22 września 2014 roku
poczta
zaloguj się
 
Pediatria dla lekarzy - Medycyna Praktyczna
medycyna praktyczna dla lekarzy
 

Jak hipotermia stosowana w leczeniu zamartwicy noworodków wpływa na dalszy rozwój dziecka?

13.12.2012
Omówienie artykułu*: Childhood outcomes after hypothermia for neonatal encephalopathy
S. Shankaran, A. Pappas, S.A. McDonald i wsp.
The New England Journal of Medicine, 2012; 366: 2085–2092

Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultował prof. dr hab. med. Janusz Gadzinowski, Katedra i Klinika Neonatologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

Skróty: GMFCS – Gross Motor Function Classification System, IQ – iloraz inteligencji, OUN – ośrodkowy układ nerwowy, NNH* – number needed to harm, NNT* – number needed to treat, RRI* – względne zwiększenie ryzyka, RRR* – względne zmniejszenie ryzyka

* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły (www.mp.pl/artykuly/slownik).

Wprowadzenie

We wcześniejszych badaniach (p. Med. Prakt. Pediatr. 2/2011, s. 97–99przyp. red.) wykazano, że hipotermia całego ciała jest bezpieczną i skuteczną metodą leczenia encefalopatii niedotlenieniowo-niedokrwiennej u noworodków urodzonych o czasie z niedotlenieniem okołoporodowym, zamartwicą i związaną z nimi encefalopatią. Hipotermia zmniejsza zarówno ryzyko zgonu, jak i ogranicza uszkodzenia neurologiczne stwierdzane w 18.–22. miesiącu życia. Nie wiadomo natomiast, czy korzystny efekt działania hipotermii utrzymuje się w kolejnych latach życia dziecka.

Pytanie kliniczne

Czy hipotermia stosowana w leczeniu encefalopatii spowodowanej zamartwicą noworodków wpływa korzystnie, w porównaniu z normotermią, na rozwój neurologiczny i psychospołeczny dzieci w wieku 6–7 lat?

Metodyka

wieloośrodkowe badanie z randomizacją, pojedynczo ślepa próba; analiza ITT; ocena wyników po 6–7 latach

Lokalizacja

15 ośrodków należących do National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network w Stanach Zjednoczonych

Badani Kryteria kwalifikujące (do badania pierwotnego): umiarkowana lub ciężka encefalopatia z ciężką kwasicą albo konieczność resuscytacji bezpośrednio po urodzeniu; wiek <6. godziny życia.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1.).

Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacjia

wiek 4,3 hż.
urodzeniowa masa ciała 3375 g
chłopcy 56%
≤5 pkt w skali Apgar w 5. min życia92%
intubacja na sali porodowej 94%
kontynuowanie resuscytacji w 10. min życia 94%
drgawki 47%
encefalopatia umiarkowana 63%
encefalopatia ciężka 37%
a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup; podano charakterystykę 190 dzieci objętych końcową oceną

Interwencja Noworodki przydzielano losowo do jednej z 2 grup, w których stosowano odpowiednio:
hipotermię całego ciała (temp. 33,5°C) przez 72 godziny;
normotermię.
Wszystkie noworodki jednocześnie otrzymywały standardową opiekę.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

– główny (złożony): zgon lub iloraz inteligencji (IQ) oceniony w 6.–7. roku życia <70;
– dodatkowe (wybrane): (1) zgon, (2) upośledzenie/niesprawność ruchowa, (3) ciężkie opóźnienie rozwoju psychicznego, (4) upośledzenie funkcji poznawczych, (5) porażenie mózgowe, (6) padaczka/drgawki, (7) ślepota, (8) głuchota.
Definicje i metody pomiaru:
– niesprawność – oceniano poszczególne elementy rozwoju: sprawność ruchową, wyższe funkcje poznawcze, stan psychosocjalny; do oceny wykorzystano skalę IQ oraz Gross Motor Function Classification System (GMFCS);
– GMFCS – 5-punktowa skala rozwoju ruchowego: I – dziecko porusza się bez żadnych ograniczeń, V – duże ograniczenie w poruszaniu się;
– ciężka niesprawność – IQ <55, GMFCS IV lub V stopnia albo obuoczna ślepota;
– umiarkowana niesprawność – IQ: 55–69, GMFCS III stopnia, obustronna głuchota lub padaczka;
– łagodna niesprawność – IQ: 70–84 lub GMFCS I lub II stopnia;
– prawidłowy rozwój – IQ >84, bez mózgowego porażenia, bez uszkodzeń narządu wzroku i słuchu, bez padaczki;
– dodatkowe punkty końcowe oceniano w grupie dzieci, które przeżyły do 6.–7. roku życia.

