24 lipca 2014 roku
poczta
zaloguj się
 
Choroba zakrzepowo-zatorowa - serwis dla lekarzy - Medycyna Praktyczna
medycyna praktyczna dla lekarzy
 

Leczenie ran przewlekłych – cz. I: Definicja, etiologia, epidemiologia, fizjologia i patofizjologia gojenia się ran

16.10.2013
dr n. med. Grzegorz Krasowski, Oddział Chirurgii Ogólnej Krapkowickiego Centrum Zdrowia
Leczenie ran przewlekłych – cz. I: Definicja, etiologia, epidemiologia, fizjologia i patofizjologia gojenia się ran

Skróty: CEAP – klasyfikacja przewlekłej niewydolności żylnej kończyn dolnych umożliwiająca ocenę objawów klinicznych (C), etiologii (E), lokalizacji anatomicznej (A) i przyczyn patofizjologicznych (P); IL – interleukina; OŻG – owrzodzenie żylne goleni; PChŻ – przewlekła choroba żylna; PDGF – płytkopochodny czynnik wzrostu; RP – rana przewlekła; RPG – rana przewlekła goleni; TGF – transformujący czynnik wzrostu; TNF – czynnik martwicy nowotworów

Definicja rany przewlekłej

Rana przewlekła (RP) to ubytek skóry spowodowany procesem chorobowym lub urazem, niepoddający się leczeniu; trudno ustalić jednoznacznie kryterium czasu trwania leczenia, po przekroczeniu którego możemy mówić o RP. Większość autorów proponuje, aby było to ponad 6–8 tygodni.1

Etiologia i patogeneza ran przewlekłych

W większości przypadków udaje się ustalić przyczynę powstania RP i noszą one nazwę zgodnie ze swoją etiologią.
Do najczęstszych RP należą:

  • owrzodzenia żylne goleni (OŻG, ok. 75%)
  • rany niedokrwienne goleni (ok. 14%)
  • zespół stopy cukrzycowej (ok. 5%)
  • oraz rany o etiologii mieszanej (żylno-niedokrwiennej).
  • Do rzadziej spotykanych w praktyce klinicznej RP należą: odleżyny, rany immunologiczne, hematologiczne, ropne zgorzelinowe zapalenie skóry (pyodermia gangrenosum), owrzodzenia nowotworowe, rany towarzyszące wrodzonym malformacjom naczyniowym, rany brzucha i klatki piersiowej powstałe w przebiegu przetok przewodu pokarmowego, rany pourazowe oraz o nieznanej etiologii.1

    Owrzodzenia żylne goleni

    Owrzodzenia żylne goleni są najcięższą postacią przewlekłej choroby żylnej (PChŻ). Wielokrotnie podejmowano próby zdefiniowania PChŻ. Porter określa PChŻ jako nieprawidłowe funkcjonowanie układu żylnego, związane z niewydolnością zastawek żylnych, której mogą towarzyszyć zaburzenia odpływu krwi żylnej. Może dotyczyć układu żył powierzchownych lub głębokich, mieć charakter wrodzony lub nabyty.2 Definicja ta skupia się jednak na patologii układu zastawkowego naczyń żylnych, nie uwzględnia takiego parametru jak ciśnienie żylne ani zmian patologicznych ściany żył, ograniczonej ruchomości stawów czy funkcji pompy mięśniowej.3 Najkrótszą i najbardziej ogólną jest definicja podana przez Mackiewicza, który określa PChŻ jako utrwalone zaburzenie odpływu krwi żylnej z kończyn.4 Ta prosta definicja obejmuje wszystkie czynniki prowadzące do tej patologii. Fizjologicznie krew żylna płynie od obwodu do serca i od naczyń powierzchownych do głębokich. Przepływ ten gwarantują prawidłowo funkcjonujące zastawki żylne oraz sprawna pompa mięśniowa. Zaburzenia w funkcjonowaniu któregokolwiek z tych układów prowadzą do rozwoju PChŻ. Kliniczny obraz PChŻ obejmuje zarówno drobne teleangiektazje jak i żylaki, obrzęki, zmiany troficzne, czynne i wygojone owrzodzenia. W 1994 roku podczas konferencji Amerykańskiego Forum Żylnego (American Venous Forum) zaproponowano wprowadzenie klasyfikacji CEAP (clinical, etiological, anatomical, pathophysiological), która pozwoliła na opisową i punktową ocenę PChŻ. Wielokrotnie modyfikowana, pomimo swoich niedoskonałości pozostała dobrym narzędziem umożliwiającym monitorowanie i porównanie wyników między ośrodkami.5

    Te działania z kolei pozwoliły na opracowanie zaleceń dotyczących leczenia pacjentów na poszczególnych etapach PChŻ, w tym z wygojonymi lub czynnymi owrzodzeniami. Według klasyfikacji klinicznej CEAP wyróżniamy dwie kategorie owrzodzeń żylnych: C5 – blizna po wygojonym owrzodzeniu, C6 – czynne owrzodzenie. Obie mogą współistnieć u tego samego chorego. Biorąc pod uwagę kwestię patofizjologii („P” w klasyfikacji CEAP), mamy do czynienia w układzie żylnym z refluksem, niedrożnością lub z obydwoma tymi stanami. W efekcie dochodzi do zaburzenia odpływu krwi żylnej z kończyny dolnej. Rozwija się nadciśnienie żylne w kończynach dolnych, także w naczyniach włosowatych. Utrzymywanie się tego stanu powoduje otwarcie połączeń tętniczo-żylnych, następnie zamknięcie zwieraczy przedwłośniczkowych z wyłączeniem jednostki mikrokrążenia. Następuje miejscowe niedokrwienie, a w konsekwencji – obumarcie tkanek i rozwój OŻG. Biorąc pod uwagę etiologię („E” w klasyfikacji CEAP), wyróżniamy zaburzenia żylne wrodzone, pierwotne i wtórne. Najrzadziej spotykamy zaburzenia wrodzone powodowane aplazją bądź hipo- czy dysplazją układu żylnego. W etiologii wtórnej przyczyna zmian patofizjologicznych jest znana, najczęściej jest nią zakrzepica żył głębokich. Na skutek zakrzepicy w układzie głębokim krew żylna przedostaje się do układu powierzchownego na skutek nadciśnienia w głębokich naczyniach żylnych. Podwyższenie ciśnienia w głębokim układzie żylnym jest z kolei spowodowane uszkodzeniem zastawek głębokiego układu żylnego w trakcie rekanalizacji wypełniającego je zakrzepu. Pojawiający się w wyniku tego refluks w głębokim układzie żylnym przenoszony jest poprzez perforatory do układu powierzchownego i naczyń włosowatych. Najczęściej jednak nie znamy przyczyny PChŻ – mówimy wówczas o etiologii pierwotnej. Tłumacząc etiologię pierwotną, rozważa się teorię hemodynamiczną (zstępującą) i teorię niewydolności ściany żylnej (wstępującą). Według teorii zstępującej wzrost ciśnienia w układzie żylnym (wywołany pionizacją, zwiększonym ciśnieniem śródbrzusznym, zastojem żylnym itp.) przenoszony jest od prawego przedsionka do naczyń żylnych kończyn dolnych. Powoduje to poszerzenie naczyń żylnych kończyn dolnych, uszkodzenie zastawek żylnych i refluks. Według teorii wstępującej pierwotną przyczyną jest choroba ściany naczynia żylnego prowadząca do jego poszerzenia i do uszkodzenia zastawek żylnych.

