Jak cytować: Przeklasa-Muszyńska A., Goncerz G.: Praktyka kliniczna – przewodnik leczenia bólu: problemy związane ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Med. Prakt., 2019; 4: 90-98
Skróty: ASA – kwas acetylosalicylowy, COX – cyklooksygenaza, NSLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne, PGI2 – prostacyklina, RTG – radiogram, TXA2 – tromboksan A2
Opis przypadku
65-letnia otyła kobieta (BMI 36,9 kg/m2) zgłosiła
się do poradni z bólem okolicy krzyżowej, promieniującym
po stronie lewej do biodra i kolana, na który
cierpi od 4 lat. Ból nasilił się 2 miesiące temu,
obecnie jego natężenie w skali numerycznej (NRS)
wynosi w spoczynku 4, przy chodzeniu 6–8. Ból
okresowo narastał i budził chorą w nocy (zwłaszcza
przed zmianą pogody). Odpowiednie ułożenie ciała
łagodziło dolegliwości, ale nie znosiło ich całkowicie.
Rano chora miała trudności z „rozruszaniem
się”. Ponadto zgłaszała ból w nadbrzuszu i zgagę
po przyjęciu leków przeciwbólowych, a także kołatanie
serca. Pacjentka choruje na nadciśnienie
tętnicze (leczone regularnie od 10 lat), chorobę niedokrwienną
serca (od 6 lat, z zaostrzeniem przed 4 mies. wymagającym hospitalizacji, w trakcie której
wykonano
przezskórną interwencję wieńcową),
cukrzycę typu 2 (od 10 lat, leczoną doustnym lekiem
przeciwcukrzycowym) i osteoporozę.
W celu opanowania dolegliwości bólowych przyjmuje
diklofenak 75 mg 2 × dz., ibuprofen 400 mg w zaostrzeniu bólu i metamizol 500 mg doraźnie. W badaniu przedmiotowym stwierdzono bolesność
uciskową szyjnego i lędźwiowego odcinka kręgosłupa,
ból okolicy lędźwiowej przy pochylaniu się
do przodu, ograniczenie przywodzenia i odwodzenia w obu stawach biodrowych, bardziej nasilone
po stronie lewej, poszerzone obrysy stawów kolanowych i ich bolesność przy ucisku, wzmożone napięcie
mięśni pośladkowych i mięśnia czworogłowego
uda oraz obrzęki obwodowe kończyn dolnych (do 1/3
podudzia). W trakcie badania zaobserwowano również
trudności chorej z poruszaniem się.
W wykonanych badaniach obrazowych stwierdzono:
1) w rezonansie magnetycznym kręgosłupa – wielopoziomową
dyskopatię w odcinku lędźwiowym
2) w radiogramie (RTG) stawów biodrowych –
zmiany zwyrodnieniowe obu stawów biodrowych
(bardziej zaawansowane po stronie lewej)
3) w RTG kolan – zmiany zwyrodnieniowe
4) w RTG lędźwiowego odcinka kręgosłupa –
zmniejszenie gęstości kości oraz stan po nadłamaniu
blaszek granicznych kręgów L2 i L3.
Chorej zaproponowano leczenie niefarmakologiczne:
zabiegi rehabilitacyjne i neuromodulacyjne
oraz zasugerowano zmniejszenie masy ciała;
zmieniono także stosowane leki przeciwbólowe na:
tramadol o kontrolowanym uwalnianiu 100 mg 2 × dz., w razie zaostrzenia bólu tramadol 37,5 mg z paracetamolem 375 mg do 4 × dz., podczas nasilenia
dolegliwości dodatkowo metamizol 500 mg
do 3 × dz. oraz miejscowo diklofenak w plastrze
przyklejanym na 12 godzin.
Po 3 tygodniach od zmiany leczenia chora odczuła
zmniejszenie dolegliwości bólowych o około
80%, zarówno w spoczynku, jak i w czasie aktywności.
