Ocena skuteczności i bezpieczeństwa bezkomórkowych szczepionek przeciwko krztuścowi u dzieci - metaanaliza

Wprowadzenie

Krztusiec jest chorobą zakaźną wywoływaną przez pałeczkę Bordetella pertussis (rzadziej Bordetella parapertussis), która mimo leczenia może być przyczyną ciężkich powikłań lub nawet śmierci dziecka. W celu zapobiegania zachorowaniom od wielu lat prowadzone są obowiązkowe szczepienia. Wciąż jednak notowane są nowe zachorowania na krztusiec, a ostatnio ich liczba nawet się zwiększa. Przyczynami tego zjawiska mogą być: krótki czas utrzymywania się odpowiedzi poszczepiennej, zwiększająca się liczba potwierdzonych zachorowań u dorosłych, którzy mogą być rezerwuarem zakażenia, oraz odstępowanie od szczepienia z uwagi na obawę przed występowaniem niepożądanych odczynów poszczepiennych. Jako pierwszą wprowadzono szczepionkę całokomórkową. Ze względu na metodę produkcji szczepionka ta zawiera endotoksynę B. pertussis, która jest prawdopodobną przyczyną występowania niepożądanych odczynów poszczepiennych. Najczęściej są one łagodne i ustępują samoistnie (gorączka, odczyn w miejscu wstrzyknięcia).

Sporadycznie odnotowywane są jednak poważne reakcje, takie jak drgawki, nieukojony płacz i krzyk, zespół hipotensyjno-hiporeaktywny lub ostra encefalopatia. W końcu lat 70. i 80. XX wieku w niektórych krajach szczepionki całokomórkowe zastąpiono szczepionkami bezkomórkowymi, zawierającymi oczyszczone lub rekombinowane antygeny B. pertussis (toksyna krztuścowa, pertaktyna, hemaglutynina włókienkowa, antygeny fimbrii). Ze względu na liczbę zawartych w szczepionce antygenów wyróżnia się szczepionki bezkomórkowe jedno-, dwu-, trój-, a nawet pięcioskładnikowe (p. także Med. Prakt. Pediatr. 6/2000, s. 35-45 - przyp. red.). Wyniki badań klinicznych wskazują, że stosowanie szczepionek bezkomórkowych może zmniejszyć ryzyko występowania niepożądanych odczynów poszczepiennych.

Pytanie kliniczne

Jaka jest skuteczność i bezpieczeństwo bezkomórkowych szczepionek przeciwko krztuścowi w porównaniu ze szczepionkami całokomórkowymi lub placebo u dzieci do 6. roku życia?

Metodyka

metaanaliza

Wybór badań

Do analizy zakwalifikowano badania z randomizacją przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, w których uczestniczyły dzieci do 6. roku życia. Z analizy wykluczono badania, w których - w okresie obserwacji po szczepieniu - rozpoznanie krztuśca ustalano jedynie na podstawie objawów klinicznych (w celu potwierdzenia choroby nie wykonywano ani badań bakteriologicznych, ani badań serologicznych).

Opis interwencji

Dzieci losowo zakwalifikowano do jednej z 2 grup, w których stosowano:
- bezkomórkową szczepionkę przeciwko krztuścowi w postaci preparatu monowalentnego (aP) lub skojarzonego przeciwko krztuścowi, błonicy i tężcowi (DTaP);
- całokomórkową szczepionkę przeciwko krztuścowi (wP) w postaci monowalentnej lub skojarzonej przeciwko krztuścowi, błonicy i tężcowi (DTwP), placebo lub jedynie szczepionkę przeciwko błonicy i tężcowi (DT) - grupa kontrolna.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

