanych charakterystycznych dla NLPZ. NLPZ muszą być ostrożnie stosowane w populacjach pacjentów stosujących polifarmakoterapię z uwagi na fakt, że NLPZ wchodzą w niekorzystne interakcje w wieloma grupami leków.3 W tabeli zebrano populacje pacjentów, u których należy wykazać szczególną ostrożność w stosowaniu leków z grupy NLPZ.

Tabela. Populacje pacjentów, u których stosowanie NLPZ może wiązać się ze znacznym ryzykiem występowania działań niepożądanych
  • przebyte krwawienie z przewodu pokarmowego
  • pacjenci z chorobą wrzodową czynną i w wywiadzie
  • wiek pacjenta powyżej 65. roku życia
  • upośledzenie funkcji nerek
  • stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny/ sartanów i diuretyków pętlowych – (w przypadku dołączenia NLPZ zwiększa się ryzyko nefrotoksyczności)
  • pacjenci po przebytych incydentach naczyniowych (zawał, udar) lub z wysokim ryzykiem wystąpienia tych incydentów
  • pacjenci z nadciśnieniem tętniczym
  • pacjenci z niewydolnością krążenia
  • pacjenci stosujący polifarmakoterapię z uwagi na ryzyko niekorzystnych interakcji NLPZ z wieloma grupami leków
  • Terapia bólu połączeniem paracetamolu i tramadolu daje możliwość zwiększenia skuteczności i/lub poprawy tolerancji i bezpieczeństwa leczenia w porównaniu z analgezją uzyskaną przy użyciu jednego leku. Wykazano wysoką skuteczność takiego połączenia zarówno w leczeniu bólu ostrego, np. pooperacyjnego, jak i podostrego bólu spowodowanego zaostrzeniem choroby zwyrodnieniowej stawów lub zmianami w okolicy dolnego odcinka kręgosłupa. Odnosząc się do szeroko dyskutowanej kwestii bezpieczeństwa terapii bólu związanej z przewlekłym stosowaniem leków z grupy NLPZ, zastosowanie połączenia paracetamolu i tramadolu charakteryzuje się wysoką skutecznością również w leczeniu bólu przewlekłego. Połączenie paracetamolu i tramadolu stanowi skuteczną alternatywę dla NLPZ, zapewniając jednocześnie bezpieczeństwo leczenia w związku z brakiem toksyczności narządowej.

    Przykładem trwałego połączenia paracetamolu i tramadolu jest obecne od kilku lat na rynku w Polsce połączenie zredukowanych dawek dwóch analgetyków, tj. 325 mg paracetamolu i 37,5 mg tramadolu (lek Zaldiar®). Od niedawna dostępna jest dodatkowo postać rozpuszczalna (tabletki musujące - lek Zaldiar® Effervescent) stanowiąca uzupełnienie dostępnej postaci leku w formie tabletek powlekanych. Ze względu na szybkość działania przeciwbólowego (już po ok. 17 min4) oraz postać farmaceutyczną leku (tabletka musująca) forma rozpuszczalna stanowi szczególnie korzystny wybór w terapii bólu ostrego dla pacjentów z dysfagią, wymagających przyjmowania dodatkowej ilości płynów (np. osoby w wieku podeszłym), chorych z terapią wielolekową lub preferujących przyjmowanie form rozpuszczalnych.

    Właściwości formy rozpuszczalnej (tabletka musująca) związane ze składem tabletki, tj. niska zawartość soli oraz brak cukru, pozwalają na stosowanie skutecznej i bezpiecznej terapii u dodatkowych grup pacjentów z towarzyszącymi chorobami sercowo-naczyniowymi lub cukrzycą. Stosowanie stałego połączenia paracetamolu i tramadolu pozwala dodatkowo uprościć leczenie, ponieważ terapia lekiem nie wymaga skomplikowanych procedur dostosowania dawki (miareczkowanie bólu). Jest to aspekt szczególnie korzystny dla chorych z bólem ostrym, jak również dla chorych stosujących terapię wielolekową.

