4-walentną szczepionkę przeciwko HPV (HPV-4) zarejestrowano w pierwszej kolejności w Gabonie w marcu 2006 roku, następnie w Meksyku, Australii, Stanach Zjednoczonych i w końcu we wrześniu tego samego roku w Europie. Obecnie preparat jest dostępny jest w 129 państwach, a w ponad 60 prowadzone są powszechne programy szczepień. Do końca grudnia 2015 roku na świecie podano łącznie ponad 205 milionów dawek HPV-4. W przeprowadzonych jak dotąd badaniach klinicznych wykazano dużą skuteczność szczepionki w zapobieganiu rozwojowi m.in. zmian dysplastycznych szyjki macicy małego i dużego stopnia (p. Skuteczność 4-walentnej szczepionki przeciwko HPV (typów 6, 11, 16 i 18) w profilaktyce zmian przedrakowych narządów płciowych u młodych kobiet, Skuteczność i tolerancja 4-walentnej szczepionki przeciwko ludzkim wirusom brodawczaka (HPV) - badanie FUTURE II oraz Skuteczność i tolerancja 4-walentnej szczepionki przeciwko ludzkim wirusom brodawczaka (HPV) - badanie FUTURE I). Jednak niezwykle istotna jest ocena skuteczności szczepionki w warunkach „rzeczywistych” (tzw. efektywności), a wiedzy tej dostarczają dobrze zaprojektowane badania obserwacyjne.
Zespół naukowców, kierowany przez dr Suzanne M. Gerald z The Royal Women’s Hospital w Melbourne w Australii, przeprowadził systematyczny przegląd piśmiennictwa korzystając z dwóch elektronicznych baz publikacji medycznych – PubMed oraz Embase. Do przeglądu zakwalifikowano 58 artykułów (opublikowanych od stycznia 2007 roku do lutego 2016 roku), w których oceniono m.in. efektywność HPV-4 w zapobieganiu zakażeniom HPV, występowania brodawek narządów płciowych oraz zmian dysplastycznych szyjki macicy średniego i dużego stopnia.
Od momentu rozpoczęcia szczepień HPV-4, najczęściej w populacji nastolatek w wieku 11–12 lat (grupie docelowej narodowych programów szczepień), obserwuje się zmniejszenie rozpowszechnienia m.in. zakażeń HPV typów 6, 11, 16, 18, brodawek narządów płciowych, zmian dysplastycznych szyjki macicy co najmniej średniego stopnia (CIN2+), dużego stopnia (CIN3+) oraz raka gruczołowego in situ (AIS). Efektywność HPV-4 zależała jednak od wielu czynników, m. in. od odsetka dziewcząt i kobiet zaszczepionych w danej populacji, wieku w którym rozpoczęto szczepie, od tego, czy i jak długo prowadzono szczepienia wychwytujące w starszych grupach wiekowych, czasu obserwacji w danym badaniu oraz czasu, jaki upłynął od momentu rozpoczęcia szczepień do momentu oceny ich efektywności.
Jaki był wpływ HPV-4 na rozpowszechnienie zakażeń tym wirusem? Po rozpoczęciu szczepień HPV-4, w porównaniu z okresem przed szczepieniami, odnotowano zmniejszenie rozpowszechnienia zakażeń HPV typów 16, 18 (będących najczęstszą przyczyną raka szyjki macicy): w Australii o ok. 75–80% w populacji kobiet w wieku poniżej 25 lat, w Stanach Zjednoczonych o 62–88% u nastolatek oraz o ok. 35–45% w Szwecji (grupa wiekowa 13–22 lat), Niemczech (wiek 20–25 lat) oraz Belgii (wiek 15–19 lat). W Australii w ciągu 6 lat dostępności HPV-4 rozpowszechnienie zakażeń HPV typów 6, 11, 16 i 18 w populacji kobiet w wieku 18–24 lat zmniejszyła się o 86% u osób zaszczepionych 3 dawkami HPV-4 i o 76% w grupie zaszczepionej ≥1 dawką szczepionki. Podobne wyniki uzyskano w Stanach Zjednoczonych, gdzie w porównaniu z osobami nieszczepionymi, w ciągu 6 lat prowadzenia szczepień odnotowano 89% redukcję rozpowszechniania zakażeń w populacji kobiet w wieku 14–24 lat, które otrzymały ≥1 dawkę HPV-4.
