Pierwotny brak odpowiedzi na powszechnie stosowane szczepionki: co jest przyczyną i co należy zrobić?

Tłumaczyła lek. Monika Mach-Tomalska
Konsultował dr hab. n. med. Wojciech Feleszko, Klinika Pneumonologii i Alergologii Wieku Dziecięcego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Skróty: CMV – wirus cytomegalii, IFN-γ – interferon gamma, IL – interleukina, KZM – zapalenie mózgu przenoszone przez kleszcze, PBMC – jednojądrowa komórka krwi obwodowej, WZW – wirusowe zapalenie wątroby

Copyright 2016 From Primary vaccine failure to routine vaccines: Why and what to do? by Ursula Wiedermann, Erika Garner-Spitzer & Angelika Wagner. Reproduced by permission of Taylor & Francis, LLC (www.tandfonline.com).

Wprowadzenie

Zalecenia i programy szczepień oparte są na badaniach klinicznych przeprowadzonych w wybranych, zdrowych i głównie młodych grupach osób. Dane uzyskane z badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa, immunogenności i skuteczności szczepionek przeprowadza się zatem w „idealnych warunkach”, dążąc do odzwierciedlenia normalnego rozkładu populacyjnego, co z pewnością nie uwzględnia grup ryzyka. Należy zwrócić uwagę, że w ostatnich dziesięcioleciach dokonały się znaczące zmiany demograficzne i nadal będę one miały miejsce. Dane United Nations Population Division (Organizacja Narodów Zjednoczonych) wskazują, że dzięki wydłużeniu średniego czasu życia zwiększa się liczba ludzi w podeszłym wieku i do 2050 roku będą oni stanowić 25% populacji (United Nations 2002; www.un.org/esa/population/publications/worldaging_19502050). Nie oznacza to niestety, że jednocześnie zwiększać się będzie populacja zdrowo starzejącego się społeczeństwa. W ślad za poprawą opieki medycznej i nowymi możliwościami terapeutycznymi stale zwiększa się liczba chorych przewlekle, na przykład na nowotwory, choroby metaboliczne, autoimmunizacyjne czy choroby układu sercowo-naczyniowego. Ponadto w krajach rozwiniętych zmiana stylu życia oraz odżywiania przybrały postać „nowych epidemii”, wśród których otyłość i choroby alergiczne stanowią olbrzymi problem zdrowotny. Wiadomo, że wszystkie te choroby wywierają istotny wpływ na układ odporności, co prawdopodobnie zwiększa podatność na choroby zakaźne i podkreśla znaczenie skuteczności szczepień w tych grupach. Co ciekawe, nie wiadomo dokładnie, w jaki sposób te czynniki wpływają na odpowiedź poszczepienną oraz czy stosowane kalendarze szczepień i dawki szczepionek zapewniają osiągnięcie optymalnej ochrony.

Ogólna definicja braku odpowiedzi na szczepienie opiera się na 2 aspektach: czynnikach zależnych od szczepionki oraz od gospodarza. O ile nieprawidłowości zależne od szczepionki (takie jak niecałkowita atenuacja, błędny schemat czy droga podania lub wreszcie nieprawidłowa dystrybucja związana z przerwaniem tzw. zimnego łańcucha) można przezwyciężyć, wprowadzając odpowiednie działania logistyczne, o tyle trudniej jest określić czynniki związane z gospodarzem (wynikające ze stanu układu immunologicznego lub zdrowia, wieku i czynników genetycznych), a większość mechanizmów leżących u podstawy niepowodzenia szczepienia jest nieznana.

