Narkolepsja i szczepienie przeciwko grypie pandemicznej

The roles of influenza virus antigens and the AS03 adjuvant in the 2009 pandemic vaccine associated with narcolepsy needs further investigation, Kari Johansen. Developmental Medicine & Child Neurology. doi: 10.1111/dmcn.12 543 © 2014 Mac Keith Press. Reproduced with permission of John Wiley & Sons, Inc.

Tłumaczyła dr n. med. Patrycja Marciniak-Stępak

11 czerwca 2009 roku dr Margaret Chan, Dyrektor Generalny Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), w oświadczeniu prasowym stwierdziła: „Odbyłam narady z głównymi ekspertami ds. grypy i wirusologami oraz przedstawicielami władz ds. zdrowia publicznego. Zgodnie z procedurami Międzynarodowych Przepisów Zdrowotnych (International Health Regulations), zwróciłam się do Komitetu ds. Sytuacji Nadzwyczajnych z prośbą o udzielenie wskazówek i rad. Eksperci stwierdzili, że dostępne dane naukowe spełniają kryteria rozpoznania pandemii grypy. W związku z tym podjęłam decyzję, aby podnieść poziom alarmu pandemicznego z fazy 5. do fazy 6. Rozpoczyna się światowa pandemia grypy.”¹

W drugiej połowie 2009 roku w krajach Unii Europejskiej (UE) zarejestrowano 8 preparatów szczepionek przeciwko wirusowi grypy A(H1N1) pdm09: Cantigrip (produkowaną przez firmę Cantacuzino), Celvapan (Baxter), Celltura (Novartis), Fluval P (Omnivest), Focetria (Novartis), Pandemrix (GlaxoSmithKline – GSK), Panenza (Sanofi Pasteur) oraz PanvaxH1N1 (CSL).²

Strategic Advisory Group of Experts (WHO) oraz Komitet Bezpieczeństwa Zdrowia UE wydały międzynarodowe zalecenia określające, które populacje powinny otrzymać szczepionkę i w jakiej kolejności. Następnie, opierając się na tych wytycznych, w poszczególnych krajach podjęto decyzje dotyczące grup priorytetowych.

W Europie najczęściej stosowano szczepionkę Pandemrix. Europejska Agencja Leków (EMA) oszacowała, że w krajach UE do 8 sierpnia 2010 roku zaszczepiono co najmniej 38,6 miliona ludzi, w tym ponad 30,5 miliona preparatem Pandemrix, ponad 560 000 – preparatem Celvapan, a ponad 6,5 miliona – preparatem Focetria.

W sezonie 2009/2010 preparat Pandemrix w kampaniach szczepień przeciwko grypie pandemicznej stosowały takie kraje UE, jak: Belgia, Cypr, Czechy, Dania, Finlandia, Francja, Grecja, Hiszpania, Holandia, Irlandia, Islandia, Litwa, Luksemburg, Malta, Niemcy, Norwegia, Portugalia, Słowenia, Szwecja oraz Wielka Brytania. Jednak wielkość dawki szczepionki per capita była bardzo zróżnicowana. Stwierdzono także istotne różnice w zakresie wieku w populacjach objętych szczepieniem, przy czym największy odsetek zaszczepionych dzieci i młodzieży odnotowano w Finlandii, Irlandii, Norwegii i Szwecji.

Pandemrix zawierał zalecane przez WHO antygeny szczepu wirusa grypy spokrewnionego ze szczepem A/California/7/2009 (H1N1) – X-179A, adiuwant AS03 – substancję immunostymulującą złożoną z α-tokoferolu (witaminy E) i skwalenu – oraz tiomersal, który jest często stosowanym konserwantem. Szczepionkę wyprodukowano w zakładach GSK w Dreźnie. Bardzo podobny preparat – Arepanrix, który znalazł powszechne zastosowanie w Kanadzie, firma GSK wyprodukowała w Quebecu. Procesy produkcyjne obu szczepionek były podobne, ale nie identyczne. W Quebecu najpierw inaktywowano wirusa grypy promieniowaniem ultrafioletowym oraz formaldehydem, a następnie oczyszczano i rozszczepiano jego strukturę za pomocą deoksycholanu. Natomiast w Dreźnie na początku zagęszczano i oczyszczano wirusa metodą wirowania w roztworze sacharozy o ciągłym gradiencie stężeń. Roztwór ten zawierał także detergent, którego zadaniem było rozszczepienie cząsteczki wirusa. Dopiero w kolejnym etapie oczyszczano wiriony przez diafiltrację, a następnie inaktywowano deoksycholanem i formaldehydem (źródło: GSK, 2014).

Adiuwanty zawierające skwalen używano od 1996 roku do produkcji szczepionek przeciwko grypie sezonowej przeznaczonych dla starszych osób, a dodanie do niej α-tokoferolu było nowością. Porównując wydajność produkcji różnych szczepionek przeciwko grypie sezonowej, dodanie adiuwantów do szczepionek przeciwko grypie pandemicznej pozwoliło zwiększyć światową produkcję tych preparatów o 100–400% (w przypadku pandemii grypy, która jest zjawiskiem nagłym, duże znaczenie ma możliwość wyprodukowania w bardzo krótkim czasie dużej liczby szczepionek, zapotrzebowanie znacznie bowiem się zwiększa – przyp. red.). Ważną zaletą było także poszerzenie ochrony poszczepiennej i prawdopodobnie wydłużenie czasu jej trwania.

