Korzystne połączenie sumatryptanu z naproksenem w leczeniu napadów migreny

02.08.2012
J.L. Brandes, D. Kudrow, S.R. Stark, C.P. O'Carroll, J.U. Adelman, F.J. O’Donnell, W.J. Alexander, S.E. Spruill, P.S. Barrett, S.E. Lener

Podsumowanie badania

W tych 2 badaniach z randomizacją autorzy zadali pytanie, czy u chorych z napadem migreny sumatryptan z naproksenem (w jednej tabletce 85 mg/500 mg), w porównaniu z monoterapią jednym z tych leków i z placebo, zmniejsza ból głowy i objawy towarzyszące (nadwrażliwość na światło, nadwrażliwość na dźwięki, nudności) po 2 i 24 godzinach i czy jest to leczenie bezpieczne. W badaniach wzięło udział 2911 chorych. Przyjęcie jednej tabletki sumatryptanu z naproksenem zwiększyło prawdopodobieństwo zmniejszenia się i ustąpienia bólu głowy oraz ustąpienia objawów towarzyszących, w porównaniu z samym sumatryptanem, samym naproksenem i z placebo, po 2 i po 24 godzinach od przyjęcia tabletki. Największą korzyść ze stosowania terapii skojarzonej wykazano w porównaniu z placebo, a najmniejszą w porównaniu z samym sumatryptanem: RRR dla ustąpienia bólu po 2 h wyniosło odpowiednio ~275% (czyli ponad 2-krotnie zwiększone prawdopodobieństwo ustąpienia bólu) i ~40%, a NNT odpowiednio ~4 i ~11. Działania niepożądane występowały częściej w grupie leczonej sumatryptanem i naproksenem niż w grupie leczonej samym naproksenem i w grupie placebo, a z podobną częstością w porównaniu z grupą leczoną samym sumatryptanem.

Wprowadzenie

Wprowadzenie tryptanów do doraźnego leczenia napadów migreny przyniosło znaczny postęp w terapii tej choroby. U części chorych pojedyncza dawka leku nie zapewnia jednak oczekiwanych efektów, prawdopodobnie z powodu udziału w patogenezie migreny zarówno reakcji naczyniowej (na którą tryptany mają wpływ), jak i odczynu zapalnego (na który tryptany nie działają). Wydaje się, że dodanie do tryptanu niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NSLPZ) może zwiększyć skuteczność leczenia napadów migreny.

Pytanie kliniczne

Czy u chorych na migrenę jednorazowe przyjęcie doustne sumatryptanu i naproksenu w czasie napadu migreny, w porównaniu z przyjęciem samego sumatryptanu, samego naproksenu albo placebo, zmniejsza ból głowy i objawy towarzyszące po 2 i 24 godzinach i czy jest bezpieczne?

Metodyka

2 podobnie zaplanowane i przeprowadzone badania z randomizacją, podwójnie ślepa próba; analiza ITT

Lokalizacja

118 ośrodków w USA

Badani

Kryteria kwalifikujące: migrena z aurą lub bez aury od >=6 miesięcy, 2–6 umiarkowanych lub ciężkich napadów migreny na miesiąc w ciągu ostatnich 3 miesięcy, wiek 18–65 lat.
Kryteria wykluczające: m.in. przewlekły ból głowy (>=15 dni w miesiącu z bólem głowy niezwiązanym z migreną), niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie tętnicze skurczowe >160 mm Hg lub rozkurczowe >95 mm Hg), choroba sercowo-naczyniowa, choroba naczyniowa mózgu, zaburzenia rytmu serca w wywiadach, migrena typu podstawnego lub połowiczoporaźna, stosowanie ergotaminy lub metysergidu (w ciągu ostatnich 3 miesięcy), inhibitora monoaminooksydazy (w ciągu ostatnich 2 tygodni) lub preparatów zawierających dziurawiec (w ciągu ostatnich 4 tygodni), regularne stosowanie leków przeciwkrzepliwych lub NSLPZ (z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego w dawce <325 mg/d).
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1).

Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanych populacji*
wiek40 lat
kobiety88%
migrena 
   bez aury74%
   z aurą13%
   z aurą i bez aury13%
dotychczasowe leczenie migreny 
   sumatryptan p.o.31%
   sumatryptan podawany inną drogą11%
   inny tryptan 37%
   NSLPZ39%
   lek narkotyczny 12%
   ergotamina lub dihydroergotamina 0,7%
   leki bez recepty 26%
   inne17%
a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla wszystkich badanych grup w obu badaniach

Interwencja

Chorych przydzielano losowo do 4 grup, w których otrzymywali p.o. jednorazowo tabletkę zawierającą odpowiednio:
– sumatryptan 85 mg i naproksen 500 mg (grupa S+N)
sumatryptan 85 mg (grupa S)
naproksen 500 mg (grupa N)
placebo (grupa P).
Chorzy przyjmowali podczas napadu migreny pojedynczą dawkę leku, pod warunkiem że nasilenie bólu było co najmniej umiarkowane. W razie nieustąpienia dolegliwości po 2 godzinach od przyjęcia tabletki chorzy mogli dodatkowo przyjąć inny lek przeciwbólowy, z wyjątkiem pochodnych ergotaminy, agonistów serotoniny i NSLPZ. Nie podawano drugiej dawki badanych leków.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

– główne: 1) zmniejszenie bólu głowy, 2) ustąpienie nadwrażliwości na światło, 3) ustąpienie nadwrażliwości na dźwięki, 4) ustąpienie nudności, 5) ustąpienie bólu; wszystkie oceniane po 2 godzinach (ocena efektu wczesnego) i po 24 godzinach (ocena trwałości efektu) od przyjęcia leku
– dodatkowy: działania niepożądane
Definicje i metody pomiaru:
– ból głowy – oceniany w skali 4-stopniowej (0 – nie ma bólu, 1 – lekki, 2 – umiarkowany, 3 – ciężki); zmniejszenie bólu – zmniejszenie nasilenia z ciężkiego lub umiarkowanego do lekkiego lub całkowite ustąpienie; nawrót bólu – ponowne pojawienie się bólu co najmniej umiarkowanego po przejściowym zmniejszeniu nasilenia bólu w ciągu pierwszych 2 godzin od przyjęcia tabletki.

Wyniki

Do pierwszego badania włączono 1441 chorych: 364 otrzymało sumatryptan i naproksen, 361 – sam sumatryptan, 356 – sam naproksen, a 360 – placebo. W drugim badaniu wzięło udział 1470 chorych: 362 otrzymało sumatryptan i naproksen, 362 – sam sumatryptan, 364 – sam naproksen, a 382 – placebo. Okres obserwacji wynosił 24 godziny.
W grupie S+N stwierdzono (w tab. 2 podano dla obu badań odsetki chorych, u których wystąpił dany punkt końcowy oraz NNT, a niżej – RRR obliczone przez autorów opracowania na podstawie rzeczywistej liczby punktów końcowych zaobserwowanych w badanych grupach; w niektórych przypadkach podano osobno RRR dla obu badań):
w porównaniu z grupą S
– w obu badaniach u większego odsetka chorych zmniejszenie bólu głowy po 2 godzinach (RRR: 14% i 18%) i po 24 godzinach (RRR: 31% i 36%), ustąpienie bólu głowy po 2 godzinach (RRR: 30% i 38%) i po 24 godzinach (RRR: 51% i 63%) oraz zmniejszenie nadwrażliwości na dźwięki po 24 godzinach (RRR: 25% i 38%)
– w jednym badaniu u większego odsetka chorych zmniejszenie nadwrażliwości na światło po 2 godzinach (RRR: 21%) i po 24 godzinach (RRR: 32%), zmniejszenie nadwrażliwości na dźwięki po 2 godzinach (RRR: 23%), zmniejszenie nudności po 2 godzinach (RRR: 8%) i po 24 godzinach (RRR: 26%); w drugim badaniu częstości tych punktów końcowych nie różniły się znamiennie między grupami
w porównaniu z grupą N
– w obu badaniach wystąpienie wszystkich ww. korzystnych punktów końcowych (z wyjątkiem ustąpienia nudności) u większego odsetka chorych (RRR od 20% dla ustąpienia nadwrażliwości na dźwięki po 2 h do 138% dla ustąpienia bólu głowy po 24 h)
w porównaniu z grupą placebo
– w obu badaniach wystąpienie wszystkich ww. korzystnych punktów końcowych (z wyjątkiem ustąpienia nudności po 2 godzinach – w drugim badaniu nie było znamiennej różnicy między grupami) u większego odsetka chorych (RRR od 56% dla ustąpienia nadwrażliwości na dźwięki po 2 h do 275% dla ustąpienia bólu głowy po 2 h).
Co najmniej jedno działanie niepożądane wystąpiło w pierwszym badaniu u 27% chorych z grupy S+N, 24% z grupy S, 13% z grupy N i 12% z grupy P, a w drugim badaniu odpowiednio u 26%, 28%, 14% i 10%; – częściej w grupie S+N, w porównaniu z grupą N i grupą P; różnica między grupą S+N i grupą S była statystycznie nieistotna. Nie odnotowano żadnego poważnego działania niepożądanego potencjalnie związanego z lekiem w drugim badaniu, w pierwszym u jednej chorej leczonej samym sumatryptanem wystąpiło kołatanie serca wymagające hospitalizacji.