    Korzystne właściwości trwałego połączenia paracetamolu i tramadolu, jako wyraz nowoczesnego multimodalnego podejścia do leczenia bólu, determinują cechy obu składników.

    Paracetamol

    Należy do nieopioidowych leków przeciwbólowych o działaniu przeciwgorączkowym. Stosowany jest m.in. w uśmierzaniu ostrego bólu o umiarkowanym stopniu natężenia. Jest lekiem bezpiecznym, ponieważ stężenie toksyczne jest 6-10 razy większe od poziomu terapeutycznego, a zastosowanie paracetamolu w połączeniu z lekami z grupy NLPZ istotnie zwiększa skuteczność postępowania przeciwbólowego w uśmierzaniu bólu pooperacyjnego, pourazowego czy zwyrodnieniowego (poziom I, wg EBM). Podobnie, siła działania analgetycznego paracetamolu podawanego z opoidami jest znacznie większa w porównaniu do tej, jaką obserwuje się po zastosowaniu tych preparatów oddzielnie (poziom I, wg EBM).

    Mechanizm działania paracetamolu nie jest do końca poznany, chociaż istnieją przekonujące dowody wskazujące na jego ośrodkowe działanie.5 Właściwości fizykochemiczne (wysoka rozpuszczalność w tłuszczach, słabe powinowactwo do białek surowicy, zdolność do przenikania przez barierę krew – mózg) sugerują jego działanie w obrębie OUN.

    Paracetamol prawdopodobnie jest inhibitorem izoformy cyklooksygenazy (COX-3) występującej w OUN. Ponadto ośrodkowe działanie paracetamolu może także wynikać z oddziaływania na zstępujący serotoninergiczny układ antynocyceptywny. Paracetamol zwiększa stężenie serotoniny w strukturach OUN poprzez zwiększenie jej uwalniania.

    Stwierdzono także, iż paracetamol hamuje hiperalgezję wywołaną przez pronocyceptywne neuroprzekaźniki (substancję P i glutaminiany) oraz prawdopodobnie jest inhibitorem neuronalnej izoformy syntazy tlenku azotu.6

    Paracetamol jest lekiem, który dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Forma musująca wchłania się szybciej niż tabletki, stąd też obecnie poleca się stosowanie rozpuszczalnych form dla optymalizacji profilu farmakokinetycznego. Paracetamol prawie całkowicie metabolizowany jest w wątrobie. Słabo wiąże się z albuminami osocza. Nie wykazuje działania drażniącego na błonę śluzową żołądka, nie powoduje uszkodzenia nerek. Paracetamol nie ma właściwości antyagregacyjnych antyagregacyjnych i dlatego może być stosowany równocześnie z pochodnymi kumaryny i lekami przeciwpłytkowymi. Natomiast może wchodzić w niekorzystne interakcje z warfaryną, powodując wzrost ryzyka krwawień.

    Tramadol

    Posiada zarówno cechy agonisty receptora opioidowego, jak i hamuje wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny w synapsach zstępującego układu antynocyceptywnego. Tramadol wykazuje niewielkie powinowactwo do receptorów opioidowych typu µ, κ oraz δ. Konsekwencją tego jest fakt, że po podaniu tramadolu praktycznie nie obserwujemy depresji ośrodka oddechowego czy objawów niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. Ryzyko wystąpienia uzależnienia fizycznego przy stosowaniu dawek terapeutycznych jest minimalne. Tramadol może być stosowany zarówno w leczeniu bólu ostrego, jak i przewlekłego o różnej etiologii, jak ból pourazowy, ból w przebiegu choroby zwyrodnieniowej stawów lub ból towarzyszący chorobie nowotworowej. Jak już wspomniano, tramadol wykazuje działanie przeciwbólowe w dwóch mechanizmach farmakodynamicznych.7 Pierwszy związany jest z powinowactwem leku do receptorów opioidowych typu µ, κ oraz δ. Powinowactwo tramadolu do receptorów typu m jest około 6 000 razy słabsze od morfiny.

