Zanikanie ochrony poszczepiennej u dzieci po podaniu piątej dawki bezkomórkowej szczepionki przeciwko krztuścowi

Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultowała dr med. Iwona Paradowska-Stankiewicz, Pracownia Epidemiologii Chorób Zwalczanych Drogą Szczepień, Zakład Epidemiologii, Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego – Państwowy Zakład Higieny w Warszawie

Skróty: CI* – przedział ufności, DTPa – skojarzona szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (bezkomórkowa), dTpa – skojarzona szczepionka przeciwko błonicy (zmniejszona dawka toksoidu błonicy), tężcowi i krztuścowi (bezkomórkowa, zmniejszona dawka antygenów pałeczki krztuśca), DTPw – skojarzona szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (całokomórkowa), OR* – iloraz szans, PCR – reakcja łańcuchowa polimerazy

* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły (www.mp.pl/artykuly/slownik) oraz w Med. Prakt. Szczepienia 1/2012, s. 59–60.

Wprowadzenie
Powszechne stosowanie całokomórkowej szczepionki przeciwko krztuścowi (jako składnika skojarzonej szczepionki przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi – DTPw) stanowiło istotny przełom w ograniczeniu ciężkich zachorowań na krztusiec, jednak wiązało się z ryzykiem różnych odczynów poszczepiennych. Dlatego w latach 90. XX wieku w Stanach Zjednoczonych (a także innych bogatych krajach) rozpoczęto proces stopniowego zastępowania szczepionki DTPw szczepionką zawierającą bezkomórkowy komponent krztuścowy (DTPa). Obecnie zaleca się także podawanie szczepionki DTPa jako piątej (przypominającej) dawki szczepienia przeciwko krztuścowi u dzieci w wieku 4–6 lat. Pomimo stosowania dawki przypominającej w 2010 roku w Kalifornii wybuchła duża epidemia krztuśca. Choć DTPa jest rzeczywiście lepiej tolerowana od DTPw, to brakuje jednoznacznych dowodów, czy ich odległa skuteczność jest podobna (p. Med. Prakt. Supl. Szczepienia 2/2010, s. 17–21 – przyp. red.) i w jakim czasie po podaniu piątej dawki DTPa zanika ochrona poszczepienna.

Pytanie kliniczne
Czy czas, jaki upłynął od podania DTPa jako piątej dawki szczepienia przeciwko krztuścowi jest czynnikiem ryzyka zachorowania na krztusiec pomimo szczepienia?

Metodyka
badanie kliniczno-kontrolne

Lokalizacja
49 ośrodków klinicznych i 19 szpitali w Kalifornii

Badani
Badaniem objęto kohortę dzieci z bazy Kaiser Permanente Northern California, które między 47. a 84. miesiącem życia otrzymały szczepionkę DTPa (jako piątą dawkę szczepienia [tzn. pierwszą przypominającą]) i po upływie co najmniej 2 tygodni od szczepienia (w latach 2006–2011) wykonano u nich badanie laboratoryjne w kierunku krztuśca metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR).

Kryteria wykluczające – m.in. dzieci: urodzone przed 1999 rokiem (były szczepione DTPw); które otrzymały szczepionkę o zmniejszonej dawce antygenów pałeczki krztuśca (dTpa); które otrzymały jakąkolwiek szczepionkę zawierającą komponent krztuścowy między podaniem piątej dawki DTPa a badaniem PCR; u których badanie PCR wykonano przed upływem 2 tygodni od podania piątej dawki DTPa.

Charakterystykę populacji objętej badaniem przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Charakterystyka badanej populacji^a

Opis metody

Z kohorty objętej badaniem wyłoniono:

• grupę dzieci z dodatnim wynikiem badania PCR na obecność B. pertussis i ujemnym wynikiem badania PCR na obecność B. parapertussis – grupa chorych na krztusiec;
• grupę dzieci z ujemnym wynikiem badania PCR na obecność B. pertussis i B. parapertussis – grupa kontrolna;
• grupę dzieci z ujemnym wynikiem badania PCR na obecność B. pertussis podobnych pod względem płci, wieku i grupy etnicznej do grupy chorych (dobierano w każdym ośrodku oddzielnie) – grupa kontrolna dopasowana.

Na podstawie danych retrospektywnych oceniono, jak szansa zachorowania na krztusiec zmieniała się w kolejnych latach po piątej dawce DTPa.

Wyniki
Spośród 27 912 osób (niezależnie od wieku), u których wykonano badanie metodą PCR w kierunku krztuśca, u 1512 uzyskano dodatni wynik na obecność pałeczek B. pertussis – 95% przypadków krztuśca rozpoznano w latach 2010–2011. Najwięcej zachorowań obserwowano u dzieci w wieku 10–11 lat oraz <1. roku życia (zapadalność odpowiednio: 226 i 115/100 000/rok). W pozostałych przedziałach zapadalność była zdecydowanie mniejsza.

Do analizy zakwalifikowano 277 dzieci w wieku 4–12 lat chorych na krztusiec oraz 3318 dzieci stanowiących grupę kontrolną i 6086 dzieci stanowiących grupę kontrolną dopasowaną.

Odsetek dzieci chorych na krztusiec zwiększał się wraz z wiekiem i upływem czasu od piątej dawki DTPa (tab. 2.). Dzieci chore na krztusiec otrzymały piątą dawkę DTPa wcześniej niż dzieci w obu grupach kontrolnych. Iloraz szans (OR) zachorowania na krztusiec wynosił 1,42 na rok (95% CI: 1,21–1,66), co oznacza, że z upływem każdego roku od podania piątej dawki DTPa ryzyko zachorowania na krztusiec zwiększało się o 42%. Wyniki porównania z grupą kontrolną dopasowaną były podobne.

