Korzystając ze stron oraz aplikacji mobilnych Medycyny Praktycznej, wyrażasz zgodę na używanie cookies zgodnie z aktualnymi ustawieniami przeglądarki oraz zgodnie z polityką Medycyny Praktycznej dotyczącą plików cookies.
Jestem lekarzem Jestem pacjentem

Postępowanie w niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby. Podsumowanie wytycznych 2016

Postępowanie w niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby. Podsumowanie wytycznych 2016Ocena:
07.04.2017
Na podstawie: European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO): EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease
Journal of Hepatology, 2016; 64: 1388–1402

Opracował lek. Łukasz Strzeszyński na podstawie tłumaczenia dr n. med. Małgorzaty Szczepanek
Konsultował prof. dr hab. n. med. Marek Hartleb, Klinika Gastroenterologii i Hepatologii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Uwaga: Po każdym zaleceniu podano w nawiasach kwadratowych, zgodnie z systemem GRADE, jakość danych naukowych, na których oparto zalecenie (A – wysoka, B – umiarkowana, C – niska) oraz jego siłę (1 – silne, 2 – słabe).

Jak cytować: Strzeszyński Ł.: Postępowanie w niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby. Podsumowanie wytycznych European Association for the Study of the Liver, European Association for the Study of Diabetes i European Association for the Study of Obesity 2016. Med. Prakt., 2017; 1: 42–51

Skróty: 1H-MRS – protonowa spektroskopia rezonansu magnetycznego, BMI – wskaźnik masy ciała, NAFL (non-alcoholic fatty liver) – niealkoholowe stłuszczenie wątroby, NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) – niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby, NASH (non-alcoholic steatohepatitis) – niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, ZM – zespół metaboliczny

Definicja

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) cechuje się nadmiernym gromadzeniem tłuszczu w wątrobie związanym z insulinoopornością. NAFLD definiuje się jako stwierdzenie stłuszczenia w >5% hepatocytów w badaniu histologicznym albo zawartości tłuszczu w wątrobie >5,6% w protonowej spektroskopii rezonansu magnetycznego (1H-MRS) lub w rezonansie magnetycznym z kontrastowaniem fazowym.

Spektrum NAFLD i choroby współistniejące

Termin NAFLD obejmuje dwa odrębne stany patologiczne, o odmiennym rokowaniu:
1) niealkoholowe stłuszczenie wątroby (NAFL) – podkategorie:
   a) stłuszczenie proste
   b) stłuszczenie z łagodnym zapaleniem zrazikowym
2) niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH), obejmujące różne stadia uszkodzenia wątroby:
   a) wczesne NASH – bez włóknienia lub z niewielkim włóknieniem (F0–F1)
   b) włókniejące NASH – włóknienie znamienne (≥F2) lub zaawansowane (≥F3, przęsłowe)
   c) NASH z marskością (F4)
   d) rak wątrobowokomórkowy (HCC).
NAFLD wiąże się z występowaniem metabolicznych czynników ryzyka, stanowiących składowe zespołu metabolicznego (ZM):
1) obwód talii u europejskich mężczyzn i kobiet odpowiednio ≥94 cm i ≥80 cm
2) ciśnienie tętnicze ≥130/85 mm Hg lub leczenie nadciśnienia tętniczego
3) glikemia na czczo ≥100 mg/dl (5,6 mmol/l) lub leczenie cukrzycy typu 2 
4) stężenie triglicerydów w surowicy >150 mg/dl (1,7 mmol/l)
5) stężenie cholesterolu HDL u mężczyzn i kobiet odpowiednio <40 mg/dl (1 mmol/l) i <50 mg/dl (1,3 mmol/l).
Rozpoznanie pierwotnej NAFLD wymaga wykluczenia picia alkoholu w ilości ≥30 g/d przez mężczyzn i ≥20 g/d przez kobiety (większe spożycie alkoholu wskazuje na alkoholową chorobę wątroby) oraz innych chorób powodujących stłuszczenie wątroby. Najczęstsze przyczyny wtórnego stłuszczenia to:
1) alkohol
2) leki
3) zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (genotyp 3)
4) inne (rzadsze) – hemochromatoza, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, celiakia, choroba Wilsona, abetalipoproteinemia i hipobetalipoproteinemia, niedoczynność przysadki, niedoczynność tarczycy, głodzenie, żywienie pozajelitowe, wrodzone błędy metaboliczne (choroba Wolmana [niedobór kwaśnej lipazy lizosomalnej]).
Do pewnego rozpoznania NASH konieczne jest wykonanie biopsji wątroby.