    Owrzodzenia spowodowane niedokrwieniem tętniczym

    Owrzodzenia niedokrwienne powstają najczęściej w przebiegu miażdżycy zarostowej tętnic kończyn dolnych (ok. 98%). Do rzadszych przyczyn możemy zaliczyć: choroby zapalne tętnic, stany zejściowe po urazach lub leczeniu operacyjnym, ostre niedokrwienie, tętniaki obwodowe, dysplazję włóknisto-mięśniową.

    Miażdżyca naczyń obwodowych prowadzi do postępującego zwężenia i zamknięcia tętnic, a w konsekwencji do niedokrwienia w obszarze zaopatrywanym przez zmienione patologicznie naczynia. Powoduje to powstanie zmian martwiczych w zmienionym chorobowo obszarze naczyniowym. Niedrożność udowo-podkolanowa – najczęstsza postać miażdżycy zarostowej – występuje w ponad 60% przypadków. Zwykle zmiany rozpoczynają się w obwodowym odcinku tętnicy udowej powierzchownej, w obwodowej części kanału przywodzicieli. Zmiany miażdżycowe narastają dośrodkowo, zajmując dalsze odcinki tętnicy udowej powierzchownej do poziomu odejścia tętnicy głębokiej uda. U około 30% chorych zmiany miażdżycowe lokalizują się w jednej lub obu tętnicach biodrowych albo w dolnym odcinku aorty brzusznej, zwłaszcza w okolicy jej rozwidlenia. Postać tę określa się jako aortalno-biodrową. Niedrożność tętnic poniżej kolana spowodowana miażdżycą zdarza się najrzadziej.1

    Owrzodzenia mieszane powstają wskutek współistnienia PChŻ i niedokrwienia kończyn dolnych.

    Owrzodzenia w przebiegu cukrzycy

    Owrzodzenia w przebiegu cukrzycy rozwijają się na podłożu wielorakich zmian patologicznych zachodzących w obrębie kończyn dolnych i stóp. Zasadniczo dotyczą one unaczynienia (makro- i mikroangiopatia) oraz unerwienia kończyny (skóry, mięśni, stawów i kości), co często prowadzi właśnie do powstawania owrzodzeń.6

    Makroangiopatia cukrzycowa występuje u osób w stosunkowo młodym wieku (często <50. rż.). Tu w tętnicach mięśniowych dużego lub średniego kalibru dochodzi do odkładania się blaszek bogatych w złogi tłuszczowe. Dotyczy to najczęściej tętnic poniżej kolana i małych tętnic stopy oraz tętnicy głębokiej uda. Makroangiopatia ma charakter wieloodcinkowy, rozsiany, zwykle szybko postępuje i powoduje znacznie nasilone powikłania niedokrwienne i martwicze, prowadzące do rozwoju zespołu stopy cukrzycowej.7 U chorych na cukrzycę obserwujemy tak zwaną miażdżycę typu Monckeberga polegającą na zwyrodnieniowym uwapnieniu błony środkowej tętnic w następstwie zaniku mięśni gładkich i rozplemu włókien kolagenowych.8

    Mikroangiopatia cukrzycowa powstaje w wyniku zaburzenia stanu równowagi oksydoredukcyjnej ustroju z powstawaniem wolnych rodników. Powodują one zwiększenie stężenia oksydowanych frakcji LDL o właściwościach cytotoksycznych. W jej przebiegu obserwuje się także różne uszkodzenia, głównie nasilenie nieenzymatycznej glikacji białek, czego przyczyną jest hiperglikemia. Glikacja kolagenu ścian naczyniowych prowadzi do zwiększonej sztywności naczyń i pogrubienia ich ścian. Glikacja błon komórkowych erytrocytów i płytek zwiększa ich skłonność do agregacji. Glikacja czynników krzepnięcia (np. antytrombiny) powoduje zwiększenie aktywności prozakrzepowej. Hiperglikemia jest również przyczyną zwiększonej produkcji triglicerydów. Doprowadza do dysfunkcji śródbłonka naczyniowego, zwiększenia przepuszczalności ścian naczyń, zmniejszenia ich elastyczności, nieprawidłowej odpowiedzi wazodylatacyjnej na tlenek azotu i podatności na zakrzepicę.9

    Neuropatia cukrzycowa polega na uszkodzeniu w obrębie tkanek stopy włókien wstępujących, czuciowych (ze zmniejszeniem lub utratą czucia bólu, temperatury, dotyku, wibracji), ruchowych (upośledzenie napięcia mięśni stopy, zaniki mięśniowe) oraz autonomicznych (zaburzenia regulacji przepływu krwi przez stopę).9

    Odleżyny

    Odleżyny to rodzaj RP powstających w wyniku niedokrwienia spowodowanego działaniem ucisku:

  • ciśnienia prostego (ucisk wywierany na tkanki miękkie: z jednej strony przez kościec, z drugiej – przez twarde podłoże)
  • tarcia (ocieranie skóry o inną powierzchnię prowadzące do utraty naskórka)
  • bocznych sił ścinających (powstają w wyniku przesuwania pacjenta, podczas gdy jego skóra pozostaje nieruchoma wobec podłoża; prowadzi to do zagięcia naczyń krwionośnych).
  • Odleżyny występują najczęściej u osób leżących, poruszających się z ograniczeniami, otyłych, gdy siły ucisku – przekraczając wartości ciśnienia włośniczkowego – powodują zamknięcie poszczególnych obszarów naczyniowych. Dochodzi wówczas do niedokrwienia, martwicy i rozwoju owrzodzenia odleżynowego.11

    Epidemiologia i czynniki ryzyka rozwoju rany przewlekłej

    Zazwyczaj spotykamy trudno gojące się RP w obrębie goleni, co wynika z najczęstszej etiologii żylnej. W piśmiennictwie trudno znaleźć badania epidemiologiczne pozwalające na jednoznaczną ocenę częstości występowania RP, na co składa się wiele przyczyn, między innymi: wstydliwy charakter choroby, brak jednolitego sposobu leczenia i oceny klinicznej RP, zróżnicowanie ośrodków zajmujących się leczeniem RP, wreszcie ograniczenie nakładów na badania epidemiologiczne.