Wyniki

Do badania pierwotnego zakwalifikowano 208 noworodków: u 102 stosowano hipotermię, a u 106 – normotermię. Oceną końcową objęto 190 dzieci (91%; odpowiednio: 97 i 93 dzieci). Do 6.–7. roku życia przeżyło 122 dzieci (odpowiednio: 70 i 52). W grupie hipotermii, w porównaniu z grupą normotermii, stwierdzono (tab. 2.):
– mniejsze (na granicy istotności) ryzyko zgonu lub IQ <70 w 6.–7. roku życia ocenianych łącznie (zarówno wśród wszystkich dzieci, jak i w podgrupach dzieci z umiarkowaną encefalopatią niedotlenieniowo-niedokrwienną oraz z ciężką encefalopatią niedotlenieniowo-niedokrwienną);
– mniejsze ryzyko zgonu (istotna różnica dotyczyła zgonów do 18. mż.; natomiast po 18. mż. liczba zgonów była w obu grupach taka sama [3 vs 3 przypadki]);
– podobne ryzyko ciężkiej lub umiarkowanej niesprawności, upośledzenia rozwoju psychicznego, porażenia mózgowego, głuchoty, ślepoty i padaczki.

Tabela 2. Hipotermia, w porównaniu z normotermią, w leczeniu noworodków z umiarkowaną lub ciężką encefalopatią – wyniki po 6 latach obserwacji

Punkty końcowe badaniaGrupa normotermii (%)Grupa hipotermii (%)RRRa (95% CI)NNTa (95% CI)
zgon lub IQ <70 w 6.–7. rż.6247 24% (1–42)7 (4–134)
zgon do 6.–7. rż. 442837% (7–58)7 (4–39)
IQ <70 w 6.–7. rż.b332717% (od –44 do 52)
umiarkowana lub ciężka niesprawnośćb38358% (od –48 do 43)
porażenie mózgoweb291740% (od –16 do 69)
ślepotab4163% (od –179 do 95)
drgawkib16 1035 (od –63 do 74)
   RRIa (95% CI)NNHa (95% CI)
głuchotab 2 5138% (od –65 do 1540)
a obliczone przez autora opracowania na podstawie rzeczywistej liczby punktów końcowych zaobserwowanych w badanych grupach
b oceniane w grupie 122 dzieci, które przeżyły do 6.–7. rż.

Wnioski

Hipotermia stosowana w leczeniu encefalopatii spowodowanej zamartwicą noworodków, w porównaniu ze stosowaniem normotermii, zmniejszyła ryzyko zgonu dzieci (zwłaszcza do 18. mż.), jednak nie wpłynęła istotnie na rozwój neurologiczny i psychospołeczny dzieci, które przeżyły do 6.–7. roku życia.

KOMENTARZ

prof. dr hab. med. Janusz Gadzinowski
Katedra i Klinika Neonatologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu
prof. dr hab. med. Ewa Gulczyńska
Klinika Neonatologii Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi

Co już wiadomo na ten temat?
Hipotermia lecznicza u noworodków z encefalopatią niedotleniowo-niedokrwienną szybko stała się praktyką kliniczną. Wyniki wielu badań (przeprowadzonych przez Eicher, Gunn'a i Gluckman'a), począwszy od pionierskich prac z lat 90. XX wieku1 poprzez badania z początku XXI wieku,2,3 i wieloośrodkowe badania z randomizacją (The CoolCap study,4,5 The National Institute of Child Health and Human Development Study [NICHD],6 The TOBY Trial,7,8 The ICE Trial9), są na tyle przekonujące, że skłoniły Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) oraz Europejską Agencję Leków (EMEA) do zaakceptowania tej metody leczenia. Korzystne działanie hipotermii potwierdziły też wyniki metaanalizy opublikowanej w bieżącym roku.10

Według aktualnych zaleceń, wskazaniami do zastosowania hipotermii u noworodka są: (1) ostry incydent niedotlenienia, (2) ≤5 punktów w skali Apgar w 10. minucie życia, (3) konieczność resuscytacji przez 10 minut po urodzeniu, (4) ciężka kwasica (pH <7 lub BE >16 mmol/l we krwi pępowinowej lub do 60 min po urodzeniu), (5) objawy neurologiczne i patologiczny zapis aEEG. W celu wychłodzenia dziecka stosuje się dwie metody: pierwsza z nich polega na hipotermii całego ciała, a druga na oziębieniu jedynie głowy do temperatury 32–33°C. Leczenie należy rozpocząć w pierwszych 6 godzinach życia i kontynuować przez 72 godziny. Warunkiem kwalifikacji do hipotermii jest też odpowiednia dojrzałość dziecka (≥35. tyg. ciąży) i urodzeniowa masa ciała >1800–2000 g. Wyniki większości badań, z wyjątkiem jednego wczesnego (Gunn, 1998) oraz The TOBY Trial, wskazują na zmniejszenie umieralności, a wszystkie – na zmniejszenie zakresu uszkodzeń neurologicznych. Obserwowano natomiast przejściowe powikłania, takie jak: upośledzenie funkcji układu krążenia i oddechowego, obrzęk skalpu, hipoglikemia, zatokowa bradykardia, zniekształcenia QT w EKG, martwica podskórna, zaburzenia koagulacji oraz konieczność zastosowania leków inotropowych.