Zalecenia

1. U osób z insulinoopornością i/lub metabolicznymi czynnikami ryzyka (otyłością lub ZM) należy wykonać badania w kierunku NAFLD, polegające na wykazaniu nadmiaru tłuszczu w wątrobie. [A1]
2. U osób ze stłuszczeniem wątroby należy wykonać badania w kierunku przyczyn wtórnej NAFLD, łącznie z dokładną oceną spożycia alkoholu. Trzeba przy tym pamiętać o możliwości interakcji między umiarkowanym spożyciem alkoholu i czynnikami metabolicznymi w stłuszczonej wątrobie. [A1]
3. Należy wykryć współistniejące z NAFLD przewlekłe choroby wątroby, które mogą nasilać uszkodzenie wątroby. [B1]

Epidemiologia, patogeneza i badania przesiewowe

NAFLD jest najczęstszą chorobą wątroby w krajach zachodnich (17–46% dorosłych). Wykazano związek między dietą bogatokaloryczną, nadmiernym spożyciem tłuszczów (nasyconych), węglowodanów rafinowanych (wysoko przetworzonych), napojów słodzonych cukrem i fruktozą oraz dietą typu zachodniego a przyrostem masy ciała, otyłością i NAFLD. Zidentyfikowano też kilka modyfikatorów genetycznych NAFLD, ale niewiele z nich ma udokumentowane znaczenie kliniczne. Potrzeba populacyjnych badań przesiewowych w kierunku NAFLD jest kwestionowana ze względu na wysokie bezpośrednie i pośrednie koszty badań, małą wartość prognostyczną testów nieinwazyjnych, ryzyko związane z biopsją wątroby i brak skutecznych metod leczenia. Niemniej jednak u osób z grupy ryzyka (wiek >50 lat, cukrzyca typu 2 lub ZM) nie powinno się przeoczyć postępującej postaci NAFLD (tzn. NASH), zwłaszcza gdy jest związana z zaawansowanym włóknieniem, ze względu na jej wpływ na rokowanie.

Zalecenia

1. Niezdrowy styl życia odgrywa rolę w rozwoju i progresji NAFLD. Ocena odżywiania i aktywności fizycznej jest składową kompleksowych badań przesiewowych w kierunku NAFLD. [A1]
2. Nosiciele wariantu I148M genu PNPLA3 i wariantu E167K genu TM6SF2 mają większą zawartość tłuszczu w wątrobie i zwiększone ryzyko NASH. NAFLD spowodowana tymi wariantami genów nie zawsze się wiąże z insulinoopornością. Genotypowanie nie jest rutynowo zalecane, ale można je rozważyć u wybranych chorych i w badaniach klinicznych. [B2]
3. Wszystkich chorych ze stłuszczeniem wątroby należy ocenić pod kątem ZM, niezależnie od aktywności enzymów wątrobowych w osoczu. Wszystkie osoby z utrzymującą się zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych należy badać w kierunku NAFLD, gdyż NAFLD jest najczęstszą tego przyczyną. [A1]
4. U osób otyłych lub z ZM powinno się wykonać badania przesiewowe w kierunku NAFLD: oznaczenie enzymów wątrobowych i/lub USG. U osób z grupy dużego ryzyka (wiek >50 lat, cukrzyca typu 2, ZM) zaleca się aktywne wykrywanie przypadków zaawansowanej choroby (NASH z włóknieniem). [A2]

Rozpoznanie

Biopsja wątroby

Biopsja wątroby jest niezbędna do rozpoznania NASH i jest jedyną procedurą, która niezawodnie odróżnia NAFL od NASH, pomimo ograniczeń wynikających z błędu próbkowania. Obraz histologiczny NAFL obejmuje:
1) samo stłuszczenie lub
2) stłuszczenie z zapaleniem zrazikowym lub wrotnym, bez zwyrodnienia balonowatego hepatocytów, lub
3) stłuszczenie ze zwyrodnieniem balonowatym, ale bez zapalenia.
Rozpoznanie NASH wymaga współwystępowania stłuszczenia, zwyrodnienia balonowatego i zapalenia zrazikowego. Inne cechy histopatologiczne, które można stwierdzić w NASH, ale nie są niezbędne do rozpoznania, to: zapalenie w przestrzeniach wrotnych, nacieki z komórek wielojądrowych, ciałka Mallory’ego, ciałka apoptotyczne, jasne jądra z wakuolami, stłuszczenie drobnokropelkowe i mitochondria olbrzymie. Określenie „wypalone NASH” opisuje regresję zaawansowanej choroby (stłuszczenia, zapalenia lub zwyrodnienia balonowatego) u osób narażonych na metaboliczne czynniki ryzyka.
Skala punktowa NAFLD Activity Score (NAS) nie powinna być stosowana do rozpoznawania NASH, tylko do oceny ciężkości choroby po ustaleniu rozpoznania.