    Owrzodzenia żylne

    W największym jak do tej pory badaniu epidemiologicznym w Polsce objęto obserwacją 40 095 pacjentów lekarzy rodzinnych. Przewlekłą chorobę żylną, we wszystkich stadiach zaawansowania, stwierdzono łącznie u prawie połowy populacji dorosłych Polaków (występuje częściej u kobiet niż u mężczyzn: odpowiednio 50,99% vs. 38,33%). Czynne owrzodzenie rozpoznano u 0,55% badanych, a łącznie czynne i zagojone owrzodzenie – u 1,52% osób.12

    W krajach Europy Zachodniej (Francja, Niemcy) oceniono występowanie objawów PChŻ podobnie (Francja: kobiety 51,3%, mężczyźni 30,2%; Niemcy: kobiety 34,1%, mężczyźni 27,8%). Czynne owrzodzenie stwierdzono u 0,3% badanych, a łącznie czynne i zagojone owrzodzenie – u 1% populacji.13 Z kolei wśród mieszkańców Sao Paulo w Brazylii, zgłaszających się do lekarzy z powodu różnych dolegliwości, czynne lub zagojone owrzodzenie rozpoznano u 3,6% badanych.14 Do najczęściej wymienianych czynników ryzyka rozwoju PChŻ, w tym także owrzodzeń żylnych, należą: starszy wiek, płeć żeńska, ciąża, przebyta zakrzepica żylna, siedzący tryb życia, otyłość, stojąca lub siedząca pozycja w pracy, występowanie rodzinne, przewlekła obturacyjna choroba płuc. Częstość występowania PChŻ wyraźnie zwiększa się z wiekiem: po 70. roku życia 40% mężczyzn i 50% kobiet ma żylaki kończyn dolnych. Podobną zależność obserwuje się dla owrzodzeń żylnych. Prowadzone badania udokumentowały wpływ ciąży i otyłości na rozwój żylaków. Również wyraźna jest rola czynnika dziedzicznego. Natomiast czynniki związane z trybem życia (pozycja ciała w pracy, wysiłek fizyczny) są trudne do oceny, a niejednorodne kryteria przyjmowane w różnych badaniach utrudniają ich interpretację.15

    Owrzodzenia tętnicze

    Brak wiarygodnych badań epidemiologicznych w Polsce nie pozwala na dokładne ustalenie liczby osób dotkniętych miażdżycą tętnic kończyn dolnych. Szacunkowo określa się, że około 30 tysięcy osób co roku zgłasza się do lekarza z powodu miażdżycowego niedokrwienia kończyn dolnych, a liczba ta stale się zwiększa. W populacji 40-latków około 3% cierpi z powodu przewlekłego niedokrwienia kończyn dolnych, a w populacji 60-latków – około 6%. Niemniej jednak blisko 50% chorych po 55. roku życia z miażdżycowym niedokrwieniem kończyn dolnych nie zgłasza żadnych objawów. Około 40% chorych podaje objawy związane z chromaniem przestankowym, a 10% osób cierpi z powodu krytycznego niedokrwienia kończyn dolnych (czego wyrazem są martwica tkanek oraz bolesne owrzodzenia).16 Wśród czynników ryzyka rozwoju miażdżycy można wymienić: płeć męską, wiek, cukrzycę, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię, niewydolność nerek.

    Owrzodzenia w przebiegu cukrzycy

    Pod koniec XX wielu liczba chorych na cukrzycę wyniosła 150 milionów. Do końca 2025 roku, według szacunków World Health Organization, na świecie na cukrzycę zachoruje ponad 300 milionów ludzi. Obecnie w USA na cukrzycę choruje około 7% populacji. Ryzyko powstania owrzodzenia w ciągu całego życia chorego na cukrzycę wynosi 12–25%. Prawdopodobieństwo amputacji u pacjentów z cukrzycą jest 30–40 razy większe niż u osób bez cukrzycy. Większość przypadków amputacji poprzedza obecność owrzodzenia. W krajach rozwiniętych zespół stopy cukrzycowej stanowi najczęstszą przyczynę nieurazowej utraty kończyny dolnej. Wśród najważniejszych czynników ryzyka rozwoju cukrzycy wymienia się: czynniki rodzinne, otyłość, wiek, hiperlipidemię, cukrzycę ciężarnych, nietolerancję glukozy we wczesnym wieku, choroby autoimmunologiczne.17

    Odleżyny

    Dane na temat częstości występowania odleżyn różnią się w zależności od rodzaju ośrodka medycznego i charakterystyki leczonych chorych. Wśród chorych przebywających w zakładach opiekuńczo-leczniczych odleżyny stwierdza się u 7–23% osób, na oddziałach neurologicznych – u 12%, na oddziałach rehabilitacyjnych – u 6% oraz u 14–18% chorych na zaawansowany nowotwór.18 Do najczęstszych przyczyn powstania odleżyn należą: bezruch, wilgoć, uszkodzenia skóry, procesy chorobowe prowadzące do niedotlenienia tkanek (niedokrwistość, niskie ciśnienie tętnicze, nikotynizm), zaburzenia stanu odżywienia, zaburzenia odczuwania bólu, cukrzyca, niewydolność nerek.19

    Obraz kliniczny rany przewlekłej

    Obraz kliniczny RP różni się w zależności od czynnika etiologicznego prowadzącego do powstania rany, jej głębokości i fazy gojenia.

    Utrzymywanie się czynnika, który doprowadził do powstania RP, znacznie opóźnia lub wręcz uniemożliwia jej wygojenie. Nadaje to jej przewlekły charakter, w którym różne etapy fizjologicznego procesu gojenia współistnieją z nawracającym procesem chorobowym.