Tabela 2. Sumatryptan z naproksenem (S+N), w porównaniu z samym sumatryptanem (S), samym naproksenem (N) i z placebo (P), w leczeniu napadu migrenu
Punkt końcowy badaniaP (%)N (%)S (%)S + N (%)
NNT (95% CI)
S + N vs PS + N vs NS + N vs S
po 2 godzinach
zmniejszenie bólu głowy28
29
44
43
55
50
65
57
3 (3–4)
4 (3–5)
5 (4–8)
8 (5–16)
11 (6–39)
15 (8–276)
ustąpienie bólu głowy9
10
15
16
25
23
34
30
4 (4–6)
6 (4–7)
6 (4–8)
8 (6–13)
11 (7–37)
15 (8–199)
ustąpienie nadwrażliwości na światło 36
32
47
41
48
46
58
50
5 (4–7)
6 (5–10)
9 (6–25)
12 (7–55)
10 (6–37)
ustąpienie nadwrażliwości na dźwięki 38
34
51
44
50
52
61
56
5 (4–7)
5 (4–7)
10 (6–32)
8 (6–19)
9 (6–24)
ustąpienie nudności 65
67
70
68
66
64
71
65
15 (8–1124)

19 (9–80)
po 24 godzinach
zmniejszenie bólu głowy 18
17
30
28
35
33
48
44
4 (3–5)
4 (4–6)
6 (5–10)
7 (5–12)
8 (6–19)
10 (6–32)
ustąpienie bólu głowy8
7
10
10
16
14
25
23
7 (5–9)
7 (5–9)
7 (6–12)
8 (6–14)
12 (8–40)
12 (7–32)
ustąpienie nadwrażliwości na światło21
16
31
27
35
30
46
37
4 (4–6)
5 (4–8)
7 (5–13)
11 (7–43)
9 (6–25)
ustąpienie nadwrażliwości na dźwięki 21
18
36
29
36
33
49
41
4 (3–5)
5 (4–6)
8 (5–16)
9 (6–19)
8 (5–16)
13 (7–81)
ustąpienie nudności33
28
44
41
44
44
56
48
5 (4–7)
5 (4–8)
9 (6–22)
9 (6–23)
RRR i NNT obliczone przez autorów opracowania na podstawie rzeczywistej liczby punktów końcowych zaobserwowanych w ba danych grupach. Dla każdego punktu końcowego podano odsetki chorych (dla każdego badania osobno), u których on wystąpił.

Wnioski

U chorych z napadem migreny o co najmniej umiarkowanym nasileniu przyjęcie jednej tabletki zawierającej sumatryptan (85 mg) i naproksen (500 mg) wiązało się z większym prawdopodobieństwem zmniejszenia lub ustąpienia bólu głowy oraz ustąpienia objawów towarzyszących (nadwrażliwości na światło, nadwrażliwości na dźwięki oraz nudności) w ciągu 2 i 24 godzin, w porównaniu z przyjęciem samego sumatryptanu, samego naproksenu albo placebo. Największą korzyść ze stosowania terapii skojarzonej wykazano w porównaniu z placebo, a najmniejszą w porównaniu z samym sumatryptanem. Działania niepożądane występowały częściej w grupie leczonej sumatryptanem i naproksenem niż w grupie leczonej samym naproksenem i w grupie placebo, a podobnie często w porównaniu z grupą leczoną samym sumatryptanem.