Nieinwazyjna ocena uszkodzenia wątroby

Nieinwazyjne markery uszkodzenia wątroby powinny umożliwiać:
1) w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej – określenie ryzyka NAFLD wśród osób o zwiększonym ryzyku metabolicznym
2) w placówkach specjalistycznych – identyfikację osób z gorszym rokowaniem, np. zagrożonych ciężkim NASH
3) monitorowanie postępu choroby
4) przewidywanie odpowiedzi na leczenie.
Osiągnięcie tych celów może pozwolić uniknąć wykonania biopsji wątroby. Stłuszczenie wątroby należy rozpoznać za pomocą badań obrazowych, najlepiej ultrasonografii, ponieważ jest szeroko dostępna i tańsza niż złoty standard – rezonans magnetyczny. Metody nieinwazyjne nie zostały jeszcze zweryfikowane w rozpoznawaniu NASH. Najważniejszym czynnikiem rokowniczym w NAFLD jest włóknienie; nieinwazyjne metody oceny włóknienia można wiarygodnie stosować we wstępnej stratyfikacji ryzyka, aby wykluczyć ciężką postać choroby.

Zalecenia

1. USG jest metodą diagnostyczną pierwszego rzutu do obrazowania NAFLD. [A1]
2. Jeśli metody obrazowe są niedostępne lub niepraktyczne (np. w dużych badaniach epidemiologicznych), dopuszczalną alternatywą w rozpoznawaniu stłuszczenia wątroby są biomarkery surowicze i skale punktowe. [B2]
3. Ilościowej oceny tłuszczu wątrobowego można dokonać tylko za pomocą 1H-MRS. Metoda ta jest przydatna w badaniach klinicznych i doświadczalnych, ale jest droga i niezalecana w praktyce klinicznej. [A1]
4. Warunkiem rozpoznania NASH jest wynik biopsji wątroby ujawniający stłuszczenie, zwyrodnienie balonowate hepatocytów i zapalenie zrazikowe. [A1]
5. Biomarkery, punktowe skale oceny włóknienia i elastografia są dopuszczalnymi nieinwazyjnymi metodami identyfikacji chorych o małym ryzyku zaawansowanego włóknienia i marskości [A2]. Połączenie biomarkerów lub skal i elastografii może zwiększać trafność rozpoznań i zmniejszać liczbę wykonywanych biopsji wątroby. [B2]
6. Monitorowanie progresji włóknienia w praktyce klinicznej może się opierać na kombinacji biomarkerów/ skal punktowych i elastografii, choć ta strategia wymaga jeszcze walidacji. [C2]
7. Rozpoznanie zaawansowanego włóknienia lub marskości wątroby za pomocą markerów surowiczych/ skal punktowych i/lub elastografii jest mniej dokładne i powinno być potwierdzone biopsją wątroby, w zależności od kontekstu klinicznego. [B2]
8. U wybranych chorych o dużym ryzyku progresji choroby monitorowanie powinno obejmować powtórzenie biopsji wątroby po co najmniej 5-letniej obserwacji klinicznej. [C2]

Ocena metaboliczna

NAFLD wiąże się ściśle z insulinoopornością. U osób bez cukrzycy insulinoooporność można ocenić pośrednio za pomocą wskaźnika HOMA-IR, który się oblicza jako iloczyn stężenia we krwi na czczo glukozy (w mmol/l) i insuliny (w mU/ml) podzielony przez 22,5.
Jako że wszystkie składowe ZM korelują z zawartością tłuszczu w wątrobie, niezależnie od wskaźnika masy ciała (BMI), stwierdzenie ZM u pacjenta powinno prowadzić do oceny ryzyka NAFLD, i odwrotnie – stwierdzenie NAFLD powinno prowadzić do oceny wszystkich składowych ZM.
U wielu chorych z marskością wątroby o nieznanej przyczynie występują liczne metaboliczne czynniki ryzyka, co sugeruje, że większość przypadków marskości kryptogennej to „wypalone” NASH.

Zalecenia

1. Wskaźnik HOMA-IR pozwala na oszacowanie insulinooporności u osób bez cukrzycy i z tego powodu może być rekomendowany, pod warunkiem że zostały określone właściwe wartości referencyjne. [A1]
2. Wskaźnik HOMA-IR ma ograniczone zastosowanie w rozpoznawaniu NAFLD u pacjentów z metabolicznymi czynnikami ryzyka. W razie wątpliwości diagnostycznych (np. ultrasonograficznie stwierdzone stłuszczenie wątroby u osoby o prawidłowej masie ciała) może on potwierdzić zmienioną wrażliwość na insulinę, co przemawia za rozpoznaniem NAFLD związanej z insulinoopornością. [B2]
3. Podczas nadzoru wskaźnik HOMA-IR może pomóc w identyfikowaniu osób zagrożonych rozwojem NASH lub progresją włóknienia. Poprawa tego wskaźnika podczas odchudzania może świadczyć o poprawie metabolicznej, korzystnej w NAFLD. [C2]
4. Nadzór jest konieczny w przypadku otyłości, która jest najważniejszym fenotypowym czynnikiem ryzyka stłuszczenia wątroby rozwijającego się na podłożu insulinooporności oraz zwiększa ryzyko zaawansowanej NAFLD. [A1]
5. U większości szczupłych osób z NAFLD stwierdza się insulinooporność i zmienione rozmieszczenie tłuszczu w organizmie, chociaż zaburzenia metaboliczne są u nich mniej nasilone niż u osób z nadwagą i NAFLD. Z powodu możliwej progresji choroby również wymagana jest obserwacja. [B2]
6. U chorych z NAFLD konieczne jest wykonanie badań przesiewowych w kierunku cukrzycy, poprzez oznaczenie glikemii na czczo lub przygodnej bądź oznaczenie HbA1c [A1], oraz – gdy jest dostępny – przeprowadzenie doustnego testu obciążenia glukozą (75 g) w grupach dużego ryzyka [B1].
7. U chorych na cukrzycę typu 2 należy poszukiwać NAFLD niezależnie od aktywności enzymów wątrobowych w osoczu, ponieważ u tych chorych ryzyko progresji NAFLD jest duże. [A2]