    Dodatkowo mogą współistnieć inne czynniki ogólnoustrojowe opóźniające gojenie:

  • niedożywienie
  • choroby układowe i metaboliczne
  • niewydolność krążenia
  • niewydolność nerek
  • nowotwory
  • przewlekłe zakażenia
  • otyłość
  • zaawansowany wiek.
  • Na opóźnienie gojenia rany wpływają też czynniki miejscowe:

  • obecność tkanek martwych
  • biofilm bakteryjny
  • obfity wysięk
  • obrzęk śródtkankowy
  • powtarzające się urazy.
  • Istnieją jednak pewne charakterystyczne dla poszczególnych rodzajów ran objawy.

    Owrzodzenie żylne

    Owrzodzenia żylne najczęściej lokalizują się w 1/3 dystalnej kończyny dolnej, przeważnie nad kostką przyśrodkową, choć zakażenia i urazy mogą zmienić lokalizację zmian. Nieleczone wykazują tendencję do szerzenia się, mogąc objąć cały obwód kończyny. Dodatkowo na kończynie współistnieją objawy charakterystyczne dla różnych postaci klinicznych PChŻ: teleangiektazje, żyły siateczkowate, żylaki, obrzęki, przebarwienia, stwardnienia, zmiany troficzne, wygojone owrzodzenia.

    Owrzodzenie niedokrwienne

    Owrzodzenia niedokrwienne lokalizują się dystalnie na kończynie dolnej nad wyniosłościami kostnymi: przyśrodkowy brzeg pięty, brzeg stopy, grzbietowa strona palców. Uraz może spowodować owrzodzenie niedokrwienne w innym miejscu, bardziej proksymalnie. Obraz kończyny przewlekle niedokrwionej jest charakterystyczny: zaniki mięśniowe, zaniki przydatków skóry, skóra sucha, blada, często nadmiernie ochłodzona.

    Owrzodzenie mieszane

    Owrzodzenia mieszane (żylno-niedokrwienne) manifestują się w postaci złożonego, często nietypowego obrazu, podobnie jednak jak większość RP, najczęściej lokalizują się w 1/3 dystalnej kończyny dolnej.
    Umiejscowienie owrzodzeń w przebiegu cukrzycy jest podobne jak owrzodzeń o etiologii miażdżycowej; dodatkowo zmiany troficzne rozwijają się w okolicach punktów ucisku na stopie oraz w przestrzeniach między palcami, często pod modzelem.

    Odleżyny

    Odleżyny powstają w anatomicznie predysponowanych miejscach, w których wyrośla kostne znajdują się blisko powłok skóry (np. w okolicy kości ogonowej, kości krzyżowej, guzów kulszowych, na piętach, biodrach lub też ramionach, kostkach i kolanach). Wprowadzono kilka podziałów zaawansowania odleżyn w zależności od ich głębokości, wyglądu lub wielkości. Najczęściej stosuje się 5-stopniowy podział według Torrance’a:

  • stopień I: blednące zaczerwienienie – reaktywne przekrwienie i zaczerwienienie w odpowiedzi na działające ciśnienie. Lekki ucisk palcem powoduje zblednięcie zaczerwienienia, co wskazuje, że mikrokrążenie jest jeszcze nieuszkodzone;
  • stopień II: nieblednące zaczerwienienie – rumień utrzymuje się po zniesieniu ucisku. Spowodowane jest uszkodzeniem mikrokrążenia, zapaleniem i obrzękiem tkanek. Może pojawić się powierzchniowy obrzęk, uszkodzenia naskórka i pęcherze. Zwykle towarzyszy temu ból (ryc. 1);
  • stopień III: uszkodzenie pełnej grubości skóry do granicy z tkanką podskórną. Brzegi rany są dobrze odgraniczone, wokół obrzęk i rumień. Dno rany jest wypełnione czerwoną ziarniną lub żółtymi masami rozpadających się tkanek (ryc. 2–5);
  • stopień IV: uszkodzenie obejmuje również tkankę podskórną. Martwica tkanki tłuszczowej spowodowana jest zapaleniem i zakrzepicą drobnych naczyń. Brzeg odleżyny jest zwykle dobrze odgraniczony, lecz martwica może także dotyczyć tkanek otaczających. Dno może być pokryte czarną martwicą (ryc. 6, 7);
  • stopień V: zaawansowana martwica sięgająca do powięzi i mięśni. Zniszczenie może obejmować także stawy i kości. Powstają jamy mogące się komunikować między sobą. W ranie znajdują się rozpadające masy tkanek i czarna martwica (ryc. 8–11).20
  • Oczywiście powyższą klasyfikację można stosować również do opisu RP powstałych na innym tle.

    Odleżyna II stopnia
    Ryc. 1. Odleżyna II stopnia – rana pokryta naskórkiem

    Odleżyna III stopnia
    Ryc. 2. Odleżyna III stopnia – ziarnina z martwicą rozpływną

    Odleżyna III stopnia
    Ryc. 3. Odleżyna III stopnia – naskórkowanie, brzeżnie i „żabie skoki” naskórka, dodatkowo widoczna maceracja (rana zbyt wilgotna)

    Odleżyna III stopnia – rana pokryta ziarniną
    Ryc. 4. Odleżyna III stopnia – rana pokryta ziarniną

    Odleżyna III stopnia – rana pokryta ziarniną z naskórkowaniem
    Ryc. 5. Odleżyna III stopnia – rana pokryta ziarniną z naskórkowaniem

    Odleżyna IV stopnia – martwica rozpływna
    Ryc. 6. Odleżyna IV stopnia – martwica rozpływna

    Odleżyna IV stopnia – rana pokryta ziarniną
    Ryc. 7. Odleżyna IV stopnia – rana pokryta ziarniną

    Odleżyna IV stopnia – martwica
    Ryc. 8. Odleżyna IV stopnia – martwica

    Odleżyna V stopnia – martwica rozpływna częściowo oczyszczona
    Ryc. 9. Odleżyna V stopnia – martwica rozpływna częściowo oczyszczona

    Odleżyna V stopnia – rana pokryta ziarniną z protezą stawu biodrowego w dnie
    Ryc. 10. Odleżyna V stopnia – rana pokryta ziarniną z protezą stawu biodrowego w dnie

    Odleżyna V stopnia – dno pokryte ziarniną z fragmentem martwicy rozpływnej
    Ryc. 11. Odleżyna V stopnia – dno pokryte ziarniną z fragmentem martwicy rozpływnej

    Fizjologia gojenia rany

    Gojenie ran jest procesem złożonym i dynamicznym, w którym zwyczajowo wyróżnia się 4 nieostro odgraniczone od siebie w czasie fazy: zapalną, wytwórczą, obkurczania się i przebudowy rany.