(1) zachorowanie na krztusiec (napadowy kaszel utrzymujący się co najmniej 21 dni oraz potwierdzenie bakteriologiczne i[lub] serologiczne zakażenia B. pertussis lub uzyskanie takiego potwierdzenia u osoby z kontaktu domowego) lub krztusiec przebiegający łagodnie (utrzymywanie się kaszlu co najmniej przez 7 dni oraz bakteriologiczne lub serologiczne potwierdzenie zakażenia B. pertussis), (2) przerwanie szczepienia ze względu na występowanie niepożądanych odczynów poszczepiennych, (3) zgon, (4) zgon z powodu choroby zakaźnej, (5) encefalopatia, (6) drgawki, (7) zespół hipotensyjno-hiporeaktywny, (8) łagodne niepożądane odczyny poszczepienne (reakcja w miejscu wstrzyknięcia, gorączka)

Wyniki

Do metaanalizy zakwalifikowano 45 badań ze wstępnie wyszukanych 53 publikacji. Z oceny wykluczono 8 badań, ponieważ 6 publikacji nie zawierało odpowiednich danych, aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo szczepionki, 1 obejmowało dorosłych, a w 1 badaniu obserwacją objęto jedynie 65% zakwalifikowanych dzieci. Spośród 45 badań skuteczność szczepionki bezkomórkowej można było ocenić jedynie w 6 badaniach, a bezwzględną skuteczność szczepienia podano w 4 z nich. Stosowanie szczepionki bezkomórkowej znamiennie zmniejszyło ryzyko zachorowania zarówno na krztusiec o ciężkim przebiegu (RRR: 59-89%), jak i krztusiec o umiarkowanym przebiegu (RRR: 13-78%), przy czym skuteczniejsze były szczepionki zawierające co najmniej 3 antygeny B. pertussis (RRR odpowiednio: 59-75% vs 84-85% oraz 13-54% vs 71-78%).

Wszystkie 45 badań zakwalifikowano do analizy bezpieczeństwa szczepionek. Ryzyko wystąpienia niepożądanych odczynów poszczepiennych po zastosowaniu szczepionek bezkomórkowych i po podaniu placebo nie różniło się znamiennie (tab. 1.), po szczepieniu znamiennie mniejsze było jedynie ryzyko wystąpienia drgawek (OR: 0,16; 95% CI: 0,09-0,32 [tab. 1.]). Zastosowanie szczepionki bezkomórkowej, w porównaniu ze szczepionką całokomórkową, znamiennie zmniejszyło częstość występowania drgawek (OR: 0,44; 95% CI: 0,28-0,71), zespołu hipotensyjno-hiporeaktywnego (OR: 0,44; 95% CI: 0,3-0,67) oraz nieukojonego płaczu po 1. dawce szczepionki (OR: 0,13; 95% CI: 0,1-0,15). Ryzyko zgonu, zgonu z powodu choroby zakaźnej oraz ostrej encefalopatii nie różniło się znamiennie w obu grupach (tab. 2.).

Tabela 1. Porównanie bezpieczeństwa stosowania bezkomórkowych szczepionek przeciwko krztuścowi i placebo

Tabela 2. Porównanie bezpieczeństwa stosowania bezkomórkowych i całokomórkowych szczepionek przeciwko krztuścowi

Wniosek

Bezkomórkowe szczepionki przeciwko krztuścowi zawierające kilka składników antygenowych są skuteczne w zapobieganiu zachorowaniom na krztusiec i w porównaniu ze szczepionkami całokomórkowymi charakteryzują się mniejszym ryzykiem wystąpienia niepożądanych odczynów poszczepiennych.

Opracował dr med. Przemko Kwinta
Konsultował prof. dr hab. med. Jacek Wysocki
Kierownik Katedry Profilaktyki Zdrowotnej AM w Poznaniu
Przewodniczący Polskiego Towarzystwa Wakcynologii

Komentarz

Szczepionka całokomórkowa przeciwko krztuścowi niesie większe niż inne szczepionki ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych, najczęściej ze strony ośrodkowego układu nerwowego. U małego odsetka dzieci może wystąpić hipertermia, drgawki (z towarzyszącą gorączką lub bez gorączki), nieukojony płacz i krzyk, zespół hipotensyjno-hiporeaktywny, a niekiedy - choć bardzo rzadko - także encefalopatia, dlatego szczepienie całokomórkową szczepionką przeciwko krztuścowi ma wiele dodatkowych przeciwwskazań. Oprócz wyżej wymienionych objawów niepożądanych po poprzednich dawkach należą do nich także choroby układu nerwowego o postępującym przebiegu.