Zasady diagnostyki i obserwacji

Po przypadkowym wykryciu stłuszczenia wątroby należy przeprowadzić dokładną ocenę pod kątem chorób związanych z NAFLD oraz wykluczyć przyczyny stłuszczenia wtórnego. Diagnostyka powinna obejmować dokładną ocenę wszystkich składowych ZM. Podobnie występowanie otyłości lub cukrzycy typu 2 bądź przypadkowe stwierdzenie zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych w osoczu u pacjenta z metabolicznymi czynnikami ryzyka uzasadnia wykonanie nieinwazyjnych badań w kierunku stłuszczenia wątroby, NASH i włóknienia.
Kompleksowa ocena pacjentów z podejrzeniem NAFLD obejmuje:
1) spożycie alkoholu – <20 g/d u kobiet i <30 g/d u mężczyzn
2) cukrzycę, nadciśnienie tętnicze i choroby sercowo-naczyniowe w wywiadzie osobniczym i rodzinnym
3) BMI, obwód talii, zmiany masy ciała
4) zakażenie HBV i HCV
5) stosowanie leków związanych za stłuszczeniem
6) aktywność enzymów wątrobowych (AST, ALT, GGTP) w osoczu
7) glikemię na czczo, HbA1c, OGTT (ew. insulinę na czczo i HOMA-IR)
8) morfologię krwi
9) stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji HDL, triglicerydów i kwasu moczowego w osoczu
10) ultrasonografię (w razie zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych w osoczu).
Rozszerzona diagnostyka, zależnie od wstępnej oceny prawdopodobieństwa lub wyników badań, obejmuje:
1) stężenie ferrytyny i wysycenie transferyny żelazem
2) badania w kierunku celiakii, chorób tarczycy i zespołu policystycznych jajników
3) badania w kierunku rzadkich chorób wątroby – choroby Wilsona, chorób autoimmunologicznych, niedoboru α1-antytrypsyny.

Algorytm rozpoznawania NAFLD przedstawia rycina.

Ryc. Zasady postępowania diagnostycznego w przypadku podejrzenia NAFLD (na podstawie wytycznych EASL, EASD i EASO 2016, zmodyfikowane)

U każdego chorego z NAFLD należy ocenić włóknienie w skali punktowej opartej na markerach surowiczych (takiej jak NFS, FIB-4, ELF lub FibroTest), aby wykluczyć istotne zwłóknienie (?F2). Jeśli nie można wykluczyć istotnego zwłóknienia, chory powinien zostać skierowany do poradni hepatologicznej w celu wykonania elastografii. Jeśli istotne zwłóknienie się potwierdzi, w celu ustalenia ostatecznego rozpoznania należy wykonać biopsję wątroby.
Wszyscy chorzy na cukrzycę lub obciążeni ryzykiem zachorowania na cukrzycę wymagają odpowiedniego leczenia przeciwcukrzycowego. Osoby otyłe należy włączyć do programu odchudzania i/lub skierować do specjalisty leczenia otyłości. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić pełne badanie układu sercowo-naczyniowego. Optymalne zasady monitorowania chorych z NAFLD nie zostały jeszcze określone. Monitorowanie powinno obejmować rutynowe badania biochemiczne, ocenę chorób współistniejących i nieinwazyjną ocenę włóknienia. Proponowane odstępy czasowe badań kontrolnych to:
1) chorzy z NAFL bez pogorszenia metabolicznych czynników ryzyka – co 2–3 lata
2) chorzy z NASH i/lub włóknieniem – co rok
3) chorzy z marskością w przebiegu NASH – co 6 miesięcy.
W indywidualnych przypadkach w razie wskazań biopsję wątroby można powtórzyć po 5 latach.