    W fazie zapalnej uraz tkanek powoduje przerwanie naczyń krwionośnych i wynaczynienie krwi. Powstaje skrzep i następuje miejscowy skurcz naczyń krwionośnych, co zatrzymuje krwawienie. Faza ta manifestuje się typowymi objawami stanu zapalnego: ociepleniem, obrzękiem, zaczerwienieniem oraz bólem.21 Miejscowo dochodzi do: zwiększenia przepływu krwi i ciśnienia parcjalnego tlenu w tkankach; wynaczynienia płytek i uwolnienia czynników płytkowych, granulocytów i prekursorów makrofagów; aktywacji makrofagów tkankowych; wytwarzania cytokin i chemokin oraz wynaczynienia przeciwciał obecnych w osoczu.22

    W mechanizmie molekularnym fazy zapalnej na początkowym etapie gojenia rany podstawową rolę odgrywają płytki. Wchodzą one w kontakt z wewnątrznaczyniowym kolagenem i tkankowymi czynnikami o charakterze prokoagulacyjnym, uwalnianymi z uszkodzonych tkanek. To powoduje adhezję płytek do uszkodzonych tkanek oraz inicjuje kaskadę ich aktywacji i agregacji. Pobudzone płytki uwalniają z ziarnistości alfa zmagazynowane w nich substancje indukujące krzepnięcie, między innymi czynnik von Willebranda, fibrynogen, fibronektynę i trombospondynę. Ułatwiają one formowanie czopu hemostatycznego zapewniającego hemostazę i tworzącego tymczasową macierz zewnątrzkomórkową. Płytki wydzielają również czynniki wzrostu, takie jak płytkopochodny czynnik wzrostu (platelet-derived growth factor – PDGF), transformujące czynniki wzrostu (transforming growth factor α – TGF α, transforming growth factor β – TGF β), będące chemoatraktantami dla komórek mięśniowych gładkich i fibroblastów. Płytkopochodny czynnik wzrostu odgrywa zasadniczą rolę we wszystkich stadiach prawidłowego gojenia ran, jest silnym aktywatorem komórek mezenchymalnych, stymuluje chemotaksję i proliferację monocytów oraz makrofagów, a także fibroblastów in vitro, wpływa na ekspresję nowych genów w wymienionych komórkach, których udział jest niezbędny w procesie gojenia ran. Płytkopochodny czynnik wzrostu i inne produkowane w ranie czynniki wzrostu wydają się głównymi regulatorami obecności pozakomórkowej macierzy w gojących się ranach, a więc podłoża, dzięki któremu możliwe jest współdziałanie poszczególnych elementów biorących udział w gojeniu rany.

    Po płytkach do rany napływają leukocyty pod wpływem chemoatraktantów, do których należą fibrynopeptydy, produkty degradacji fibryny, czynnik aktywujący płytki (platelet-activating factor), leukotrien B4, czynnik płytkowy 4 (platelet factor 4), PDGF, oraz dzięki ekspresji integryn CD11/CD18 na komórkach śródbłonka naczyniowego. Jako pierwsze napływają neutrofile. Poprzez uwalnianie elastazy i kolagenazy mogą penetrować w głąb czopu, ułatwiają również wnikanie do niego drobnych naczyń krwionośnych. Neutrofile oczyszczają owrzodzenie z bakterii a także martwych i uszkodzonych komórek oraz fragmentów tkanek dwiema drogami: poprzez endocytozę (mają właściwości fagocytarne) oraz uwalnianie enzymów lizosomalnych. Gdy rozpoczyna się napływ monocytów, zmniejsza się infiltracja neutrofilów. Przyleganie monocytów do białek macierzy zewnątrzkomórkowej indukuje wydzielanie między innymi czynnika stymulującego kolonie 1 (colony stimulating factor 1), który pobudza makrofagi do wydzielania cytokin i proteaz (zwiększając ich zdolność do walki z czynnikami zakaźnymi), czynnika martwicy nowotworów (tumor necrosis factor α – TNF α), PDGF, TGF α i TGF β, interleukiny 1 (IL-1), insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (insulin-like growth factor 1).1,21,23

    Faza wytwórcza obejmuje wytwarzanie tkanki łącznej – syntezę kolagenu i związków substancji podstawowej. W procesie tym niezbędne są: aminokwasy, jony żelaza, cynk, witaminy A i C, a także miedź. Synteza trwa 1–2 tygodni. Nowy zrąb zaczyna penetrować obszar rany. Liczne nowe naczynia włośniczkowe przyczyniają się do swoistego, ziarnistego wyglądu owrzodzenia. Rozpoczyna się reepitelializacja. Powstający naskórek z jednej strony chroni wnętrze rany przed zanieczyszczeniami i zakażeniem, z drugiej strony reguluje jej wilgotność. Reepitelializacja odbywa się od brzegów rany poprzez podział macierzystych komórek nieuszkodzonego naskórka. W tym czasie zachodzi wiele zmian genotypowych w komórkach napełzającego na gojące się owrzodzenie naskórka. Umożliwiają one jego przemieszczanie się. Proces ten odbywa się skokowo (żabimi skokami) co 12–18 godzin i prowadzi przy niezaburzonym gojeniu do tworzenia nowego naskórka z szybkością około 2 mm tkanki na dobę. Początkowo rana pokrywana jest pojedynczą warstwą nabłonka, a następnie keratynocyty proliferują i różnicują się w poszczególne elementy naskórka. Tempo rozrostu zmniejsza się w miarę upływu czasu i rozciąga na kolejny etap gojenia. Nowo tworzące się naczynia krwionośne zaopatrują intensywnie dzielące się komórki w tlen i niezbędne składniki odżywcze. Proces ten wydaje się bardzo złożony i w dalszym ciągu nie został do końca poznany.1,22 W mechanizmie molekularnym fazy wytwórczej obserwujemy przyleganie monocytów do białek macierzy zewnątrzkomórkowej, co indukuje wydzielanie czynnika stymulującego kolonie 1, TNF α, PDGF, TGF α i TGF β, IL-1 oraz insulinopodobnego czynnika wzrostu 1. W ranie monocyty ulegają przemianie fenotypowej w makrofagi, które kontynuują niszczenie drobnoustrojów i oczyszczanie rany, wspomagane przez sekrecję cytokin, takich jak TNF α czy IL-1. Makrofagi, poza oczyszczaniem owrzodzenia, uwalniają cytokiny przyciągające fibroblasty z otoczenia rany i stymulują ich proliferację. Do tych cytokin należą PDGF, czynnik wzrostu fibroblastow (fibroblast growth factor), TGF β. Na tym etapie gojenia rany opisywano udział także innych komórek zapalnych, jak limfocyty, komórki plazmatyczne i mastocyty. Wspomagają one gojenie na przykład przez produkcję IL-4 oraz stymulują fibroblasty do wytwarzania kolagenu. Indukcję neowaskularyzacji przypisuje się: czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyniowego (vascular endothelial growth factor), TGF β, angiogeninie, angiotropinie 1 oraz trombospondynie.24,25