Opracowali: lek. Ewa Zapała,
dr med. Wiktoria Leśniak,
prof. Roman Jaeschke MD MSc

Konsultował dr hab. med. Jacek J. Rożniecki
Katedra i Klinika Neurologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Komentarz

Od 1991 roku, w którym na rynek został wprowadzony sumatryptan, grupa tryptanów ugruntowała swoją pozycję leków najskuteczniejszych w doraźnym opanowywaniu napadów migreny. Wszystkie 7 tryptanów dostępnych na rynku europejskim i amerykańskim, mimo pewnych różnic w zakresie biodostępności, szybkości działania, szybkości osiągnięcia maksymalnego stężenia we krwi, czasu półtrwania w organizmie oraz interakcji z innymi lekami, cechuje to, że w ciągu 2 godzin od przyjęcia leku 68–70% chorych określa skutek terapii jako ustąpienie bólu lub zmniejszenie natężenia i objawów towarzyszących do bardzo lekkich. Oznacza to jednak, że u około 30% chorych ból nie ustępuje lub nie zmniejsza się istotnie w ciągu 2 godzin od przyjęcia tryptanu. Można by zarzucić takim ocenom, że przyjęte kryteria skuteczności są zbyt wygórowane, skoro wielu chorych, u których poprawa występuje po upływie 4–5 godzin od przyjęcia tryptanu, też jest zadowolonych, iż napad migreny nie trwa u nich tak długo jak bez tego leczenia, czyli na przykład 2–3 dni. W ocenie tryptanów, tak jak i innych leków stosowanych w doraźnym leczeniu migreny, przyjmuje się jeszcze jedno kryterium – zapobieganie wczesnym nawrotom napadów migreny. Pod tym względem poszczególne tryptany się różnią (najskuteczniejsze – frowatryptan i naratryptan nie są dostępne w Polsce).

Dlaczego tylko 70% napadów migreny dobrze odpowiada na tryptany? Współczesna wiedza na temat przypuszczalnego patomechanizmu napadu migreny wydaje się podpowiadać wyjaśnienie. Od pierwszych prób wyjaśnienia patofizjologii migreny przez Wolfa uważano ją za "chorobę naczyniową", tj. taką, w której "gra" naczyń wewnątrzczaszkowych odgrywa pierwotną i kluczową rolę. Współcześnie jednak nie uznaje się tego mechanizmu ani za pierwotny, ani za ważny dla rozwoju napadu migrenowego bólu głowy, a istotną rolę w łańcuchu patogenetycznym napadu migreny przypisuje się takim zjawiskom jak: rozprzestrzeniająca się depresja czynności kory mózgowej, aktywność struktur pnia mózgu, neurogenne zapalenie w oponach mózgu oraz sensytyzacja ośrodkowa (ból występuje pod wpływem bodźca, który normalnie nie wywołuje bólu – allodynia). Zjawiska te są prawdopodobnie możliwe u osób o szczególnych predyspozycjach genetycznych warunkujących kanałopatie.

Jest rzeczą dyskusyjną, czy pierwotna w napadzie migreny jest aktywność głębokich struktur pnia mózgu, takich jak okołowodociągowa substancja szara, jądro szwu oraz miejsce sinawe, czy też rozprzestrzeniająca się depresja korowa. To ostatnie zjawisko, opisane już ponad 60 lat temu przez Leao, wiązane początkowo głównie z fazą aury migrenowej, polega na powoli rozprzestrzeniającej się w korze mózgu fali hipoperfuzji. Następnie – jak się przypuszcza – dochodzi do wynaczynienia osocza z małych naczyń opon mózgowych, wskutek pierwotnego antydromowego przewodzenia bodźców i uwolnienia neuropeptydów we włóknach c układu nerwu trójdzielnego (zwłaszcza CGRP – peptydu związanego z genem kalcytoniny), powodującego wtórnie ortodromowe przewodzenie bodźców – do zwoju Gasera, do jądra nerwu trójdzielnego i wreszcie do kory mózgu.

Koncepcja rozwijania się w dalszym przebiegu napadu migreny wtórnej sensytyzacji ośrodkowej (określanej też jako allodynia skóry w obszarze unerwienia przez nerw trójdzielny) wzięła się zarówno z uważnej analizy wywiadów i kwestionariuszy pacjentów z migreną opisujących naturę swojego bólu i ogólne samopoczucie (nadwrażliwość na pozornie niewinne bodźce, takie jak czesanie się, mycie twarzy czy robienie makijażu), jak i właśnie z prób wyjaśnienia zjawiska oporności na tryptany. Współcześnie się uważa, że jeśli napad migreny nie zostanie przerwany na etapie zapalenia neurogennego w oponach (które może być wyhamowane zarówno przez tryptany, jak i przez ergotaminę), dochodzi do aktywacji rzeczywistych procesów zapalnych, przejawiających się w głównej mierze wytwarzaniem i uwalnianiem prostaglandyn. Na tym etapie tryptany już nie są skuteczne, ale na ów proces mogą oddziaływać leki z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSLPZ). Stąd się narodził pomysł, aby w napadzie migreny, po pierwsze – stosować tryptan tak szybko, jak jest to możliwe, by nie dopuścić do rozwinięcia się wtórnej sensytyzacji centralnej; po drugie – stosować dodatkowo (oprócz tryptanu) NSLPZ. Kwestią do dyskusji jest jednak mechanizm działania NSLPZ w migrenie.