Większa - w porównaniu z innymi - odczynowość całokomórkowych szczepionek przeciwko krztuścowi sprawia, iż często nie są one akceptowane zarówno przez rodziców, jak i personel medyczny. W związku z tym na całym świecie podejmowano próby przerwania realizacji tych szczepień, co jednak zawsze doprowadzało do szybkiego pogarszania się sytuacji epidemiologicznej. Przykładem może być Szwecja, gdzie w roku 1979 zawieszono stosowanie szczepionki przeciwkrztuścowej, po czym w latach 1980-1985 odnotowano gwałtowne zwiększenie liczby zachorowań na krztusiec: zarejestrowano 36 729 zachorowań, 2282 dzieci wymagało hospitalizacji, u 4% obserwowano powikłania neurologiczne, 11 wymagało oddechu zastępczego, a 3 zmarło.[1]

Akceptacja szczepienia przeciwko krztuścowi znacznie się zwiększyła po wprowadzeniu szczepionek acelularnych, które znacznie rzadziej wywołują niepożądane odczyny poszczepienne.

Autorzy interesującej metaanalizy wykazali, że szczepionki bezkomórkowe mają podobną do szczepionek całokomórkowych skuteczność kliniczną, ale w zapobieganiu łagodnym zakażeniom wywołanym przez pałeczki Bordetella pertussis bardziej efektywne są szczepionki bezkomórkowe zawierające co najmniej 3 składniki antygenowe. Należy jednak podkreślić, że Tinnion i Hanlon wykorzystali w omawianej metaanalizie wyniki z pracy Gustaffsona i wsp.,[2] w której jako bezkomórkową szczepionkę zawierającą dwa komponenty pałeczek krztuśca użyto eksperymentalną szczepionkę wyprodukowaną przez firmę GlaxoSmithKline. Szczepionka ta ze względu na małą efektywność nigdy nie została zarejestrowana. Tak więc wyniki porównania przedstawionego w tej publikacji nie odnoszą się do innych, zarejestrowanych szczepionek zawierających dwa antygeny pałeczek krztuśca. Aby wykazać wyższość jakiejkolwiek z obecnie stosowanych szczepionek, należałoby wykonać bezpośrednie badanie porównawcze. Ponieważ jednak takich badań nie ma, przyjmuje się powszechnie, że wszystkie zarejestrowane obecnie szczepionki skojarzone, zawierające bezkomórkowy składnik krztuścowy, charakteryzują się podobną skutecznością, niezależnie od liczby zawartych antygenów.[3] Potwierdzeniem tego stanowiska mogą być badania wykonane w Danii, gdzie wykazano znaczną skuteczność szczepionki skojarzonej zawierającej tylko jeden bezkomórkowy składnik krztuśca, a mianowicie toksoid. Szczepionka ta wykazała 93% skuteczność w zapobieganiu hospitalizacjom z powodu krztuśca oraz 78% w zapobieganiu zachorowaniom niewymagającym hospitalizacji.[4]

Wyniki metaanalizy wyraźnie wskazują, że szczepionki bezkomórkowe znacznie rzadziej wywołują objawy niepożądane niż szczepionki całokomórkowe podczas wykonywania szczepienia pierwotnego, a także przy podawaniu dawki uzupełniającej oraz przypominającej u dzieci, którym w szczepieniu pierwotnym podano szczepionkę całokomórkową. Warto przypomnieć polskie badania, w których wykazano, że szczepionki bezkomórkowe można bezpiecznie stosować u dzieci, u których po podaniu preparatów całokomórkowych występowały niepożądane odczyny5 lub stwierdzono przeciwwskazania do podania szczepionki całokomórkowej.[5,6]