Przebieg naturalny i powikłania

NAFLD jest zazwyczaj chorobą postępującą powoli, ale w 20% przypadków włóknienie rozwija się szybko. Włóknienie postępuje średnio o 1 stopień co 14 lat w NAFL i co 7 lat w NASH; nadciśnienie tętnicze podwaja tempo progresji. Choroby sercowo-naczyniowe (ChSN) są częstszą przyczyną zgonu chorych na NAFLD niż progresja uszkodzenia wątroby. Należy więc aktywnie wykrywać ChSN, niezależnie od występowania u pacjenta tradycyjnych czynników ryzyka. Podobnie u osób obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym należy wykonać badania w kierunku NAFLD.
Ryzyko rozwoju raka wątrobowokomórkowego związanego z NAFLD zależy od badanej populacji i wynosiło od 0,25% w dużej grupie obserwowanej przez 5,6 roku, do 7,6% w ciągu 5 lat u chorych z zaawansowanym włóknieniem lub marskością wątroby. Cukrzyca typu 2 i otyłość zwiększają to ryzyko 10-krotnie. Ze względu na dużą liczbę przypadków NAFLD zagrożonych rozwojem raka wątrobowokomórkowego systematyczny nadzór onkologiczny jest praktycznie niewykonalny.

Zalecenia

1. Chorzy na NASH z włóknieniem, u których współistnieje nadciśnienie tętnicze, wymagają ściślejszego monitorowania z powodu większego ryzyka progresji choroby wątroby. [B1]
2. Powikłania sercowo-naczyniowe często decydują o rokowaniu w NAFLD; u wszystkich chorych obowiązuje przesiewowe badanie w tym kierunku, obejmujące co najmniej szczegółową ocenę czynników ryzyka. [A1]
3. NAFLD jest czynnikiem ryzyka raka wątrobowokomórkowego, który może się również rozwinąć w stadium przed marskością, a ryzyko rozwoju tego nowotworu jest dodatkowo zwiększone przez polimorfizm rd738 409 C>G genu PNPLA3; jednak obecnie nie można sformułować zaleceń co do nadzoru onkologicznego. [B1].

Leczenie

Optymalne leczenie NASH powinno poprawić rokowanie, to znaczy zmniejszyć umieralność związaną z NASH oraz ryzyko progresji do marskości wątroby lub raka wątrobowokomórkowego. Na razie dopuszcza się przyjmowanie, zwłaszcza w badaniach klinicznych, zastępczego punktu końcowego, czyli ustępowania zmian histopatologicznych w wątrobie.

Zmiany stylu życia

Dane epidemiologiczne wskazują na ścisłą zależność między niezdrowym stylem życia i NAFLD, dlatego u wszystkich chorych obowiązuje modyfikacja stylu życia (tab.). Warto zauważyć, że dzienne spożycie etanolu w ilości nieprzekraczającej 30 g (mężczyźni) lub 20 g (kobiety) nie wywołuje stłuszczenia alkoholowego i w porównaniu z całkowitą abstynencją może nawet zabezpieczać przed NAFLD, NASH i włóknieniem.

Tabela. Zmiany stylu życia w leczeniu NAFLD
ograniczenie podaży energii– ograniczyć podaż energii o 500–1000 kcal w celu zmniejszenia masy ciała o 0,5–1 kg/tydz.
– cel: utrata 7–10% masy ciała
– stosować długoterminowo, łącznie ze zwiększoną aktywnością fizyczną i terapią poznawczo-behawioralną
skład diety – małe lub umiarkowane spożycie tłuszczu oraz umiarkowane lub duże spożycie węglowodanów
– diety bogatobiałkowe lub ketogenne ubogowęglowodanowe
spożycie fruktozy unikanie napojów i pokarmów bogatych we fruktozę
spożycie alkoholu bezwzględnie utrzymywać spożycie alkoholu poniżej progu ryzyka (tj. 30 g/d dla mężczyzn i 20 g/d dla kobiet)
picie kawy nie ma ograniczeń związanych z wątrobą
trening i aktywność fizyczna– 150–200 minut tygodniowo ćwiczeń aerobowych o umiarkowanej intensywności w 3–5 sesjach (np. szybkie chodzenie, rower stacjonarny)
– trening oporowy jest również skuteczny, zwiększa sprawność układu ruchu, wpływa korzystnie na metaboliczne czynniki ryzyka
– wysoki poziom zmęczenia powodującego ograniczenie aktywności i senność w ciągu dnia utrudnia przestrzeganie wykonywania zaleconych ćwiczeń

Preferuje się praktyczne podejście, łączące indywidualnie dopasowywane ograniczenia dietetyczne oraz stopniowe zwiększanie intensywności ćwiczeń aerobowych i treningu oporowego. Nie ma jednak danych na temat ich długofalowego wpływu na przebieg naturalny NAFLD.