W sierpniu 2010 roku odnotowano pierwsze spontaniczne zgłoszenia narkolepsji uznawanej za zdarzenie niepożądane po szczepieniu szczepionką Pandemrix u dzieci i młodzieży.³ Związek ten potwierdziły przeprowadzone później oficjalne badania epidemiologiczne. Wyniki pierwszego europejskiego badania przeprowadzonego w Finlandii w celu wyjaśnienia wpływu szczepionki przeciwko grypie pandemicznej H1N1 z adiuwantem na zachorowania na narkolepsję opublikowano w 2012 roku. Wykazano w nim, że ryzyko wystąpienia narkolepsji u dzieci i młodzieży w wieku 4–19 lat w okresie 8 miesięcy po szczepieniu było 12,7-krotnie większe niż u nieszczepionych osób w tym samym wieku z grupy kontrolnej.⁴ Obecnie w Kanadzie, gdzie używano prawie identycznej szczepionki firmy GSK (Arenparix), prowadzone jest badanie kohortowe.

Częstość rozpoznawania narkolepsji oceniono w badaniu kohortowym z retrospektywnym zbieraniem danych z lat 2000–2010 na podstawie połączonej bazy danych systemu ochrony zdrowia z siedmiu krajów: Danii, Finlandii, Hiszpanii, Holandii, Szwecji, Wielkiej Brytanii i Włoch. Zbiorczy współczynnik zapadalności wyniósł 0,93/100 000 osobolat (95% CI: 0,90–0,97).⁵

Narkolepsja jest rzadkim i trudnym do rozpoznania zaburzeniem, którego do tej pory nie wiązano ze szczepieniami, dlatego spodziewano się, że w początkowym okresie nie wszystkie zachorowania będą zgłaszane. Jednak już po zgłoszeniu pierwszych zachorowań zaczęto notować nowe przypadki narkolepsji związanej (czasowo – przyp. red.) ze szczepieniem przeciwko grypie pandemicznej. Wiosną 2014 roku Eudraviligance, baza EMA, w której gromadzone są dane dotyczące działań niepożądanych leków, zawierała ponad 900 zgłoszeń o wystąpieniu narkolepsji po szczepieniu preparatem Pandemrix. Narkolepsja może się rozwijać stopniowo, dlatego większa świadomość społeczeństwa oraz lekarzy może wpłynąć na zwiększenie liczby zgłoszeń. Znaczenie ma także czas wykonania analizy (zachorowania zgłoszone przed wdrożeniem formalnych działań urzędów monitorujących bezpieczeństwo leków i zanim pojawiły się informacje w środkach masowego przekazu vs przypadki rejestrowane po tym okresie), a także obserwowane wraz z upływem czasu skrócenie odstępu między wystąpieniem podejrzanych objawów a przeprowadzeniem badań diagnostycznych (zwłaszcza w krajach, w których stwierdzono wiele przypadków narkolepsji).

W badaniu przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii przez Winstone i wsp.⁶ potwierdzono wyniki wcześniej opisanego badania fińskiego dotyczącego przebiegu klinicznego narkolepsji. Ważne jest, że w Wielkiej Brytanii, gdzie zainteresowanie mediów tym tematem było istotnie mniejsze, nie zaobserwowano szybszego rozpoznawania narkolepsji po wykonaniu szczepienia, co wskazuje na istnienie faktycznego związku przyczynowego.

Niedawno De la Herràn-Arita i wsp.⁷ zaproponowali możliwy mechanizm biologiczny powstania narkolepsji. Na podstawie zebranych danych wykazali, że pacjenci z narkolepsją posiadają limfocyty T CD4 (+) reagujące na hipokretynę (nie stwierdzono ich u zdrowych osób DQ0602-dodatnich z grupy kontrolnej) oraz że między cząsteczką hipokretyny a podobnymi epitopami pHA1275-287 szczepu wirusa grypy H1N1 może zachodzić mimikra molekularna (p. także Medycyna Praktyczna – Szczepienia 4/2014, s. 48–63 – przyp. red.).

Opisane wyniki są ważne dla praktyki klinicznej oraz dalszych badań naukowych.

Nagłe zwiększenie liczby zachorowań na narkolepsję w Europie po zastosowaniu szczepionki Pandemrix powinno zainicjować dalsze badania nad doborem odpowiedniego leczenia u poszczególnych pacjentów. Ponadto pierwsze dane sugerujące podłoże immunologiczne narkolepsji należy potwierdzić w dalszych badaniach, a ich celem powinno być ustalenie roli antygenów wirusa grypy oraz zawartego w szczepionce adiuwantu, zwłaszcza w związku z niedawno przeprowadzonym badaniem klinicznym, w którym oceniono doświadczalną szczepionkę przeciwko szczepowi H7N9. Badanie to sugeruje, że w przypadku wielu wirusów grypy adiuwant jest konieczny dla wytworzenia ochronnej odpowiedzi immunologicznej. Należy także dokładnie sprawdzić, jakie znaczenie mają różne technologie wykorzystywane w procesie produkcyjnym szczepionek.