Autorzy cytowanych w metaanalizie badań zwracają uwagę na rolę młodzieży i dorosłych w transmisji krztuśca.[7,8] Wobec nietrwałej odporności po szczepieniu podstawowym obserwuje się coraz większą liczbę zakażeń u starszych dzieci i młodzieży, przy czym ze względu na łagodniejszy przebieg kliniczny wiele przypadków pozostaje nierozpoznanych (p. także Med. Prakt. Pediatr. 4/2000, s. 87-88 - przyp. red.).[9]

Przypadki te stanowić mogą źródło zakażenia dla niemowląt, u których nie wykonano jeszcze szczepienia pierwotnego, a więc nieuodpornionych przeciwko tym bakteriom. W celu ograniczenia liczby zachorowań wśród starszych dzieci i młodzieży, a przez to zmniejszenia ryzyka zachorowań wśród niemowląt, w roku 2003 wprowadzono do polskiego Programu Szczepień Ochronnych dawkę przypominającą szczepionki krztuścowej dla dzieci w 6. roku życia w postaci szczepionki DTPa zawierającej bezkomórkowy składnik pałeczek Bordetella pertussis.

Autorzy metaanalizy przypominają o pozostających bez odpowiedzi pytaniach, z których najważniejsze dotyczy trwałości odporności po zastosowaniu szczepionek bezkomórkowych oraz możliwości ich zastosowania u dzieci po 6. roku życia, a nawet u dorosłych. Wprowadzenie w 1999 roku w Niemczech szczepionki Boostrix zawierającej bezkomórkowy składnik krztuścowy oraz anatoksynę tężcową wskazuje, że szczepienie dorosłych przeciwko krztuścowi staje się możliwe.

prof. dr hab. med. Jacek Wysocki
Kierownik Katedry Profilaktyki Zdrowotnej AM w Poznaniu
Przewodniczący Polskiego Towarzystwa Wakcynologii

Piśmiennictwo do komentarza
1. Romanus V., Jonsell R., Bergquist S.O.: Pertussis in Sweden after cessation of general immunization in 1979. Pediat. Inf. Dis. J., 1987; 6: 364-371
2. Gustafsson L., Hallander H.O., Olin P. i wsp.: A controlled trial of a two-component acellular, a five-component acellular, and whole-cell pertussis vaccine. New. Engl. J. Med., 1996; 334: 349-355
3. Pickering L.K. (red.): Red Book 2003. Report of the Committee on Infectious Diseases. 26th ed. Elk Grove Village, American Academy of Pediatrics, 2003: 476
4. Hviid A., Stellfeld M., Andersen P.H. i wsp.: Impact of routine vaccination with a pertussis toxoid vaccine in Denmark. Vaccine, 2004; 22: 3530-3534
5. Szenborn L., Saraczyńska E.: Bezkomórkowe szczepionki przeciw krztuścowi - bezpieczna alternatywa. Pol. Merkuriusz Lek., 2000; 9 (supl.): 11-14
6. Czajka H., Mazurowska-Magdzik W., Konior R., Piątkowska-Śmietańska M.: Zastosowanie skojarzonej szczepionki przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi zawierającej bezkomórkową komponentę antygenu krztuśca u dzieci z przeciwwskazaniami neurologicznymi. Neurol. Dziec., 1998; 7: 87-94
7. Mink C., Cherry J.D., Christenson P. i wsp.: A search for Bordetella pertussis infection in university students. Clin. Infect. Dis., 1992; 14: 464-471
8. Schläpfer G., Cherry J.D., Heininger U. i wsp.: Polymerase chain reaction identification of Bordetella pertussis infections in vaccinees and family members in a pertussis vaccine efficacy trial in Germany. Pediat. Inf. Dis. J., 1995; 14: 209-214
9. Przybyszewski M., Grzybowska K., Sass-Just M.: Krztusiec u dzieci. Przeg. Ped., 2000; 30: 259-262