Zalecenia

1. W leczeniu NAFLD warte polecenia są programy, których celem jest zmiana stylu życia w kierunku zdrowej diety i odpowiedniej aktywności fizycznej. [C2]
2. Chorzy bez NASH i włóknienia powinni jedynie otrzymać porady dotyczące zdrowej diety i aktywności fizycznej, bez leków mających działać na wątrobę. [B2]
3. U chorych z NAFLD i nadwagą/otyłością celem większości interwencji dotyczących stylu życia jest zmniejszenie masy ciała o 7–10%, co skutkuje poprawą w zakresie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu i zmian histopatologicznych w wątrobie. [B1]
4. Zalecenia dietetyczne powinny zawierać ograniczenie podaży kalorii i wykluczenie składników sprzyjających NAFLD (pokarmów przetworzonych oraz pokarmów i napojów z dodatkiem fruktozy). Spożycie makroskładników powinno odpowiadać diecie śródziemnomorskiej. [B1]
5. Zarówno ćwiczenia aerobowe, jak i oporowe skutecznie zmniejszają zawartość tłuszczu w wątrobie. Wybór rodzaju treningu należy dopasować do preferencji chorego, aby można go utrzymywać długoterminowo. [B2]

Inne metody leczenia

Żaden lek na NASH nie jest obecnie testowany w III fazie badań klinicznych ani nie jest zatwierdzony w tym wskazaniu. W związku z tym nie można zalecić żadnego swoistego leczenia, a jakakolwiek farmakoterapia stanowiłaby leczenie pozarejestracyjne.
U chorych niereagujących na zmiany stylu życia i farmakoterapię chirurgia bariatryczna daje szansę zmniejszenia masy ciała i powikłań metabolicznych.
NAFLD z rozwiniętą marskością jest jednym z trzech najczęstszych wskazań do przeszczepienia wątroby.

Zalecenia

1. Farmakoterapię należy zarezerwować dla chorych na NASH, szczególnie z istotnym włóknieniem (stadium F2 lub wyższe). Chorzy z mniej zaawansowaną NAFLD, ale z dużym ryzykiem progresji choroby (chorzy z cukrzycą, ZM, utrzymującym się zwiększeniem aktywności ALT w osoczu, nasilonymi zmianami martwiczo-zapalnymi) również mogliby być kandydatami do farmakologicznego zapobiegania progresji choroby. [B1]
2. Chociaż nie można sformułować mocnych zaleceń, w leczeniu NASH można by zastosować pioglitazon (najwięcej danych o skuteczności, ale wskazanie pozarejestracyjne, jeśli nie ma cukrzycy) i/lub witaminę E (większe bezpieczeństwo i tolerancja w krótkim terminie). [B2]
3. Optymalny czas leczenia farmakologicznego nie jest znany; u chorych z wyjściowo zwiększoną aktywnością ALT w osoczu leczenie należy przerwać, jeśli po 6 miesiącach się nie zmniejszyła; dla chorych z wyjściowo prawidłową aktywnością ALT nie można sformułować zaleceń. [C2]
4. Statyny można bezpiecznie stosować w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL w osoczu i redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego, bez korzystnego lub szkodliwego wpływu na wątrobę. Podobnie wielonienasycone kwasy tłuszczowe n-3 zmniejszają zarówno stężenie lipidów w surowicy, jak i ich zawartość w wątrobie, ale nie ma danych uzasadniających ich stosowanie specjalnie w celu leczenia NASH. [B1]
5. Chirurgia bariatryczna (metaboliczna) poprzez zmniejszenie otyłości i poprawę wyrównania cukrzycy redukuje ilość tłuszczu w wątrobie i prawdopodobnie opóźnia progresję NASH; badania prospektywne wykazały poprawę w zakresie wszystkich zmian histopatologicznych w NASH, łącznie z włóknieniem. [B1]
6. Przeszczepianie wątroby jest przyjętą metodą leczenia chorych na NASH w końcowym stadium rozwoju choroby. Przeżywalność całkowita jest podobna jak po transplantacji z innych wskazań, pomimo większej umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Chorzy na NASH w stadium niewydolności wątroby i/lub z rakiem wątrobowokomórkowym są kandydatami do przeszczepienia wątroby. [A1]