Określenia „brak odpowiedzi” (non-responsiveness) czy „pierwotny brak odpowiedzi na szczepienie” obecnie definiuje się jako niezdolność gospodarza/ szczepionej osoby do wytworzenia zabezpieczającego poziomu przeciwciał po szczepieniu podstawowym lub przypominającym. Zjawisko to dotyczy około 2–10% zdrowych osób poddawanych szczepieniu,^1-4 ale przyczyny immunologiczne, konsekwencje kliniczne, a także kwestia, czy brak odpowiedzi jest antygenowo swoisty, czy może jest ogólnym zjawiskiem, są w większości przypadków nieznane. Najwięcej danych o braku odpowiedzi zebrano dla szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby (WZW) typu B, po której podaniu około 10% immunokompetentnych osób nie produkuje przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu WZW typu B w zabezpieczającym stężeniu.¹ Ze względu na znaczną liczbą osób nieodpowiadających na szczepienie, zjawisko to poddano dokładniejszej ocenie. Wśród czynników ryzyka wymieniono otyłość, palenie tytoniu oraz przewlekłą chorobę nerek, a także predyspozycje genetyczne – haplotyp układu HLA klasy II (HLA-DRB1, HLA-DQB1).^5-7 Genetyczne podłoże braku odpowiedzi na szczepienie opisano także w odniesieniu do innych szczepionek, w tym przeciwko grypie.⁸ Znacznie mniejszą, lecz nadal znamienną liczbę osób nieodpowiadających na szczepienie zaobserwowano w przypadku szczepionki przeciwko WZW typu A – brak produkcji swoistych przeciwciał po szczepieniu podstawowym stwierdzono u 2% niewyselekcjonowanych osób szczepionych przed planowaną podróżą.² Niedawno stwierdzono także, że na szczepionkę przeciwko wywołanemu przez flaviwirusa zapaleniu mózgu przenoszonemu przez kleszcze (KZM), które częściej występuje w Europie Północnej i Środkowej, nie odpowiada około 5% osób.⁹ Należy zaznaczyć, że większość osób, które w ogóle nie odpowiedziały na szczepienie lub odpowiedziały słabo, należała do grupy wiekowej >50. roku życia, co wskazuje, że ten typ braku odpowiedzi na szczepienie zależy od starzenia się układu odpornościowego.¹⁰ Wiadomo, że związane z wiekiem starzenie się układu immunologicznego zwiększa podatność starszych osób na choroby zakaźne i przyczynia się do miernych efektów szczepień.¹¹ Zmniejszona reaktywność zaawansowanego wiekowo układu immunologicznego odpowiedzialna jest zarówno za zwiększoną podatność na zakażenia i inne zdarzenia patologiczne, jak i za suboptymalną odpowiedź na szczepienia. W związku z tym bardzo ważnym zadaniem jest optymalizacja strategii szczepień oraz samych preparatów szczepionkowych przeznaczonych dla osób starszych. Niestety aktualnie niewiele wiadomo na temat mechanizmów starzenia się układu immunologicznego. Jak dotąd nie oceniono dokładnie, jak często na szczepienia nie odpowiadają chorzy na choroby prowadzące do immunosupresji lub poddawani prowadzącym do takiego stanu interwencjom terapeutycznym.^12-14 W grupach tych strategie szczepienia oparto jedynie na empirycznych i/lub teoretycznych przesłankach, co wiąże się z niepewnym poziomem zabezpieczenia.

W swoich badaniach autorki skupiły się na dogłębnym opisaniu oraz ocenie odpowiedzi humoralnej i komórkowej na różne szczepionki w różnych grupach ryzyka, jednocześnie starając się odpowiedzieć na poniższe pytania.
1. Czy słaba odpowiedź lub jej brak jest zjawiskiem ogólnym czy może antygenowo-zależnym?
2. Czy istnieje związek pomiędzy odpowiedzią humoralną a komórkową u osób nieodpowiadających na szczepienie?
3. Czy istnieją charakterystyczne odchylenia w parametrach komórkowych w różnych grupach nieodpowiadających na szczepienie?
4. Jaka jest charakterystyka i mechanizmy zmienionej odpowiedzi poszczepiennej dla poszczególnych czynników ryzyka (np. wieku, chorób alergicznych, otyłości)?
5. Jakie mogą być tego następstwa dla kalendarzy szczepień, wytycznych postępowania oraz dla opracowywania formuł szczepionkowych?