Regularnie przyjmuje tramadol w postaci o kontrolowanym uwalnianiu, a w „gorsze dni” –
1–2 tabletki paracetamolu i tramadol. Plaster z diklofenakiem przykleja w miejsce bolesne raz w tygodniu. Na początku terapii zgłaszała uczucie
suchości w ustach i nudności, które ustąpiły
po około 5 dniach. Chora zgłosiła się także do poradni
leczenia otyłości.
Komentarz
Analgetyki nieopioidowe należą obecnie do najczęściej
stosowanych leków. Wiele preparatów można
kupić bez recepty, co przyczynia się do popularności
tej grupy leków. Wykorzystuje się je do leczenia
bólu ostrego i przewlekłego. Stosuje się je w monoterapii
bólu o umiarkowanym natężeniu, a także
jako składową analgezji multimodalnej w bólu o dużym natężeniu.1,2 Do analgetyków nieopioidowych
zalicza się dużą grupę niesteroidowych leków
przeciwzapalnych (NSLPZ), które mają różną
budowę chemiczną, ale podobny mechanizm działania,
oraz kilka innych leków przeciwbólowych o odmiennym mechanizmie działania, takich jak
paracetamol, metamizol i nefopam.1,3
U przedstawionej chorej nie zdecydowano się
na zastosowanie NSLPZ doustnie z powodu chorób
współistniejących: nadciśnienia tętniczego, choroby
wieńcowej oraz dolegliwości ze strony przewodu
pokarmowego. Spośród innych możliwości terapii
przeciwbólowej można było wziąć pod uwagę zastosowanie
paracetamolu, metamizolu i słabego
opioidu (tramadolu), a także NSLPZ miejscowo – w postaci plastra lub maści – albo silnego opioidu.
Maści i żele zawierające NSLPZ są bezpieczne i nie powodują istotnych działań niepożądanych,
dlatego są powszechnie i chętnie stosowane przez
chorych. W krajach Unii Europejskiej dostępnych
jest wiele preparatów NSLPZ do stosowania miejscowego:
żele (ketoprofen, diklofenak, piroksykam,
ibuprofen, etofenamat), plastry (ketoprofen, diklofenak,
flurbiprofen, piroksykam) oraz spreje (ketoprofen,
etofenamat, indometacyna).4 NSLPZ stosowane
miejscowo powodują lokalne złagodzenie
bólu. Przenikają przez skórę i są wchłaniane przez tkankę podskórną, gdzie osiągają duże stężenie,
natomiast ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych
jest minimalne dzięki bardzo małemu stężeniu
leku w surowicy. Niedawno opublikowana
metaanaliza potwierdziła skuteczność i bezpieczeństwo
miejscowego stosowania NSLPZ u chorych
na chorobę zwyrodnieniową stawów (p. Choroba zwyrodnieniowa stawów – leki stosowane miejscowo – przyp. red.).5
Mechanizm działania NSLPZ
NSLPZ to grupa związków o działaniu przeciwbólowym,
przeciwgorączkowym i przeciwzapalnym;
większość z nich hamuje także agregację
płytek krwi. Główny mechanizm działania polega
na hamowaniu aktywności enzymów biorących
udział w przemianie kwasu arachidonowego,
wpływają na szlak metaboliczny cyklooksygenezy
(COX), enzymu katalizującego przemianę kwasu
arachidonowego w prostaglandynę H2 (PGH2), z której powstają prostaglandyny D2, E2, F2, tromboksan
A2 (TXA2) i prostacyklina (PGI2).2,6
Wyróżnia się 3 podstawowe izoenzymy COX:
COX-1 (konstytutywna), COX-2 (indukowana) i COX-3 (w ośrodkowym układzie nerwowym).
Przyjmuje się, że w warunkach fizjologicznych
COX-1 jest głównym źródłem prostanoidów, a jej
zahamowanie wiąże się z występowaniem typowych
objawów niepożądanych związanych ze stosowaniem
NSLPZ. COX-2 znajduje się w stawach,
mięśniach, tkankach zmienionych zapalnie, a także w nerkach i ośrodkowym układzie
nerwowym. Zablokowanie COX-2 przez NSLPZ
zmniejsza dolegliwości bólowe u chorych na chorobę
zwyrodnieniową stawów, z bólem pleców, bólem
mięśniowo-szkieletowym
czy po niewielkich urazach.