    W fazie obkurczania rany następuje przekształcenie żywoczerwonej ziarniny w bladą tkankę zawierającą dużą liczbę włókien kolagenowych. Rana ulega obkurczeniu, jej powierzchnia się zmniejsza, w całości zostaje pokryta cienką warstwą naskórka. Po zakończeniu przebudowy prawidłowo zagojona rana traci cechy blizny przerostowej, ulega zmniejszeniu, ścieńczeniu i zblednięciu.1

    W mechanizmie molekularnym obkurczania się rany fibroblasty stymulowane przez cytokiny uwalniane z makrofagów naciekają obszar rany. Fibroblasty uwalniają własne proteazy, umożliwiające im migrację w skrzeplinie. Produkują też duże ilości fibronektyny i kwasu hialuronowego o decydującym znaczeniu dla dalszego gojenia rany oraz kolagen typu I i III. Te składniki formują nową macierz w miejscu degradowanej macierzy fibrynowej, rekrutują i stymulują kolejne fibroblasty na drodze auto- i parakrynnej. Fibrynoektyna obecna w skrzeplinie, współdziałając z integrynami na powierzchni fibroblastów, ułatwia im migrację, szczególnie komórek z otoczenia rany. Umożliwia to infiltrację rany, uformowanie tkanki ziarninowej i podłoża do dalszego gojenia rany.

    W rzeczywistości opisywane w piśmiennictwie około 3-dniowe opóźnienie, zanim fibroblasty zaczną naciekać skrzep fibrynowy, to czas potrzebny fibroblastom, by uaktywnić błonowe receptory wiążące fibronektynę.26 Kwas hialuronowy jest syntetyzowany przez większość komórek organizmu, jednak w ranie głównie przez fibroblasty. Znane są co najmniej 3 mechanizmy, dzięki którym kwas hialuronowy ułatwia migrację komórek w tkance ziarninowej. Pierwszy to ułatwienie reakcji adhezji i dysadhezji pomiędzy komórkami i zewnątrzkomórkową macierzą. Duże stężenia kwasu hialuronowego w macierzy osłabiają adhezję komórek i ułatwiają migrację. Drugi mechanizm to tworzenie przez kwas hialuronowy porów w zwartej strukturze macierzy zewnątrzkomórkowej, co również wpływa na zwiększenie inwazji komórek w głąb matrix oraz ich proliferacji. Ostatni to obecność receptorów na powierzchni komórek (są to CD44 i RHAMM [receptor for hyaluronian-mediated motility], czyli receptor odpowiedzialny za ruchliwość wywołaną hialuronianem). Są to cząsteczki wiążące kwas hialuronowy, które ułatwiają interakcje pomiędzy napływającymi komórkami a macierzą. Receptor CD44 bierze udział, poza rolą w adhezji komórek do macierzy i ich migracją, w wiązaniu kwasu hialuronowego przez komórki i degradowaniu go.27,28

    Poza wpływaniem na fibroblasty kwas hialuronowy współdziała z komórkami śródbłonka, odgrywa więc istotną rolę w angiogenezie. Większe stężenia kwasu hialuronowego o dużej masie cząsteczkowej (>100 µg/ml) hamują angiogenezę, podczas gdy produkty jego degradacji pobudzają ją.29 W chwili gdy obficie wyprodukowana macierz kolagenowa zostanie zdeponowana, fibroblasty przestają produkować kolagen, ziarnina jest zastępowana przez względnie bezkomórkową tkankę włóknistą rany. Nowo powstałe włókna, dotąd ułożone chaotycznie, ulegają organizacji w bardziej regularną strukturę. Włókna kolagenu III są przekształcane w kolagen I aż do uzyskania równowagi charakterystycznej dla zdrowej skóry (stosunek kolgenu I do kolagenu III wyraża proporcja 4:1). Fibroblasty same ustawiają się w promieniowej osi owrzodzenia i łączą się ze sobą oraz z podłożem poprzez integryny i ciasne złącza (tight junctions). Włókna aktynowe tworzą się wzdłuż długiej osi fibroblastów. Następnie fibroblasty przekształcają się w miofibroblasty i zyskują zdolność do kurczenia, zmniejszając obszar rany, po czym na drodze programowanej śmierci komórek usuwane są pozostałe w ranie makrofagi i miofibroblasty.23

    Przebudowa rany polega na tworzeniu krzyżowych połączeń kolagenu. Faza ta trwa od 3 tygodni do wielu lat. Następuje wówczas degradacja nadmiaru kolagenu, zmniejszenie gęstości sieci naczyń włosowatych oraz zmniejszenie zawartości glikozaminoglikanów i nacieków komórkowych. Wartość siły potrzebnej do rozerwania rany po 3 tygodniach gojenia stanowi 20% wartości siły niezbędnej do rozerwania zdrowej skory, natomiast po pełnym zagojeniu nie przekracza 70% tej siły.22

    Patologia gojenia się rany

    Wiele czynników może wpływać niekorzystnie na proces gojenia się rany, a w konsekwencji doprowadzać do jej przewlekłego charakteru. W przebiegu wielu chorób i narażenia na niekorzystne czynniki gojenie ran bywa powikłane, a mechanizmy tych zaburzeń często nie są ostatecznie poznane. Można dokonać różnego podziału niesprzyjających czynników.