Wprawdzie NSLPZ hamują ścieżkę cyklooksygenazy, ale czy do przerwania napadu migreny wystarczy zahamować syntezę prostaglandyn, czy także trzeba zahamować ich uwalnianie? Jeśli także to drugie, trzeba poszukać jeszcze innego mechanizmu – hamowania uwalniania prostaglandyn już wytworzonych i zmagazynowanych (być może z mastocytów, których aktywację wykazano na zwierzęcych modelach bólu głowy).

Komentowany artykuł Brandesa i wsp. nie jest pierwszym doniesieniem na temat leczenia skojarzonego sumatryptanem i naproksenem. Interesujące wyniki takiej terapii przedstawił już 7 lat wcześniej Krymchantowski,[1] aczkolwiek oceniał on nie szybkość ustępowania napadu migrenowego, lecz częstość jego nawrotów. W 2005 roku Smith i wsp. wykazali, że dołączenie do sumatryptanu naproksenu znamiennie poprawia skuteczność kliniczną.[2] W 2 lata później Smith i wsp. potwierdzili te obserwacje w badaniu z zastosowaniem preparatu złożonego zawierającego sumatryptan i naproksen, oceniając dodatkowo za pomocą kwestionariuszy jakość życia i satysfakcję z leczenia.[3]

Wspomniany wcześniej Krymchantowski poszedł jeszcze o krok dalej – do sumatryptanu z naproksenem dodał deksametazon (4 mg), czego efektem było znamienne zmniejszenie liczby nawrotów napadów migreny.[4] Wydaje się, że połączenie w jednej tabletce tryptanu z NSLPZ zwiększy skuteczność doraźnego leczenia napadu migreny, ale trzeba pamiętać o tym, by leczenie zastosować jak najszybciej. Przerwanie łańcucha patogenetycznego migreny, zanim dojdzie do zjawiska sensytyzacji centralnej, daje znacznie większą szansę na szybkie ustąpienie bólu głowy zarówno pod wpływem samego tryptanu, jak i – jeszcze skuteczniej – połączenia tryptanu z NSLPZ, zwłaszcza z naproksenem. Połączenie tych 2 leków może być szczególnie korzystne w przypadku, gdy leczenie doraźne zastosowano stosunkowo późno. Leki można oczywiście zastosować w oddzielnych tabletkach, a nie tylko w jednej tabletce złożonej. Wydaje się też, że dobre efekty może przynieść stosowanie także innych leków silnie hamujących cyklooksygenazę i syntezę prostaglandyn, takich jak indometacyna (bardzo skuteczna w napadowych hemikraniach i hemikranii ciagłej) oraz kwas acetylosalicylowy, który w dawce >=1000 mg, często nawet jako lek zastosowany w monoterapii, skutecznie przerywa napad migreny.

dr hab. med. Jacek J. Rożniecki
Katedra i Klinika Neurologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Piśmiennictwo do komentarza

1. Krymchantowski A.V.: Naproxen sodium decreases migraine recurrence when administered with sumatriptan. Arq. Neuropsiquiatr., 2000; 58 (2-B): 428–430

2. Smith T.R., Sunshine A., Stark S.R. i wsp.: Sumatriptan and naproxen sodium for the acute treatment of migraine. Headache, 2005; 45: 983–991

3. Smith T., Blumenthal H., Diamond M. i wsp.: Sumatriptan/naproxen sodium for migraine: efficacy, health related quality of life and satisfaction outcomes. Headache, 2007; 47: 683–692

4. Krymchantowski A.V., Barbosa J.S.: Dexamethasone decreases migraine recurrence observed after treatment with a triptan combined with a nonsteroidal anti-inflammatory drug. Arq. Neuropsiquiatr., 2001; 59 (3-B): 708–711

Wybrane treści dla pacjenta
  • Migrena (oczna)
  • Migrena - objawy, przyczyny, leczenie
  • Ostre uszkodzenie nerek w ciąży

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.

Patronat