Hamowanie aktywności COX jest klinicznie
najważniejszym mechanizmem działania NSLPZ, a ich współczesna klasyfikacja opiera się na selektywności
leków względem izoform COX. NSLPZ
dzieli się na:
1) COX-1 selektywne (np. indometacyna, ketoprofen,
kwas acetylosalicylowy [ASA], naproksen)
2) COX nieselektywne (np. ibuprofen)
3) COX-2 selektywne (np. celekoksyb, diklofenak,
meloksykam)
4) COX-2 wysoce selektywne (etorykoksyb).
Ma to istotne znaczenie ze względu na działania
niepożądane. Hamowanie aktywności COX-1 powoduje zmniejszenie wytwarzania prostaglandyn,
zarówno tych nasilających proces zapalny,
głównie prostaglandyny E2 (PGE2), jak i tych o działaniu ochronnym, co skutkuje m.in. uszkodzeniem
błony śluzowej przewodu pokarmowego.7
Zablokowanie COX-2 daje dobry efekt przeciwzapalny,
ale jednocześnie powoduje zwiększenie
ryzyka zakrzepicy. Zahamowanie COX-1 w płytkach
krwi prowadzi do zmniejszenia produkcji
TXA2 i tym samym do zahamowania agregacji
płytek, co daje ochronny efekt przeciwzakrzepowy.
Klasyczne NSLPZ blokują z podobną siłą COX-2 i COX-1, więc przeciwstawne efekty częściowo się
znoszą. Większe ryzyko wiąże się ze stosowaniem
NSLPZ silniej blokujących COX-2.7,8
Metabolizm i interakcje NSLPZ
NSLPZ w znacznym stopniu wiążą się z białkami
osocza i mogą wypierać z tych połączeń inne jednocześnie
przyjmowane leki, na przykład doustne
antykoagulanty, sole litu, fenytoinę, glikozydy
nasercowe oraz pochodne sulfonylomocznika.
NSLPZ zmniejszają skuteczność wielu grup
leków hipotensyjnych – diuretyków, inhibitorów
konwertazy angiotensyny (ACEI) i β-blokerów.
Łączne stosowanie NSLPZ z ACEI i diuretykami
pętlowymi zwiększa ryzyko wystąpienia nefrotoksyczności.
Rośnie ono także u chorych leczonych
aminoglikozydami, zmniejsza się bowiem
przesączanie kłębuszkowe, a ponadto prawdopodobne
jest wystąpienie ototoksyczności. Takie
ryzyko istnieje zwłaszcza u małych dzieci oraz u osób w wieku podeszłym. NSLPZ działają synergistycznie z lekami przeciwpłytkowymi, zwiększając
ryzyko krwawienia.
Wchłanianie większości NSLPZ odbywa się w kwaśnym środowisku żołądka, a zmniejszenie
pH soku żołądkowego w wyniku stosowania leków
blokujących receptor H2 i inhibitorów pompy
protonowej może osłabić ich wchłanianie. Dotyczy
to również leków zobojętniających sok żołądkowy
oraz żywic jonowymiennych (np. cholestyraminy).
Należy zachować ostrożność u chorych
przyjmujących łącznie NSLPZ i spironolakton,
który hamuje włóknienie towarzyszące gojeniu
uszkodzeń górnego odcinka przewodu pokarmowego
powstałych w następstwie stosowania
NSLPZ.
Ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego
jest zwiększone u przyjmujących NSLPZ, jeśli jednocześnie
zażywają:
1) inny lek hamujący aktywność płytek krwi
(np. klopidogrel)
2) inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny
(SSRI) – leki z tej grupy hamują wychwyt
zwrotny serotoniny przez płytki krwi, co upośledza
ich działanie hemostatyczne
3) glikokortykosteroid.9,10
Należy zachować ostrożność w przypadku przewlekłego
stosowania NSLPZ u chorych przyjmujących
doustnie bisfosfonian z uwagi na możliwość
zwiększenia ryzyka uszkodzenia błony śluzowej
górnego odcinka przewodu pokarmowego.1
Prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych
NSLPZ zwiększa przyjmowanie:
1) leku w dawkach większych niż zalecone przez
lekarza
2) innych NSLPZ dostępnych bez recepty lub preparatów
zawierających NSLPZ, a stosowanych z innych wskazań (np. choroba przeziębieniowa). W grupie dużego ryzyka skutków niepożądanych
NSLPZ znajdują się osoby po zawale serca,
udarze mózgu lub z nadciśnieniem tętniczym, a także osoby po 75. roku życia, chorzy na cukrzycę
oraz palacze papierosów.
Przeciwwskazania do stosowania NSLPZ podano w tabeli 1.
Tabela 1. Przeciwwskazania do stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSLPZ) |
---|
nadwrażliwość na NSLPZ w wywiadzie
czynna choroba wrzodowa żołądka i/lub dwunastnicya zapalne choroby przewodu pokarmowego ciężkie upośledzenie czynności wątroby lub nerek ciąża karmienie piersią wiek <6 lat zaburzenia krzepnięcia krwi |
a Należy zachować ostrożność u chorych z chorobą wrzodową w wywiadzie. |
Działania niepożądane NSLPZ
Układ pokarmowy
Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego
mogą mieć charakter łagodny (dyspepsja, zgaga,
uogólniony dyskomfort) lub cięższy (owrzodzenia
żołądka lub dwunastnicy, krwawienia z przewodu
pokarmowego, perforacja przewodu pokarmowego,
uszkodzenie błony śluzowej jelita cienkiego lub
grubego).6,7 Częstość owrzodzeń żołądka u osób
leczonych NSLPZ szacuje się na 12–30%, a owrzodzeń
dwunastnicy na 2–19%. Istotne znaczenie ma
wykrycie dodatkowych czynników zwiększających
ryzyko wystąpienia poważnych objawów ze strony
przewodu pokarmowego. Należą do nich: starszy
wiek (do owrzodzeń błony śluzowej przewodu pokarmowego
dochodzi u 20–40% osób starszych
przyjmujących NSLPZ przez 5–7 dni7), duża dawka
NSLPZ, równoczesne stosowanie 2 lub 3 leków z tej grupy, choroba wrzodowa lub krwawienie z przewodu pokarmowego w wywiadzie, jednoczesne
stosowanie glikokortykosteroidów i/lub leków
przeciwzakrzepowych oraz współistnienie innej
ciężkiej choroby.1
Największe ryzyko powikłań istnieje w 1. miesiącu
stosowania NSLPZ i zależy od dawki leku.
Zmniejszenie ryzyka w późniejszym okresie może
wynikać ze zjawiska adaptacji błony śluzowej
żołądka. U większości chorych uszkodzenie błony
śluzowej spowodowane przez NSLPZ jest powierzchowne i samoograniczające się. U niektórych jednak
powstają owrzodzenia, których powikłaniem
może być krwawienie z przewodu pokarmowego,
perforacja jego ściany, a nawet zgon.
Jelito cienkie i grube także ulegają uszkodzeniu w czasie przewlekłego stosowania NSLPZ. Leki te
mogą bowiem zwiększać przepuszczalność jelita
cienkiego, co powoduje jego zapalenie, krwawienie i powstawanie owrzodzeń.
NSLPZ mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne,
najczęściej przejawiające się bezobjawowym
zwiększeniem aktywności aminotransferaz
we krwi. Jednym z czynników warunkujących
działanie hepatotoksyczne jest duże stężenie
NSLPZ w wątrobie i drogach żółciowych. Ryzyko
uszkodzenia wątroby jest nawet 6-krotnie większe,
gdy stosuje się jednocześnie więcej niż 1 lek z tej
grupy (takie leczenie nie zwiększa efektu przeciwbólowego i przeciwzapalnego, natomiast znacznie
nasila toksyczność).11
Układ krążenia
Prostanoidy w komórce śródbłonka wywierają
działanie naczynioprotekcyjne i zapobiegają
miażdżycy.