Zapamiętaj

  • Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) obejmuje dwa odrębne stany patologiczne, o odmiennym rokowaniu: niealkoholowe stłuszczenie wątroby (NAFL) i niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH).
  • NAFLD cechuje się nadmiernym gromadzeniem tłuszczu w wątrobie związanym z insulinoopornością i wiąże się z występowaniem metabolicznych czynników ryzyka stanowiących składowe zespołu metabolicznego.
  • Rozpoznanie pierwotnej NAFLD wymaga wykluczenia picia alkoholu w ilości ≥30 g/d przez mężczyzn i ≥20 g/d przez kobiety oraz innych chorób powodujących stłuszczenie wątroby.
  • U osób otyłych lub z zespołem metabolicznym powinno się wykonać badania przesiewowe w kierunku NAFLD: oznaczenie enzymów wątrobowych w surowicy i/lub USG wątroby.
  • Algorytm rozpoznawania NAFLD przedstawia rycina. U każdego chorego z NAFLD należy ocenić włóknienie w skali punktowej opartej na markerach surowiczych (takiej jak NFS, FIB-4, ELF lub FibroTest). Jeśli nie można wykluczyć istotnego zwłóknienia, wskazane jest wykonanie elastografii. Jeśli istotne zwłóknienie się potwierdzi, w celu ustalenia ostatecznego rozpoznania należy wykonać biopsję wątroby.
  • Biopsja wątroby jest niezbędna do rozpoznania NASH i jest jedyną procedurą, która niezawodnie odróżnia NAFL od NASH.
  • Choroby sercowo-naczyniowe są częstszą przyczyną zgonu chorych na NAFLD niż progresja uszkodzenia wątroby. Należy więc je aktywnie wykrywać. Podobnie u osób obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym należy wykonać badania w kierunku NAFLD.
  • U większości chorych leczenie NAFLD polega tylko na prozdrowotnych zmianach stylu życia.
  • NAFLD jest czynnikiem ryzyka raka wątrobowokomórkowego, jednak obecnie nie można sformułować zaleceń co do nadzoru onkologicznego.

KOMENTARZ

prof. dr hab. n. med. Marek Hartleb
Klinika Gastroenterologii i Hepatologii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Jak cytować: Hartleb M.: Komentarz. W: Strzeszyński Ł.: Postępowanie w niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby. Podsumowanie wytycznych European Association for the Study of the Liver, European Association for the Study of Diabetes i European Association for the Study of Obesity 2016. Med. Prakt., 2017; 1: 50–51

Skróty: 1H-MRS – protonowa spektroskopia rezonansu magnetycznego, NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) – niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby, NASH (non-alcoholic steatohepatitis) – niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) jest zdecydowanie najczęściej występującą przewlekłą chorobą tego narządu. Potwierdza to krajowe badanie (jeszcze nieopublikowane) oparte na danych uzyskanych w narodowym programie PolSenior obejmującym ponad 5000 uczestników, które wskazuje na obecność NAFLD u 37,2% osób w wieku ≥65 lat. Spośród nich 14,8% miało cechy zaawansowanego włóknienia. W całej populacji odsetki te mogą być mniejsze, ponieważ insulinooporność w zespole metabolicznym narasta wraz z wiekiem, podobnie jak częstość występowania cukrzycy typu 2. Relacje między stłuszczeniem wątroby a cukrzycą, otyłością i chorobami sercowo-naczyniowymi są złożone i dalece wykraczają poza stwierdzenie, że NAFLD jest kolejnym objawem zespołu metabolicznego. Z zadowoleniem należy odnotować więc fakt, że trzy europejskie towarzystwa naukowe potrafiły się porozumieć i przedstawić spójne stanowisko w kwestii diagnostyki i leczenia NAFLD oraz jej bardziej agresywnej postaci – niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH).1

W ostatnich latach odnotowano znacznie większe postępy w diagnostyce niż w leczeniu NAFLD. Pojawiły się nieinwazyjne metody ilościowej oceny zawartości triglicerydów w wątrobie. Najlepszą z nich jest protonowa spektroskopia rezonansu magnetycznego (1H-MRS), gdyż metoda ultrasonograficzna nie jest w pełni wiarygodna i wymaga udoskonalenia. Nieinwazyjne metody pomiaru ilości tłuszczu wątrobowego znakomicie się nadają do prowadzenia badań naukowych, gdyż pozwalają uniknąć wykonywania biopsji wątroby, jednak z powodu wysokich kosztów jeszcze długo nie będą powszechnie dostępne.
Duże nadzieje na sprawne rozpoznawanie NAFLD i stratyfikację chorych na wymagających i niewymagających specjalistycznego nadzoru wiąże się z lekarzami podstawowej opieki zdrowotnej (POZ). Oczekuje się, że będą oni pamiętali o NAFLD u osób ze świeżo rozpoznaną cukrzycą, nadwagą i otyłością, hiperlipidemią lub chorobą niedokrwienną serca oraz u pacjentów z przypadkowo stwierdzonym zwiększeniem, nawet nieznacznym, aktywności aminotransferaz (ALT, AST) lub γ-glutamylotranspeptydazy (GGTP) we krwi. Tak szeroki wachlarz chorób sprawia, że NAFLD można podejrzewać u większości pacjentów odwiedzających gabinety lekarzy POZ. Przedwczesne ich kierowanie do poradni specjalistycznych nie miałoby sensu organizacyjnego ani ekonomicznego. Niestety badania przeprowadzone w USA wskazują na małą rozpoznawalność NAFLD i NASH w POZ.2 Głównym źródłem tego problemu była słaba znajomość choroby i interesowanie się patologią wątrobową tylko w przypadku znacznie zwiększonej aktywności aminotranferaz, która nie jest cechą NAFLD. Do rozpoznania NAFLD konieczne jest klasyczne badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej, podczas którego nie wolno zapominać o podaniu dokładnych wymiarów wątroby i śledziony oraz o porównaniu echogeniczności wątroby z echogenicznością kory prawej nerki. Nie jest dobrze, gdy na małą czułość badania nakłada się mała „czułość” ultrasonografisty. Niestety wielokrotnie spotykam się z opisami prawidłowej wątroby w obrazie USG w przypadku ewidentnego jej stłuszczenia. Warto też nakłonić lekarzy POZ do korzystania z elektronicznych kalkulatorów (np. na tablecie lub smartfonie) oceniających wątrobę pod kątem stłuszczenia (Fatty Liver Index) i zaawansowanego włóknienia (NAFLD Fibrosis Score lub FIB-4). Te ostatnie są szczególnie pomocne do wykluczenia marskości wątroby. W diagnostycznie wątpliwych przypadkach lekarz POZ powinien mieć dostęp (limitowany) do refundowanego wykonania badania elastograficznego wątroby.