Brak odpowiedzi na rutynowo stosowane szczepionki u osób immunokompetentnych

W celu oceny seroprotekcji po szczepieniu określa się miano lub stężenie swoistych przeciwciał. Brak przeciwciał nie pozwala jednak odróżnić osób, u których stężenie przeciwciał zmniejszyło się od czasu szczepienia podstawowego, od osób, u których to stężenie jest nieoznaczalne z powodu osobniczej niezdolności do wytworzenia skutecznej odpowiedzi na szczepienie. Aktualnie w celu identyfikacji „prawdziwych” osób nieopowiadających na szczepienie („real” non-responder) podaje się dawkę przypominającą szczepionki. Brak produkcji przeciwciał, nawet po szczepieniu przypominającym, nie jest jednak automatycznie jednoznaczny z brakiem ochrony i większą podatnością na objawowe zachorowanie. Przynajmniej w przypadku osób szczepionych przeciwko WZW typu B, które nie wytworzyły odpowiedzi anamnestycznej po podaniu dawki przypominającej, nie odnotowano zachorowań na ostre zapalenie wątroby typu B ani przewlekłego nosicielstwa antygenu.^15-17 Tłumaczy się to faktem, że zabezpieczający poziom odporności osiąga się dzięki złożonej interakcji między limfocytami naiwnymi oraz limfocytami pamięci B i T, w których antygenowo swoiste limfocyty T-pamięci, stwierdzane także we krwi osób seronegatywnych, są zapewne zdolne do wytworzenia odpowiedzi (pamięć immunologiczna – przyp. tłum.). Jednak te immunologiczne oddziaływania pomiędzy różnymi populacjami komórek rzadko były przedmiotem badań zarówno u osób dobrze odpowiadających na szczepienia, jak i u osób nieodpowiadających.

Aby ocenić możliwą zależność pomiędzy swoistą odpowiedzią humoralną a komórkową na szczepienia, w pierwszej kolejności autorki porównały niewielką grupę „prawdziwych” osób nieodpowiadających na szczepienie przeciwko WZW typu A, które otrzymały dawkę przypominającą, z osobami wytwarzającymi bardzo dobrą odpowiedź. Badanie miało na celu określenie czynników predykcyjnych, które niezależnie od stężenia przeciwciał przed szczepieniem przypominającym i po nim, pomogą zidentyfikować osoby, u których szczepienie najpewniej zakończy się niepowodzeniem.¹⁸ W trakcie tego badania autorki zaobserwowały, że stężenie cytokin (IL-2, interferonu gamma [IFN-γ] i IL-10) zależne od antygenowo swoistej aktywacji jednojądrowych komórek krwi obwodowej (peripheral blood mononuclear cells – PBMC) było duże u osób, które na szczepienie odpowiedziały dużym stężeniem swoistych przeciwciał, natomiast u osób bez przeciwciał przeciwko WZW typu A było małe lub niewykrywalne. Wyniki te jednoznacznie wskazują na związek pomiędzy szczepionkowo swoistą odpowiedzią humoralną i komórkową. Brak odpowiedzi był także związany ze znacząco większym odsetkiem limfocytów T-regulatorowych, jak również minimalną ekspresją lub brakiem ekspresji receptora dla wirusa zapalenia wątroby typu A na komórkach T CD4+, wskazując jego potencjalną rolę jako wskaźnika predykcyjnego braku odpowiedzi na szczepienie przeciwko WZW typu A, co wymaga dalszej oceny w badaniach z prospektywnym zbieraniem danych.