    Drugi mechanizm działania tramadolu polega na aktywacji zstępujących szlaków kontroli bólu poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny. Zstępujące szlaki kontroli bólu składają się z 2 dróg nerwowych, z których pierwsza ma swój początek w okolicy istoty szarej okołowodociągowej w śródmózgowiu i ma swoje synapsy w jądrze szwu, które znajduje się w rdzeniu przedłużonym. Stąd włókna nerwowe biegną do interneuronów rdzenia kręgowego, a przekaźnikiem jest tutaj serotonina. Druga droga będąca składową układu antynocyceptywnego zstępującego ma swój początek w miejscu sinawym w moście i również biegnie do interneuronów rdzenia kręgowego. Neurotransmiterem w tej drodze jest noradrenalina. Zwiększenie przez tramadol stężenia serotoniny i noradrenaliny w synapsach zstępujących dróg kontroli bólu powoduje zahamowanie przekaźnictwa impulsów bólowych w neuronach rogów tylnych rdzenia kręgowego bezpośrednio lub przy udziale interneuronów.

    W badaniach eksperymentalnych wykazano, że tramadol może modulować reakcję zapalną w obrębie układu nerwowego. Efekt ten jest wykorzystywany w terapii bólu z komponentem neuropatycznym, kiedy dochodzi do uszkodzenia drogi nerwowej, zapalenia okołonerwowego i związanej z tym hiperalgezji.

    Preferowana droga podawania tramadolu to droga doustna. Lek po podaniu doustnym ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając szczyt stężenia w surowicy w czasie 2 godzin. Biodostępność tramadolu po podaniu jednorazowym wynosi około 68%, a po podaniu wielokrotnym wzrasta do około 90%, co może wiązać się z wysyceniem efektu pierwszego przejścia. Wchłanianie leku jest szybsze przy zastosowaniu płynnych (krople) lub rozpuszczalnych (tabletki musujące) form leków. Wysoka objętość dystrybucji powoduje wysokie powinowactwo leku do tkanek. Czas działania przeciwbólowego po podaniu tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wynosi do 6 godzin. Podobny czas działania uzyskuje się przy stosowaniu rozpuszczalnych, musujących postaci leku.

    Multimodalna (zbilansowana) terapia skojarzona daje możliwość zwiększenia skuteczności i/lub poprawy tolerancji i bezpieczeństwa leczenia w porównaniu z analgezją uzyskaną przy użyciu jednego leku. Omawiane połączenie paracetamolu i tramadolu wykorzystuje uzupełniające się właściwości farmakodynamiczne (różne mechanizmy działania) i farmakokinetyczne (różny początek i długość działania) obu skladników. Za pomocą skojarzenia dwóch leków osiągamy potrójny mechanizm efektu analgetycznego, wynikający z ośrodkowego hamowania syntezy prostanoidów, wpływu na receptory opioidowe i wpływu na zstępujące szlaki kontroli bólu. Co więcej, w wyniku synergizmu hiperaddycyjnego pomiędzy paracetamolem i tramadolem możemy obniżyć dawki stosowanych leków w stosunku do dawek, jakie muszą być stosowane w monoterapii. Nie powoduje to ograniczenia efektu analgetycznego, co więcej potęguje go i równocześnie zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych charakterystycznych zarówno dla paracetamolu jak i tramadolu. Podanie w 1 tabletce paracetamolu i tramadolu powoduje wzajemne uzupełnienie profilu farmakokinetycznego leków. Paracetamol cechuje się szybszym, lecz nieco krótszym w porównaniu do tramadolu efektem analgetycznym, z kolei tramadol nieco później w stosunku do paracetamolu osiąga maksimum efektu przeciwbólowego, ale efekt jego jest dłuższy w czasie8 (ryc.).