W większości przypadków zachorowania na krztusiec pomimo szczepienia przebiegały łagodnie lub umiarkowanie, a żadne dziecko nie wymagało leczenia w szpitalu.

Tabela 2. Odsetek dzieci chorych na krztusiec w zależności od wieku dziecka i czasu jaki upłynął od podania piątej dawki szczepionki DTPa

Wnioski
Ochrona poszczepienna przeciwko krztuścowi stopniowo zanika w ciągu 5 lat po podaniu dzieciom bezkomórkowej szczepionki (DTPa) jako piątej dawki w cyklu szczepienia przeciwko krztuścowi.

Komentarz

dr med. Iwona Paradowska-Stankiewicz
Pracownia Epidemiologii Chorób Zwalczanych Drogą Szczepień, Zakład Epidemiologii, Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego – Państwowy Zakład Higieny w Warszawie

Co już wiadomo na ten temat, a czego jeszcze nie wiadomo?
W ciągu ostatnich dwóch dekad zmieniła się epidemiologia krztuśca, który przestał być chorobą wyłącznie dziecięcą – coraz częściej zachorowania dotyczą młodzieży w wieku 10–20 lat oraz starszych dorosłych.¹

Tendencję do zwiększania się liczby zachorowań mimo powszechnego szczepienia przeciwkrztuścowego i zaszczepienia dużego odsetka dzieci zaobserwowano nie tylko w Polsce, ale także w Holandii, w Stanach Zjednoczonych oraz w Kanadzie. Na podstawie tych obserwacji wysunięto hipotezę, że w związku ze zmniejszaniem się poziomu przeciwciał w miarę upływu czasu od ostatniego szczepienia oraz brakiem wzmocnienia poprzez kontakt z drobnoustrojem, wśród starszych dzieci oraz dorosłych istnieje grupa osób wrażliwych będących rezerwuarem B. pertussis. Zwiększenie liczby zachorowań można także wytłumaczyć zmianami genetycznymi B. pertussis, w konsekwencji czego szczepy krążące w populacji różnią się od stosowanych do produkcji szczepionek. Zmiany genetyczne wykazano w badaniach w Holandii, Szwecji i w Polsce, natomiast w Anglii nie stwierdzono korelacji pomiędzy typami DNA i typami serologicznymi B. pertussis.²

Zwiększenie zapadalności na krztusiec może się także wiązać z niepełną skutecznością szczepień, szacowaną w zależności od badania i typu szczepionki (całokomórkowa vs bezkomórkowa) na odpowiednio 40–95% i 60–90%.² To zagadnienie, a także inne potencjalne przyczyny nieskuteczności szczepień przeciwko krztuścowi szczegółowo omówił Cherry w artykule pt. „Why do perfussis fail?”.³

Co nowego wnosi badanie?
W komentowanym badaniu oceniono ryzyko wystąpienia krztuśca u dzieci mieszkających w Kalifornii w zależności od czasu, jaki upłynął od podania piątej dawki szczepionki bezkomórkowej. Badanie przeprowadzono w latach 2006–2011, obejmujących istotne zwiększenie liczby zachorowań obserwowane zwłaszcza w 2010 roku. Autorzy przeprowadzili badanie kliniczno-kontrolne, w którym wynik badania PCR potwierdzający wykrycie materiału genetycznego B. pertussis i B. parapertussis był podstawą kwalifikacji uczestników badania do grupy „przypadek” lub „kontrola”. Dodatkowo wyodrębniono drugą grupę kontrolną, którą rekrutowano z populacji ogólnej metodą match controls, czyli dokładnego doboru.

Wyniki badania wskazują, że ochrona przed zachorowaniem na krztusiec po podaniu piątej dawki szczepionki DTPa jest względnie krótkotrwała (ok. 5 lat) i zmniejsza się wraz z upływem czasu.

Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?
Komentowany artykuł stanowi wartościowe źródło wiedzy na temat zwiększenia liczby zachorowań na krztusiec, zwłaszcza dla lekarzy praktyków, którzy w codziennej pracy mogą spotykać coraz liczniejszą grupę pacjentów z objawami krztuśca. Pośrednio z badania wynika także, że konieczne jest częstsze podawanie dawek przypominających szczepionki przeciwko krztuścowi, aby zwiększyć skuteczność programu szczepień.

Przestrzegam natomiast przed pochopnym, nieuprawnionym wnioskiem, że komentowane badanie jest dowodem na nieskuteczność szczepień przeciwko krztuścowi i że nie ma sensu szczepić dzieci, bo nie odnoszą one korzyści. Warto tylko podkreślić, że wszystkie zachorowania u zaszczepionych dzieci przebiegały łagodnie lub umiarkowanie ciężko, a żadne z nich nie wymagało hospitalizacji.

Wyniki badania z pewnością zachęcą też do przeprowadzenia kolejnych badań zmierzających do opracowania nowej szczepionki przeciwko krztuścowi, zapewniającej długotrwałą odporność poszczepienną. Zanim jednak to nastąpi, pozostaje nam ewentualnie zwiększenie częstotliwości podawania dawek przypominających dostępnych szczepionek.

Piśmiennictwo do komentarza
1. Paradowska-Stankiewicz I., Rudowska J.: Krztusiec w Polsce w 2010 roku. Przegl. Epidemiol., 2012; 2: 211
2. Rosińska M., Zieliński A.: Szczepionka przeciwko krztuścowi. W: Magdzik W., Naruszewicz-Lesiuk D., Zieliński A., red.: Wakcynologia. Bielsko-Biała, Alfa Medica Pres, wyd. 2, 2007: 245–351
3. Cherry J.D.: Why do pertussis vaccines fail? Pediatrics, 2012; 129: 968–970