W badaniach oceniano także, czy brak odpowiedzi na szczepienie jest zjawiskiem antygenowo-zależnym, czy też może występować u tej samej osoby w odniesieniu do różnych antygenów szczepionkowych. Do jednego badania zakwalifikowano pacjentów zaszczepionych w przeszłości przeciwko KZM, którzy nie odpowiedzieli na to szczepienie lub przeciwko WZW typu B. Osobom tym podano dawkę przypominającą szczepionki przeciwko KZM oraz szczepionkę przeciwko grypie.¹⁹ U osób, które nie odpowiedziały na szczepienie przeciwko KZM, po podaniu dawki przypominającej tej szczepionki małe lub niewykrywalne wyjściowe stężenie przeciwciał przeciwko KZM pozostało na niskim poziomie, natomiast miano przeciwciał przeciwko antygenom wirusa grypy było satysfakcjonujące. Zaobserwowano dodatnią korelację pomiędzy odpowiedzią humoralną a komórkową, a mianowicie małe stężenie przeciwciał przeciwko KZM związane było z brakiem antygenowo swoistej odpowiedzi T-zależnej, natomiast zważywszy na produkcję przeciwciał i cytokin, odpowiedź na antygeny wirusa grypy była silna. Zupełnie inne wyniki uzyskano u osób, które nie odpowiedziały na szczepienie przeciwko WZW typu B, zaszczepionych przeciwko KZM i grypie. W tej grupie stwierdzono zadowalającą odpowiedź humoralną na oba antygeny mimo braku antygenowo swoistej produkcji IL-2 i IFN-γ. Co istotne, u tych pacjentów wykazano duże wyjściowe poziomy IL-10 in-vitro. U osób nieodpowiadających na szczepienie przeciwko KZM nie stwierdzono związku między brakiem odpowiedzi na szczepienie a układem HLA, jednak potwierdzono taką zależność w odniesieniu do wieku. Natomiast w grupie osób nieodpowiadających na szczepienie przeciwko WZW typu B istotnie częściej obserwowano podtypy HLA-DR: HLA-DRB1 i HLA-DQB1, które były związane z dużymi wyjściowymi stężeniami IL-10. W obu grupach osób, które nie odpowiedziały na szczepienia, po szczepieniu stwierdzono zwiększoną liczbę limfocytów T-regulatorowych FOXP3+ produkujących IL-10. Jednak tylko u osób nieopowiadających na szczepienie przeciwko WZW typu B, u których wyjściowe (przed szczepieniem) stężenie IL-10 było zwiększone, obserwowano znaczącą liczbę limfocytów B-regulatorowych. Powyższe obserwacje wskazują, że brak odpowiedzi na szczepienie przeciwko KZM był antygenowo-zależny, natomiast u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na szczepienie przeciwko WZW typu B, istniał rozdźwięk pomiędzy niezaburzoną, swoistą odpowiedzią humoralną a zmienioną odpowiedzią komórkową. Podsumowując, szlaki immunologiczne braku odpowiedzi na szczepienie biegną różnymi drogami, które zależą zarówno od antygenu szczepionkowego, jak i genetycznych predyspozycji szczepionego.¹⁹ Na tym etapie pytania o implikacje kliniczne, a w zwłaszcza, czy osoby te obarczone są zwiększonym ryzykiem rozwoju zakażeń lub chorób, pozostają bez odpowiedzi. Warto jednak zaplanować dalsze badania w celu lepszego zrozumienia mechanizmów ochronnych u tych pacjentów.