    Ryc. Uzupełniające się właściwości farmakokinetyczne paracetamolu i tramadolu11

    W przypadku chorych otrzymujących przewlekle leki z grupy NLPZ połączenie paracetamolu i tramadolu jest skutecznym dodatkiem do leczenia przeciwbólowego, gdy aktualna terapia nie zapewnia zadowalającej skuteczności.9 Skojarzenie paracetamolu i tramadolu jest dobrym wyborem u pacjentów, u których występują przeciwwskazania do stosowania NLPZ, lub w przypadkach współistnienia czynników ryzyka, które zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych. Takie połączenie powinno być brane pod uwagę m.in. w sytuacji, gdy pacjent równocześnie przyjmuje leki wchodzące w niekorzystne interakcje z lekami przeciwbólowymi z innych grup terapeutycznych.

    Skojarzenie paracetamolu z tramadolem w praktyce klinicznej wskazane jest zarówno w bólach ostrych, jak i przewlekłych o nasileniu umiarkowanym i dużym. Wykazano wysoką skuteczność takiego połączenia zarówno w leczeniu ostrego bólu pooperacyjnego, jak i podostrego bólu spowodowanego zaostrzeniem choroby zwyrodnieniowej stawów lub zmianami w dolnym odcinku kręgosłupa oraz fibromialgii.7 W przewlekłym bólu wykazano, że paracetamol w połączeniu z tramadolem cechuje się trwałą skutecznością i bezpieczeństwem terapii w okresie do 2 lat, bez ryzyka rozwoju tolerancji.10

    Dostępność różnych postaci trwałego połączenia paracetamolu i tramadolu, tj. tabletki powlekane, forma rozpuszczalna (tabletki musujące), pozawala wyjść naprzeciw oczekiwaniom nowoczesnego podejścia do terapii bólu, zapewniając jej indywidualizację.

    PIŚMIENNICTWO DO OPRACOWANIA
    1. The prevalence and characteristic of medication-related dysphagia in the community: a Pilot Study. Mark Greener Bsc (Hons) and Ross Ferguson Bsc (Hons), MR PharmS. (in press).
    2. Conn’s Current Therapy 2011, Elsevier Saunders, Philadelphia 2011.
    3. Brunton L, Parker K, Blumenthal D i wsp. Podręcznik farmakologii i terapii, wydawnictwo Czelej, Lublin 2010.
    4. Medve RA i wsp. Tramadol and acetaminophen tablets for dental pain. Anesth Prog 2001;48:79-81.
    5. Tallarida RJ, Raffa RB. Testing for synergism over a range of fixe ratio drug combinations. Life Sciences 1996;58:23-28.
    6. Smith AB, Ravikumar ST, Kamin M i wsp. Combination tramadol plus acetaminophen for postsurgical pain. Am. J of Surgery 2004;187:521-527.
    7. Schug SA. Combination analgesia in 2005- a rational approach: focus on paracetamol- tramadol. Clin Rheumatol 2006;25:S16-S21.
    8. Raffa RB Pharmacology of oral combination analgesics: rational therapy for pain. J. of Clin Pharm and Ther 2001;26:257-264.
    9. Silverfield JC, Kamin M, Wu SC I wsp. Tramadol/acetaminophen combination tablets for the treatment of osteoarthritis flare pain. Clinical Therapeutics 2002; 24(2):282-297.
    10. Alwine LK Long-term (2-year) analgesic efficacy of tramadol/acetaminophen tablets. Ann Rheum Dis 2000;59(Suppl 1):136.
    11. Schnitzer TJ. The new analgesic combination tramadol/acetaminophen. Eur J Anaesthesiol Suppl 2003;28:13-17.

    Komentarze: Dodaj swoją opinię

    Dodawanie komentarzy tylko dla zalogowanych osób zawodowo związanych z ochroną zdrowia i uprawnionych do wystawiania recept lub osób prowadzących obrót produktami leczniczymi oraz studentów medycyny.

    Zaloguj
    •  Dotychczasowe opinie: 1

    Sponsorem serwisu jest

    Zadaj pytanie ekspertowi

    Masz wątpliwości dotyczące leczenia migreny, bólu krzyża i innych rodzajów bólu? Nie wiesz jak postąpić? Wyślij pytanie, dostaniesz indywidualną odpowiedź eksperta!