PGI2 hamuje agregację płytek, aktywację i adhezję leukocytów oraz akumulację cholesterolu w komórkach ściany naczyniowej, a także powoduje
rozszerzenie naczyń. Przeciwstawne
działanie
wykazuje TXA2. Wszystkie NSLPZ (nie tylko
selektywne inhibitory COX-2) zaburzają – choć w różnym stopniu zależnym od selektywności –
równowagę między PGI2 a tromboksanem i mogą
powodować (z wyjątkiem ASA) objawy niepożądane
ze strony układu sercowo-naczyniowego.
Selektywne inhibitory COX-2 u chorych na chorobę
niedokrwienną serca zwiększają ryzyko incydentów
wieńcowych oraz powikłań zakrzepowo-zatorowych.
12
NSLPZ działają antyagregacyjnie na płytki
krwi, dlatego zwiększają skłonność do krwawień.
Należy więc unikać stosowania NSLPZ u chorych,
którzy muszą przyjmować doustne antykoagulanty.
Jeżeli istnieje konieczność zastosowania NSLPZ,
preferuje się koksyby ze względu na mniejsze ryzyko
krwawienia.
Proponowane zasady wyboru NSLPZ w zależności
od ryzyka sercowo-naczyniowego i ryzyka
krwawienia z przewodu pokarmowego przedstawiono w tabeli 2.
Nerki
Przewlekłe stosowanie NSLPZ może prowadzić
do wielu powikłań ze strony nerek. W wyniku
działania leków dochodzi do zmniejszenia przesączania
kłębuszkowego. Obserwowano również
przypadki śródmiąższowego zapalenia nerek z białkomoczem oraz aseptyczną martwicę brodawek
nerkowych.13 Stosowanie NSLPZ powoduje
także upośledzenie nerkowego przepływu krwi,
które jest wynikiem zahamowania produkcji prostaglandyn w tym narządzie (PGI2 w korze nerki i PGE2 w rdzeniu nerki). Ponadto dochodzi do zahamowania
uwalniania reniny i zaburzenia czynności
cewek nerkowych. W piśmiennictwie można
także znaleźć pojedyncze opisy przypadków ostrej
niewydolności nerek wywołanej przez NSLPZ.
Prawdopodobne mechanizmy odpowiedzialne
za powikłania w obrębie układu moczowego to:
bezpośrednie uszkodzenie komórek przez metabolity
leków oraz niedokrwienie rdzenia nerek z powodu zahamowania COX i wytwarzania prostaglandyn.
Znanymi czynnikami ryzyka rozwoju
niewydolności nerek w następstwie stosowania
NSLPZ są: starszy wiek, nadciśnienie tętnicze,
jednoczesne stosowanie diuretyków lub ASA,
współistniejąca wcześniej utajona niewydolność
nerek, cukrzyca i zmniejszenie objętości osocza.
W przeciwieństwie do dobrze scharakteryzowanych
ostrych działań NSLPZ na nerki działania
przewlekłe są znacznie słabiej udokumentowane.
Chociaż martwica brodawek nerkowych i przewlekła niewydolność nerek mogą wystąpić w czasie przewlekłego stosowania NSLPZ, to nie
ma dokładnych danych na temat takiego ryzyka.
Nieznana jest również częstość występowania
martwicy brodawek nerkowych jako pierwotnej
przyczyny schyłkowej niewydolności nerek.13 Dotychczasowe
badania nie pozwoliły określić, jaki
wpływ na progresję przewlekłej niewydolności
nerek ma nadużywanie NSLPZ.10,13
Układ oddechowy
U około 10% chorych na astmę przyjęcie ASA lub NSLPZ wywołuje silny napad duszności. Nadwrażliwość na ASA i inne NSLPZ współistniejąca z przewlekłą chorobą dróg oddechowych – górnych (nieżyt nosa i zatok przynosowych oraz polipy nosa) lub dolnych (astma) nosi obecnie nazwę choroby dróg oddechowych zaostrzanej przez NSLPZ (NSAIDs-exacerbated respiratory disease – NERD). Uważa się, że istotą NERD nie jest nadwrażliwość na lek, lecz przewlekłe zapalenie błony śluzowej dróg oddechowych; przyjęcie NSLPZ tylko zaostrza objawy choroby. Dzieje się to wskutek zahamowania COX-1 z następczym zmniejszeniem wytwarzania ochronnej PGE2.14
Ośrodkowy układ nerwowy
U chorych stosujących NSLPZ mogą wystąpić zawroty głowy, upośledzenie słuchu i – szczególnie u osób starszych – zaburzenia percepcji.