Wpływ wieku na odpowiedź na szczepienie

Proces starzenia związany jest z osłabieniem funkcji układu immunologicznego prowadzącym do stanu immunosenescencji, tj. starzenia się układu odpornościowego.^11,20 Zmiany obejmują zmniejszenie dostępnego repertuaru limfocytów B i T z jednoczesnym zmniejszeniem puli limfocytów naiwnych oraz zwiększeniem liczby limfocytów pamięci i dojrzałych limfocytów T-efektorowych o ograniczonej różnorodności. Niektóre z tych zmian wiązano z zakażeniem wirusem cytomegalii (CMV).^21-23 Konsekwencją tego immunologicznego remodelingu u starszych osób jest większa podatność na choroby zakaźne,²⁴ jednocześnie szczepionki u osób starszych są mniej immunogenne i przez to mniej skuteczne.²⁵ Wykazano, że w porównaniu z młodymi osobami czas ochrony jest krótszy, a stężenie przeciwciał wytworzonych po szczepieniu przypominającym mniejsze, co wynika z szybszego zmniejszania się zabezpieczającego stężenia przeciwciał.²⁶ Jednak niedawno zaobserwowano, że to zmniejszenie stężenia przeciwciał u osób starszych niekoniecznie przekłada się na ich gorszą jakość. Nie wykazano związanych z wiekiem różnic w awidności przeciwciał oraz ich aktywności neutralizującej w porównaniu z młodymi osobami jako grupą kontrolną.²⁷ Odsetek odpowiedzi na szczepienie przypominające u osób w podeszłym wieku może w dalszej mierze zależeć od rodzaju szczepionki użytej do szczepienia podstawowego – istnieją doniesienia o długotrwałej ochronie i dobrej odpowiedzi na szczepienie przypominające po podaniu na wcześniejszym etapie życia „żywych” szczepionek, na przykład przeciwko poliomyelitis.²⁸

Zebrano niewiele danych na temat immunogenności szczepień podstawowych u osób w podeszłym wieku – w nielicznych badaniach potwierdzono mniejsze stężenie przeciwciał (swoistych – przyp. tłum.) w tej grupie, w porównaniu z młodszymi szczepionymi.^27,29 Nie określono na przykład, w jakim stopniu odpowiedź komórkowa na szczepienie podstawowe zależy od wieku i współistniejącego zakażenia CMV. Autorki zdecydowały się zatem przeprowadzić badanie w celu oceny związanych z wiekiem różnic w odpowiedzi humoralnej i komórkowej na szczepienie podstawowe z neoantygenem (antygenem, z którym układ odpornościowy nie miał wcześniej kontaktu – przyp. red.). W badaniu oceniono pierwotną odpowiedź na inaktywowaną szczepionkę przeciwko japońskiemu zapaleniu mózgu (JZM), zakładając, że jego uczestnicy nie byli wcześniej eksponowani na ten antygen lub tego wirusa, który występuje endemicznie w określonych regionach Azji. Porównanie produkcji swoistych dla JZM przeciwciał pomiędzy grupą osób starszych (śr. wiek 68 lat) i młodych (śr. wiek 24 lata) ujawniło znamiennie mniejsze miano przeciwciał u osób starszych, z których >40% nie wytworzyło odpowiedzi na szczepienie przeciwko JZM lub odpowiedź ta była bardzo słaba. Zmniejszona odpowiedź humoralna u osób w podeszłym wieku wiązała się z mniejszą produkcją cytokin przez stymulowane in vitro PMBC, z jednoczesnym znamiennym zwiększeniem liczby limfocytów T-regulatorowych. Dodatkowo w grupie starszych uczestników stwierdzono większe wartości końcowo-zróżnicowanych (dojrzałych) limfocytów efektorowych oraz efektorowych komórek pamięci ze zmniejszonym odsetkiem wczesnych zróżnicowanych i naiwnych limfocytów CD4+ i CD8+. Za główny czynnik przyczyniający się do starzenia się układu immunologicznego uznano zakażenie CMV – przeciwciała przeciwko temu wirusowi posiadała większość osób w podeszłym wieku, co korelowało ze zmniejszonym mianem przeciwciał i zwiększoną liczbą końcowo-zróżnicowanych limfocytów CD8+ i CD4+. Niedawno opisano nowe, indukowane przez CMV subpopulacje regulatorowych limfocytów CD4+ u ludzi zakażonych tym wirusem.³⁰ To, czy opisane także w badaniu autorek artykułu zwiększenie liczby limfocytów T regulatorowych jest wynikiem stymulacji przez CMV i odpowiada za brak odpowiedzi na szczepienia, jest aktualnie przedmiotem badania.³¹ Dane zebrane przez autorki artykułu sugerują, że w celu uzyskania satysfakcjonującej i długotrwałej odpowiedzi szczepienie podstawowe z zastosowaniem nowego antygenu (neoantygenu) najlepiej przeprowadzić w młodym wieku (<50 lat). Natomiast w celu poprawy odpowiedzi immunologicznej na szczepienie podstawowe zalecane do realizacji w starszym wieku (>60 lat) należy rozważyć zastosowanie schematu przyspieszonego, większej dawki szczepionki lub szczepionek zawierających adiuwanty wzmacniające odpowiedź immunologiczną. Koniecznie należy również zebrać więcej danych na ten temat.²⁴