Jaki był wpływ HPV-4 na występowanie brodawek narządów płciowych? Zmniejszenie rozpowszechnienia i zapadalności na brodawki narządów płciowych wśród kobiet było skorelowane ze zmniejszeniem rozpowszechnienia zakażeń HPV typów 6 i 11. W krajach o dużym odsetku zaszczepionych, np. Australii, w populacji kobiet <21. roku życia, w ciągu 4 lat po rozpoczęciu szczepień HPV-4 częstość występowania brodawek narządów płciowych zmniejszyła się o ponad 90%. W krajach w których szczepiło się mniej kobiet (Francja, Kanada, Stany Zjednoczone, Szwecja, Belgia, Niemcy oraz Nowa Zelandia) obserwowano redukcję na poziomie od 5,5 do 72,1%. Istotne znacznie miała również liczba podanych dawek szczepionki – największą skuteczność zapewniało podanie 3 dawek.
Jaki był wpływ HPV-4 na występowanie zmian dysplastycznych szyjki macicy? Wyniki badań obserwacyjnych z kilkuletnimi okresami obserwacji, w których porównywano częstość występowania CIN2+, CIN3+ czy AIS w populacjach kobiet szczepionych i nieszczepionych HPV-4 dały zbieżne wyniki. W Szwecji odnotowano, że w populacji kobiet w wieku <17 lat, które otrzymały 3 dawki HPV-4, częstość występowania CIN2+ oraz CIN3+ była odpowiednio o 75 i 84% mniejsza, natomiast w Danii częstość występowania CIN2/CIN3 oraz CIN3 zmniejszyła się odpowiednio o 73 i 80%. W Australii w stanie Wiktoria, w populacji kobiet w wieku 12–26 lat, które otrzymały ≥1 dawką HPV-4 (średni wiek w momencie szczepienia 21–22 lat), częstość występowania CIN2/CIN3/AIS była o 5–39% mniejsza. W innym australijskim stanie w populacji kobiet w wieku 15–18 lat, które otrzymały 3 dawki HPV-4, częstość występowania CIN2+/AIS była mniejsza o 57%. Również w Stanach Zjednoczonych wśród kobiet, które otrzymały ≥1 dawkę HPV-4, w porównaniu z nieszczepionymi, częstość CIN2+ oraz CIN3/AIS związanymi z HPV typów 16 i 18 była odpowiednio o 72 i 45% mniejsza – dotyczyło to sytuacji, gdy badanie cytologiczne potwierdzające rozpoznanie wykonano po upływie ponad 4 lat od szczepienia.
Autorzy przeglądu wyciągnęli wniosek, że dane zgromadzone w ciągu 10 lat stosowania HPV-4 wskazują na jej dużą skuteczność rzeczywistą w grupach docelowych szczepień, w których udało się osiągnąć duże wskaźniki wyszczepialności. Najlepsze efekty szczepień stwierdza się w przypadku, gdy szczepienia rutynowo wykonuje się jeszcze przed ekspozycją na wirusa, ale korzyści obserwuje się również u kobiet objętych szczepieniami wychwytującymi. Autorzy zwrócili również uwagę, że mimo szerokiej dostępności HPV-4 do 2014 roku zaszczepionych zostało zaledwie 6,2% nastolatek do 15. roku życia. Włączenie szczepienia przeciwko HPV do realizowanych na poziomie krajowym programów może skutecznie zmniejszyć zachorowalność i umieralność z powodu chorób związanych z zakażeniem HPV, m.in. z powodu raka szyjki macicy.