    Wśród czynników fizycznych należy wymienić:

  • temperaturę – optymalna temperatura wynosi około 30°C, obniżenie temperatury do <12°C powoduje utratę wytrzymałości blizny na rozciąganie;
  • stężenie tlenu – w ranie jest ono mniejsze niż w otaczających ją zdrowych tkankach. Małe stężenie tlenu upośledza syntezę białek i zmniejsza aktywność mechanizmów komórkowych opisanych powyżej. Niedotlenienie może być spowodowane wieloma czynnikami i chorobami ogólnoustrojowymi (np. hipowolemią, przewlekłą zaawansowaną niewydolnością układu oddechowego, niewydolnością układu sercowo-naczyniowego, zaawansowanymi procesami rozrostowymi, miażdżycą naczyń krwionośnych, niedokrwistością itd.) oraz miejscowymi (obecnością zakażenia w ranie, obecnością martwicy, niewłaściwą kompresją, urazem);
  • uraz mechaniczny – doprowadza do przerwania ciągłości naczyń krwionośnych i tkanek, ponownie inicjując fazę zapalną.
  • Wśród endogennych czynników wymienia się:

  • niedożywienie (zarówno typu marasmus jak i kwashiorkor) powodujące między innymi hipoproteinemię spowalniającą gojenie ran, ponieważ proces ten w dużej mierze zależy od zdolności ustroju do syntezy białek (stężenie albumin <2 g/dl, stężenie transferyny <100 mg/dl, liczba limfocytów <800/µl). Niedobory witamin (m.in. A, E, C, B1) oraz mikroelementów (np. cynku). Niedożywienie może z kolei być spowodowane wieloma czynnikami (np. przetokami jelitowymi, zakażeniem, chorobami jelit, wątroby, brakiem możliwości skutecznego żywienia doustnego, zaburzeniami psychicznymi itd.);
  • przewlekłą niewydolność nerek – z powodu zaburzeń metabolicznych i narastającej niedokrwistości;
  • niewydolność wątroby mogącą upośledzać gojenie ran (m.in. poprzez zaburzenia w syntezie białek i syntezę nieodpowiedniej jakości kolagenu);
  • cukrzycę powodującą uszkodzenia naczyń krwionośnych, włókien nerwowych i zaburzenia metaboliczne;
  • otyłość, która utrudnia gojenie ran przez zaburzenia w hemodynamice krążenia tętniczego i żylnego, często współwystępujące niedożywienie typu kwashiorkor, hiperlipidemię, cukrzycę;
  • nadkrzepliwość, która – powodując zatorowość w mikrokrążeniu skóry – prowadzi do miejscowego niedokrwienia;
  • zaburzenia hormonalne, choroby autoimmunologiczne.
  • Do czynników egzogennych zalicza się:

  • przyjmowanie glikokortykosteroidów – hamują angiogenezę, proliferację fibroblastów i reepitelializację);
  • przyjmowanie leków cytotoksycznych może opóźniać gojenie ran (głównie cyklofosfamid i melfalan) poprzez wpływ na blokowanie syntezy DNA;
  • zakażenia miejscowe i ogólnoustrojowe;
  • napromienianie energią jonizującą.30,31
  • Niekorzystne czynniki wpływają na proces gojenia na poszczególnych jego etapach i mogą doprowadzić do zatrzymania kaskady procesów kończących się wytworzeniem wytrzymałej blizny. Powstaje niegojąca się RP, wewnątrz której wielokrotnie powtarzają się procesy fazy zapalnej i wytwórcze, nie dochodzi do obkurczenia, prawidłowego bliznowacenia i epiteliazacji rany.

    W fazie zapalnej pod wpływem opisanych zaburzeń upośledzeniu ulegają nieswoiste reakcje obronne ustroju, które mają na celu oczyszczenie rany i przygotowanie jej do dalszych procesów naprawczych. Niekontrolowany stan zapalny i zakażenie są przyczyną nadmiernego wysięku, który dezaktywuje czynniki wzrostu, cytokiny i białka enzymatyczne inicjujące formowanie ziarniny. Nadmierny wysięk destabilizuje również macierz zewnątrzkomórkową.

    W fazie wytwórczej w przebiegu masywnego nacieku pobudzonych komórek zapalnych dochodzi do utraty kontroli nad syntezą i wydzielaniem enzymów proteolitycznych, wolnych rodników oraz miejscowo toksycznie działających cytokin. W fizjologicznie gojącej się ranie są one pod stałą i ścisłą kontrolą. W RP zmniejszone jest stężenie tkankowego inhibitora metaloproteinaz, zwiększone natomiast stężenie żelatynaz oraz metaloproteaz i kolagenaz, które mają zdolność niszczenia białek macierzy i czynników wzrostu.

    Wiele teorii stara się wyjaśnić mechanizm upośledzenia gojenia ran na poziomie molekularnym, jedną z nich jest brak fibronektyny w macierzy rany lub też jej nieprawidłowa postać. Brak fibronektyny stwierdza się w trudno gojących się ranach. Fizjologicznie jest ona konieczna dla pojawienia się w ranie fibroblastów, niezbędnych z kolei do prawidłowo przebiegającego procesu gojenia.32 Dodatkowe obserwacje potwierdziły brak prawidłowej fibronektyny w wysięku z przewlekłych owrzodzeń (zawierał on jej fragmenty). Przyczyną degradacji fibronektyny może być nadmiar proteaz, takich jak proteazy serynowe (np. neutrofilowa elastaza). Również białka, które w prawidłowych warunkach chronią fibronektynę (jak α1-antytrypsyna, inhibitory proteaz serynowych) zostają degradowane.32 Proces, który odpowiada za brak lub degradację fibronektyn, nie jest jednak do końca poznany, jako że ma złożony i wieloczynnikowy charakter: są w niego zaangażowane inne czynniki i enzymy zidentyfikowane w wielu badaniach jako potencjalne przyczyny utrudnienia w gojeniu ran.33 Nadmierna aktywność proteaz prowadzi nie tylko do zatrzymania procesu gojenia rany, ale także do niszczenia własnych tkanek gospodarza i powiększania się owrzodzenia. W samej ranie następuje rozpad macierzy będącej podłożem interakcji międzykomórkowych. Powstają naloty złożone z bogatobiałkowego wysięku, martwych komórek, drobnoustrojów, elementów macierzy i włóknika. W następstwie tego nie dochodzi do migracji keratynocytów do wnętrza rany. Przy braku makrofagów nie wydzielają się cytokiny (tj. PDGF) odgrywające zasadniczą rolę w procesie gojenia ran, co z kolei zaburza fazę jej obkurczania i przebudowy.21,23