Odpowiedź na szczepienia w grupach ryzyka (np. u osób z alergią lub otyłością)

Choroby atopowe/alergiczne określa się jako nadmierną odpowiedź immunologiczną na alergeny z jednoczesnym przesunięciem w kierunku odpowiedzi Th₂-zależnych. Podczas leczenia przyczynowego za pomocą immunoterapii swoistej pobudzane są mechanizmy immunosupresyjne przez kontrregulacyjne limfocyty Th₁, limfocyty T-regulatorowe i IL-10.³² Przeprowadzono niewiele badań oceniających, czy osoby z alergią, a zwłaszcza osoby, które przebyły taką immunoterapię, wykazują zmienioną odpowiedź na rutynowe szczepienia. W badaniach obejmujących dzieci z atopią, które zaszczepiono przeciwko tężcowi lub krztuścowi, nie ujawniono znaczących różnic w stężeniu przeciwciał w porównaniu ze zdrowymi dziećmi.³³ W analizie dojrzewania zależnej od limfocytów T-pomocniczych odpowiedzi na różne antygeny, w tym toksoid tężcowy, wykazano utrzymującą się przewagę odpowiedzi Th2-zależnej, a także zmniejszoną zdolność do produkcji cytokin przez komórki Th₁ (IFN-γ) w porównaniu z dziećmi zdrowymi.³⁴ Niedawno przeprowadzono badanie u dorosłych w celu oceny obecności przeciwciał przeciwko KZM 10 lat po podaniu dawki przypominającej. Wyodrębnioną grupę osób z przewlekłą lub sezonową alergią wziewną, alergią na pokarmy lub kontaktową oceniono pod kątem humoralnej odpowiedzi poszczepiennej. Co zaskakujące, w podgrupie tej wykazano znamiennie większe stężenie przeciwciał swoistych dla KZM niż u osób nieobciążonych chorobami alergicznymi. Zwiększone stężenie przeciwciał może wynikać z ogólnej nadreaktywności zależnej od limfocytów Th₂, nie wskazuje jednak na ich lepszą jakość czy funkcjonalność, ponieważ nie zbadano awidności.¹⁰ Autorki kontynuowały zatem badania u osób z alergią, także poddanych swoistej immunoterapii, w celu szczegółowej oceny odpowiedzi humoralnej i komórkowej na szczepienie przeciwko KZM. Wstępne wyniki potwierdzają, że odpowiedź związana z produkcją przeciwciał jest zwiększona u osób z alergią, ale odpowiedź humoralna nie koreluje z profilem cytokin produkowanych przez stymulowane antygenowo PBMC. Aktualnie prowadzona jest jakościowa analiza produkowanych swoistych przeciwciał, ze szczególnym uwzględnieniem pacjentów w trakcie immunoterapii swoistej, u których stwierdzono znaczące zwiększenie liczby limfocytów T-regulatorowych. Autorki artykułu przypuszczają, że ostateczne wyniki tego badania pomogą zrozumieć odpowiedź na szczepienia u osób z alergią i stwierdzić, czy wymagają one modyfikacji kalendarza szczepień.³⁵