Czego jeszcze nie wiadomo?
Nieznana jest skuteczność hipotermii u dzieci urodzonych <36. tygodnia ciąży oraz u dzieci z małą urodzeniową masą ciała. Nie wiadomo też, czy hipotermia jest tak samo skuteczna w przypadku rozpoczęcia leczenia po 6. godzinie życia, czy wcześniejsze rozpoczęcie terapii poprawia wyniki leczenia oraz czy można stosować niższe temperatury. Jak dotąd nie oceniono w badaniach, jaki wpływ na ostateczne wyniki ma równolegle stosowane leczenie farmakologiczne i neuroprotekcyjne (morfina, erytropoetyna, siarczan magnezu, ksenon) ani jakie znaczenie rokownicze mają wyniki rezonansu magnetycznego oraz aEEG.11 Nowym kierunkiem badań jest zastosowanie hipotermii w innych chorobach noworodków.

Co nowego wnosi badanie?
W dotychczas publikowanych pracach przedstawiano wczesne wyniki stosowania hipotermii. Natomiast w komentowanym badaniu oceniono skuteczność hipotermii po upływie 6–7 lat. Wyniki tej analizy potwierdzają korzystny efekt leczniczy hipotermii.

Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?
Metoda leczenia hipotermicznego szybko dotarła do Polski. Pierwszymi ośrodkami, w których ją zastosowano, była Klinika w Łodzi (chłodzenie głowy) i w Poznaniu (chłodzenie całego ciała). Obecnie metodę tę oferuje 9 ośrodków w Polsce, co umożliwia transport w ciągu pierwszych 6 godzin życia każdego dziecka wymagającego takiego zabiegu. System jest w pełni wydolny, a liczba dzieci kwalifikowanych do tej formy leczenia jest mniejsza niż przewidywano. Dotychczas hipotermię zastosowano u ponad 100 noworodków. Planowane jest odrębne finansowanie tej procedury. W Polsce prowadzone jest też wieloośrodkowe badanie oceniające skuteczność jednoczesnego zastosowania hipotermii i siarczanu magnezu (badanie HEMEN).

Piśmiennictwo do komentarza

1. Gunn A.J., Gluckman P.D., Gunn T.R.: Selective head cooling in newborn infants following perinatal asphyxia; a safety study. Pediatrics, 1998; 102: 885–992
2. Eicher D.J., Wagner C.L., Katikaneni L.P. i wsp.: Moderate hypothermia in neonatal encephalopathy: efficacy outcomes. Pediatr. Neurol., 2005; 32: 11–17
3. Eicher D.J., Wagner C.L., Katikaneni L.P. i wsp.: Moderate hypothermia in neonatal encephalopathy: safety outcomes. Pediatr. Neurol., 2005; 32: 18–24
4. Gluckman P.D., Wyatt J.S., Azzopardi D. i wsp.: Selective head cooling with mild systemic hypothermia after neonatal encephalopathy: multicentre randomised trial. Lancet, 2005; 365: 663–670
5. Gunn A., Gluckman P.D., Wyatt J.S. i wsp.: Selective head cooling after neonatal encephalopathy. Lancet, 2005; 365: 1619–1620
6. Shankaran S., Laptook A.R., Ehrenkranz R.A. i wsp.: Whole-body hypothermia for neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy. N. Engl. J. Med., 2005; 353: 1574–1584
7. Azzopardi D.V., Strohm B., Edwards A.D. i wsp.: Moderate hypothermia to treat perinatal asphyxial encephalopathy. N. Engl. J. Med., 2009; 361: 1349–1358
8. Azzopardi D., Brocklehurst P., Edwards D. i wsp.: The TOBY Study. Whole body hypothermia for the treatment of perinatal asphyxial encephalopathy: a randomised controlled trial. BMC Pediatr., 2008; 30 (8): 17
9. Jacobs S., Morley C.J., Inder T.E., ICE Collaboration: Whole-body hypothermia for term and near-term newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy: a randomized controlled trial. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 2011; 165: 692–700
10. Tagin A.M., Woolcott G.C., Vincer M.J. i wsp.: Hypothermia for neonatal hypoxic ischemic encephalopathy. An updated systematic review and meta-analysis. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 2012; 166 (6): 558–566
11. Cheong J.L.Y., Coleman L., Hunt W.R. i wsp.: Prognostic utility of magnetic resonance imaging in neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Substudy of a randomized trial. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 2012; 166 (7): 634–640

Komentarze: Dodaj swoją opinię

Dodawanie komentarzy tylko dla zalogowanych osób zawodowo związanych z ochroną zdrowia i uprawnionych do wystawiania recept lub osób prowadzących obrót produktami leczniczymi oraz studentów medycyny.

Zaloguj

Zadaj pytanie ekspertowi

Masz wątpliwości związane z leczeniem swoich pacjentów? Nie wiesz jak postąpić? Wyślij pytanie, dostaniesz indywidualną odpowiedź eksperta!

Konferencje i szkolenia

Kraków – 6–10 października 2014 r.: Postępowanie w stanach zagrożenia życia u dzieci; szczegółowe informacje i zapisy »

Przegląd badań