Tabela 2. Proponowane zasady wyboru NSLPZ do przewlekłego stosowania w chorobie zwyrodnieniowej stawów w zależności od ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego i ryzyka sercowo-naczyniowego | ||
---|---|---|
Ryzyko powikłań ze strony przewodu pokarmowego | Ryzyko sercowo-naczyniowe | |
małe | duże | |
małe | dowolny niewybiórczy NSLPZ | naproksena albo celekoksybb |
duże | celekoksybc± IPP | naproksena + IPP albo celekoksybb + IPP
jeśli to możliwe – unikać stosowania NSLPZ |
a nie stosować u chorych przyjmujących przewlekle kwas acetylosalicylowy
b w dawce 200 mg 1 × dz. c ew. etorykoksyb 30 mg/d IPP – inhibitor pompy protonowej, NSLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne na podstawie: Mosleh W., Farkouh M.E., Pol. Arch. Med. Wewn., 2016; 126: 68–75, zmodyfikowane |
Piśmiennictwo:
1. Dobrogowski J., Wordliczek J., Woroń J., red.: Farmakoterapia bólu. Poznań, Termedia Wydawnictwa Medyczne, 20142. Wordliczek J., Dobrogowski J., red.: Leczenie bólu. Warszawa, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2017
3. Malec-Milewska M., Woroń J., red.: Kompendium leczenia bólu. Wyd. 3 popr. Warszawa, Medical Education, 2017
4. Solomon D.H., Gurwitz J.H.: Toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the elderly: is advanced age a risk factor? Am. J. Med., 1997; 102: 208–215
5. Zeng C., Wei J., Persson M.S.M. i wsp.: Relative efficacy and safety of topical nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis: a systematic review and network metaanalysis of randomised controlled trials and observational studies. Br. J. Sports Med., 2018; 52: 642–650
6. Andrade S.E., Martinez C., Walker A.M.: Comparative safety evaluation of non-narcotic analgesics. J. Clin. Epidemiol., 1998, 51: 1357–1365
7. Bhala N., Emberson J., Merhi A. i wsp.; Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration: Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet, 2013; 382: 769–777
8. Woroń J.: Racjonalne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych w terapii bólu. www.mp.pl/bol/wytyczne/90 989,racjonalne-stosowanie-niesteroidowych-lekow-przeciwzapalnych-w-terapii-bolu
9. Woroń J., Wordliczek J., Dobrogowski J.: Porównanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Med. Dypl., 2011; 6: 55–63
10. Woroń J., Porębski G., Filipczak-Bryniarska I. i wsp.: Monitorowanie niepożądanych działań leków stosowanych w farmakoterapii bólu. Probl. Ter. Monitorowanej, 2008; 19: 17–22
11. Rubenstein J.H., Laine L.: Systematic review: the hepatotoxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aliment. Pharmacol. Ther., 2004; 20: 373–380
12. Lindhardsen J., Gislason G.H., Jacobsen S. i wsp.: Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a nationwide cohort study. Ann. Rheum. Dis., 2014; 73: 1515–1521
13. Delzell E., Shapiro S.: A review of epidemiologic studies of nonnarcotic analgesic and chronic renal disease. Medicine, 1998; 77: 102–121
14. Kowalski M.L., Agache I., Bavbek S. i wsp.: Diagnosis and management of NSAID-Exacerbated Respiratory Disease (N-ERD) – a EAACI position paper. Allergy, 2019; 74: 28–39