Bez odpowiedzi pozostają także pytania dotyczące osób otyłych. Otyłość jest zaburzeniem metabolicznym, które stanowi istotny problem zdrowotny w wielu krajach, dotyczy alarmująco dużej liczby dorosłych, ale także dzieci i młodzieży. Niezależnie od znanych wtórnych do nadwagi chorób, takich jak choroby serca, cukrzyca typu II, niektóre nowotwory czy zapalenia kości i stawów, niedawno przeprowadzone badania wskazują, że otyłość wzbudza niewielki stan zapalny i ma bezpośredni wpływ na układ immunologiczny, prowadząc do immunosupresji.^36,37 W związku z tym osoby otyłe są narażone na większe ryzyko niektórych chorób zakaźnych, takich jak grypa, gruźlica czy choroba pneumokokowa. Mechanizmy leżące u podstawy tego efektu immunosupresyjnego nie są w pełni poznane, ale czynnikiem wyzwalającym wydaje się być biała tkanka tłuszczowa, będąca główną częścią tkanki tłuszczowej, która działa jak czynny narząd endokrynny, produkując różne cytokiny i adipokiny (np. leptynę), i w ten sposób oddziałuje przez stosowne receptory ulegające ekspresji na limfocytach T i B.³⁸ Ze względu na znaną zależność między otyłością a chorobami zakaźnymi istotne znaczenie ma stosowanie szczepień w celu ich zapobiegania. Jak dotąd przeprowadzono niewiele badań dotyczących szczepień u osób otyłych, ale wykazano, że zwiększony wskaźnik względnej masy ciała (BMI) wiąże się ze słabą odpowiedzią na niektóre szczepienia. Badanie przeprowadzone wśród pracowników ochrony zdrowia zaszczepionych przeciwko WZW typu B wykazało, że znacznie częściej na szczepienie nie odpowiadały osoby z BMI >25 niż pacjenci z BMI <25.³⁹ Podobne wyniki uzyskano niedawno u kobiet szczepionych przeciwko WZW typu B,³⁷ a także w grupie osób szczepionych przeciwko WZW typu A w związku z podróżą.² Negatywny wpływ na odpowiedź immunologiczną na szczepienia wykazano także w odniesieniu do szczepionek przeciwko grypie sezonowej,⁴⁰ a u dzieci dla szczepionek zawierających toksoid tężcowy.⁴¹ W celu zebrania dokładniejszych informacji na temat humoralnej i komórkowej odpowiedzi na szczepienie, a także mechanizmów odpowiedzialnych za brak odpowiedzi autorki niedawno rozpoczęły badanie oceniające skuteczność szczepionki przeciwko KZM u otyłych nastolatków i dorosłych. Autorki mają nadzieję, że uzyskane wyniki przybliżą złożone uwarunkowania między otyłością, stanem zapalnym a immunogennością szczepionki i pomogą wyjaśnić, czy konieczne będzie wdrożenie bardziej wydajnych działań, takich jak zmiana dawek szczepionek i modyfikacja odstępów między dawkami przypominającymi, aby zapewnić odpowiednią ochronę tej coraz większej grupie ryzyka.

Konsekwencje i wnioski

W aktualnych wytycznych dotyczących szczepień, w obowiązującym kalendarzu szczepień oraz dostępnych na rynku preparatach szczepionkowych nie uwzględniono faktu, że u coraz większej liczby osób z różnych względów funkcja układu immunologicznego jest zmieniona lub zaburzona, są oni bardziej podatni na zakażenia i nie odpowiadają w pełni na szczepienie. Niezbędne do poprawy odpowiedzi poszczepiennej jest głębsze rozumienie i dokładniejsza ocena rozległych mechanizmów zaburzeń immunologicznych, aby móc ustalać indywidualne strategie szczepień i dobierać preparaty szczepionkowe w zależności od potrzeb. Działania nakierowane na grupy ryzyka mogą wymagać wielostopniowego podejścia, obejmującego opracowanie nowych szczepionek z uwzględnieniem adiuwantów angażujących odporność nieswoistą i swoistą, stosowania większych dawek szczepionek lub przyspieszonych schematów szczepień, a także częstszego podawania dawek przypominających. Zmiana drogi podania szczepionki (np. z domięśniowej na śródskórną), czego dobre efekty obserwowano u starszych osób zaszczepionych śródskórną szczepionką przeciwko grypie, może być także uzasadniona w grupach ryzyka w odniesieniu do innych szczepionek. Natomiast znalezienie i określenie wskaźników pozwalających przewidzieć brak odpowiedzi na szczepienie i ustalenie algorytmów opartych na już istniejących czynnikach zapalnych i immunosupresyjnych może pomóc w podjęciu decyzji u osób, które odniosłyby szczególne korzyści ze zmiany strategii szczepień.