    PIŚMIENNICTWO
    1. Skórkowska-Telichowska K., Bugajska-Prusak A., Pluciński P. i wsp.: Fizjologia i patologia przewlekle niegojących się owrzodzeń oraz sposoby ich miejscowego leczenia w świetle współczesnej wiedzy medycznej. Derm. Prakt., 2009; 5: 15–29
    2. Porter J.M., Moneta G.L.: Reporting standars in venous disease: an update. J. Vasc. Surg., 1995; 21: 635
    3. Rybak Z., Szyber P., Dorobisz A.T. i wsp.: Skompensowana i zdekompensowana hemodynamika krążenia żylnego w kończynach dolnych. Terapia, 2000; 8: 31–33
    4. Mackiewicz Z.: Przewlekła niewydolność żył głębokich kończyn dolnych. Owrzodzenie goleni. W: Noszczyk W. (red.): Chirurgia tętnic i żył obwodowych. PZWL, Warszawa 1998: 644
    5. Krasowski G., Rybak Z., Tukiendorf A., Majcherek J.: Ocena klasyfikacji CEAP jako skali nasilenia zespołu pozakrzepowego. Pol. Przegl. Chir., 2003; 75: 828–843
    6. Tatoń J.: Powikłania cukrzycy. PZWL, Warszawa 1995.
    7. Dos Santos V.P., da Silveira D.R., Caffaro R.A.: Riskfactors for primary major amputation in diabetic patients. Sao Paulo Med. J., 2006; 124: 66–70
    8. Svetlova N.V., Litvitski P.F., Kogan A.K.: Changes in generation of superoxide anion-radical by phagocytic and other cells of atherosclerotic plaques at diff erent stages of human atherosclerosis. Patol. Fiziol. Ekip. Ter., 2003; 2: 8–11
    9. Peppa M., Uribarri J., Vlassara H.: Glucose, advanced glycation end products, and diabetes complications: what is new and what works. Clin. Diabetes, 2003; 21: 186–187
    10. Anichini R., Zecchini F., Cerretini I. i wsp.: Improvement of diabetic foot care after the implementation of the International Consensus on the Diabetic Foot: results of 5-year prospective study. Diabetes Res. Clin. Pract., 2007; 75: 153–158
    11. Sopata M.: Profilaktyka i leczenie odleżyn. Puls Medycyny, 2007; 12.
    12. Jawień A., Grzela T., Ochwat A.: Prevalence of chronic venous insufficiency (CVI) in men and women of Poland. Multicenter cross-sectional study of 40095 patients. Phlebology, 2003; 18: 110–122
    13. Nicolaides A.N., Allegra C., Bergan J. i wsp.: Management of chronic venous disorders of the Lower limbs:guidelines according to scientific evidence. Int. Angiol., 2008; 27: 1–59
    14. Maffei F.H., Magaldi C., Pinho S.Z. i wsp.: Varicose veins and chronic venous insufficiencyin Brazil: prevalence among 1755 inhabitans of acountry town. Int. J. Epidemiol., 1986; 15: 210–217
    15. Jawień A., Szewczyk M.T., Kaszuba A. i wsp.: Wytyczne ekspertów w sprawie gojenia owrzodzeń żylnych goleni. Leczenie Ran, 2011; 8: 59–80
    16. Szczeklik A.: Choroby wewnętrzne. Medycyna Praktyczna, Kraków 2005: t. I.
    17. Korzon-Burakowska A.: Zespoł stopy cukrzycowej – patogeneza i praktyczne aspekty postępowania. ChorobySerca Naczyń, 2007; 4: 93–98
    18. Szczeklik A.: Choroby wewnętrzne. Medycyna Praktyczna, Kraków 2006: t. II.
    19. Cierzniakowska K., Łabuńska A., Szewczyk M.T. i wsp.: Analiza wybranych czynników wpływających na rozwój odleżyn. Leczenie Ran, 2010; 7: 71–77
    20. Torrance C.: Pressure sores: aethiology, treatment and prevention. Croom Helm, London 1983
    21. Dąbrowiecki S.: Fizjologia i patofizjologia procesu gojenia ran. Pol. Med. Paliat., 2003; 2: 283
    22. Olszewski W.L.: Gojenie się ran. W: Szmidt J. (red.): Podstawy chirurgii. Medycyna Praktyczna, Kraków 2009: 231–260
    23. Nowak L., Olejek A.: Biologiczno-molekularne aspekty leczenia ran pooperacyjnych [Biological and molecular aspects of wound healing]. Gin. Prakt., 2004; 6: 26–30
    24. Pierce G.F., Mustoe T.A., Altrock B.W. i wsp.: Role of platelet-derived growth factor In wound healing. J. Cell. Biochem., 1991; 45: 319–326
    25. Sasaki A., Mueller R.V., Xi G. i wsp.: Mast cells: an unexpected fi nding in the modulation of cutaneous wound repair by charged beads. Plast. Reconstr. Surg., 2003; 111: 1446–1453
    26. Clark R.A.F.: Fibrin and wound healing. Ann. NY Acad. Sci., 2001; 936: 355–367.
    27. Oliferenko S., Kaverina I., Small J.V., Huber L.A.: Hyaluronic acid (HA) binding to CD44 activates Rac1 and induces lamellipodia outgrowth. J. Cell. Biol., 2000; 148: 1159–1164
    28. Lewis C.A., Townsend P.A., Isacke C.M.: Ca(2+)/calmodulin-dependent proteinkinase mediates the phosphorylation of CD44 required for cell migration on hyaluronan. Biochem. J., 2001; 357: 843–850
    29. Rahmanian M., Heldin P.: Testicular hyaluronidase induces tubular structures of endothelial cells grown in three-dimensional collagen gel through a CD44-mediated mechanism. Int. J. Cancer, 2002; 97: 601–607
    30. MacKay D.J., Miller A.L.: Nutritional support for wound healing. Altern. Med. Rev., 2003; 8: 359–377
    31. Towler J.: Cigarette smoking and its eff ects on wound healing. J. Wound Care, 2000; 9: 100–104
    32. Herrick S.E., Sloan P., McGurk M. i wsp.: Sequential changes in histologic pattern and extracellular matrix deposition duringthe healing of chronic venous ulcers. Am. J. Pathol., 1992; 141: 1085–1095
    33. Bonnefoy A., Legrand C.: Proteolysis of subendothelial adhesive glycoproteins (fibronectin, thrombospondin, and von Willebrand factor) by plasmin, leukocyte cathepsin G, and elastase. Thromb. Res., 2000; 98: 323–332

    Zadaj pytanie ekspertowi

    Masz wątpliwości w zakresie postępowania w chorobie zakrzepowo-zatorowej? Nie wiesz jak postąpić? Wyślij pytanie, dostaniesz indywidualną odpowiedź eksperta!

    Wytyczne

    Konferencje i szkolenia

    Mikołajki k. Mrągowa – 11–13 września 2014 r.: X Jubileuszowa Konferencja Naukowo-Szkoleniowa Polskiego Towarzystwa Leczenia Ran; szczegółowe informacje: »