Przebieg naturalny NAFLD w dużej mierze zależy od czynników genetycznych, które są dopiero poznawane. To właśnie czynniki genetyczne decydują o tym, czy lipidy gromadzone w wątrobie są „obojętne” dla hepatocytów, czy też inicjują ich uszkodzenie (zwyrodnienie balonowe) i powodują reakcję zapalną. Pacjenci obciążeni genetycznie mogą nie wykazywać wyraźnych cech zespołu metabolicznego ani insulinooporności. Poza tym nadwaga nie jest koniecznym warunkiem wystąpienia NAFLD, która się rozwija także u osób z prawidłową masą ciała, lecz metabolicznie niekorzystnym rozmieszczeniem tkanki tłuszczowej. U chorych z nadwagą pijących regularnie alkohol w umiarkowanych ilościach stłuszczenie wątroby często przypisuje się alkoholowi, co może prowadzić do niewłaściwych decyzji terapeutycznych. Według autorów komentowanych wytycznych w takich przypadkach główną przyczyną stłuszczenia wątroby jest jednak NAFLD.
Mimo że NAFLD stwarza zagrożenie marskością wątroby, to osoby z NAFLD są w większym stopniu obciążone ryzykiem wystąpienia powikłań miażdżycowych. Z tego powodu w przypadku hipercholesterolemii ważne jest stosowanie statyn, i należy porzucić uprzedzenia o rzekomej częstej hepatotoksyczności tych leków. Włóknienie wątroby koreluje ze śmiertelnością z przyczyn wątrobowych i jest pewniejszym predyktorem wystąpienia powikłań marskości niż sama obecność NASH. Diagnostyka i leczenie NAFLD powinno być zorientowane właśnie na pacjentów z wczesnym włóknieniem wątroby, jednak aktualne możliwości terapii są ograniczone. Co prawda znane są leki, które nie tylko zmniejszają aktywność aminotransferaz i GGTP w osoczu, ale także mogą korzystnie wpływać na takie wskaźniki histologiczne, jak stopień stłuszczenia, zwyrodnienie balonowe hepatocytów lub aktywność zapalna (witamina E, glitazony, kwas ursodezoksycholowy), jednak nie powodują one korzystnych efektów u wszystkich leczonych osób, pełne bezpieczeństwo przy długotrwałym stosowaniu jest kwestionowane, a po zaprzestaniu stosowania wszystkie zmiany w wątrobie wracają do stanu wyjściowego. Największe zainteresowanie budzi obecnie kwas obeticholowy (syntetyczny agonista jądrowego receptora farnezoidowego X), który może mieć potencjał hamowania włóknienia. Są to jednak wczesne obserwacje, wymagające potwierdzenia w dużych badaniach klinicznych. Na różnych etapach badań znajduje się wiele cząsteczek, które należy zaliczyć do leków biologicznych. Właśnie z nimi należy wiązać największe nadzieje na skuteczne leczenie NAFLD.

Piśmiennictwo do komentarza:

1. European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO): EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J. Hepatol., 2016; 64: 1388–1402
2. Blais P., Husain N., Kramer J.R. i wsp.: Nonalcoholic fatty liver disease is underrecognized in the primary care setting. Am. J. Gastroenterol., 2015; 110: 10–14

Postępowanie w niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby. Podsumowanie wytycznych 2016Ocena:

Dodaj swoją opinię

Dodawanie komentarzy tylko dla zalogowanych osób zawodowo związanych z ochroną zdrowia i uprawnionych do wystawiania recept lub osób prowadzących obrót produktami leczniczymi oraz studentów medycyny.

Zadaj pytanie ekspertowi

Masz wątpliwości w zakresie leczenia chorób żołądka, przełyku, trzustki? Nie wiesz jak postąpić? Wyślij pytanie, dostaniesz indywidualną odpowiedź eksperta!