Konflikt interesów: Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Komentarz

dr hab. n.med. Wojciech Feleszko
Klinika Pneumonologii i Alergologii Wieku Dziecięcego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Zapewne niemal każdy Czytelnik przynajmniej raz miał dylemat, co zrobić po uzyskaniu ujemnego wyniku badania oceniającego stężenie przeciwciał anty-HBs, czyli <10 IU/l, u pacjenta, który otrzymał pełny schemat szczepienia (3 dawki) przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby (WZW) typu B. Jak dalej postąpić? Zaszczepić kolejny raz, czy nie szczepić, bo pacjent i tak nie odpowie na szczepienie?
Ten i inne dylematy starały się rozwiązać trzy badaczki z wiedeńskiego Uniwersytetu Medycznego, zajmujące się na co dzień analizą nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej na szczepienie. Ursula Wiedermann i wsp. od lat bowiem badają, dlaczego niektórzy pacjenci mimo prawidłowo przeprowadzonego szczepienia nie wytwarzają ochronnego poziomu przeciwciał.
Z praktycznego punktu widzenia lekarza–pediatry najciekawsze jest pytanie, poza wspomnianą kwestią szczepienia przeciwko WZW typu B, czy choroby o podłożu immunologicznym (alergia, astma, choroby autoimmunizacyjne) oraz charakteryzujące się zwiększoną aktywnością układu odpornościowego mogą stanowić przeszkodę dla skutecznego wytworzenia swoistych przeciwciał u zaszczepionego dziecka? Zastanawiające jest również, czy przyjmowanie leków immunosupresyjnych lub immunoterapia alergenowa mogą osłabić aktywność szczepionek?
W świetle danych przytoczonych przez autorki artykułu wydaje się, że w tych konkretnych sytuacjach nie ma się czego obawiać. Osoby chore na astmę, mimo przyjmowania niewielkich dawek leków immunosupresyjnych (m.in. glikokortykosteroidów) znakomicie odpowiadają na szczepienia, produkując swoiste przeciwciała w znacząco większym stężeniu niż dzieci zdrowe.¹ Obserwacje te są zgodne z badaniami naszej uczelni, w których podobny efekt obserwowano u dzieci przyjmujących leki immunosupresyjne w przebiegu nieswoistych zapaleń jelit. Nie upośledzało to immunogenności szczepionki przeciwko krztuścowi u tych dzieci, a nawet w nieznacznym stopniu poprawiało odpowiedź.²
Wydaje się więc, że nie tyle przewlekłe choroby zapalne, ile osobnicze różnice we wrodzonej aktywności mechanizmów immunologicznych są przyczyną niepowodzenia szczepienia ochronnego.
Wracając do pytania postawionego we wstępie, czy ujemny wynik badania stężenia przeciwciał po szczepieniu przeciwko WZW typu B jest tożsamy z brakiem odporności poszczepiennej i tym samym implikuje nieuchronne wykonanie kolejnego szczepienia? Jak zatem wytłumaczyć brak zachorowań na WZW typu B u pacjentów ze stężeniem przeciwciał bliskim „0”?³ Wszystkich zainteresowanych tym zagadnieniem zachęcam do dokładnej lektury komentowanego artykułu. Szczególnie polecam go osobom, które przykładają dużą wagę do pomiaru poziomu przeciwciał wyindukowanych szczepieniem, zapominając o istnieniu limfocytów T pamięci (ich obecności ani aktywności nie umiemy rutynowo mierzyć). Prawdopodobnie to one uczestniczą w skutecznej odpowiedzi na szczepienia u dzieci z niedoborem odporności humoralnej.⁴