1 Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Endokrynologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
2 Centrum Układowych Zapaleń Naczyń, Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej z Odziałem Klinicznym Chorób Wewnętrznych i Metabolicznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
3 Zakład Medycyny Nuklearnej i Endokrynologii Onkologicznej, Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Oddział w Gliwicach
Sytuacja kliniczna
33-letni mężczyzna został przyjęty do kliniki z powodu nudności i wymiotów treścią żółciową oraz wodnistej biegunki. Dolegliwości nasilały się od 2 dni, po spożyciu obfitej kolacji w trakcie podróży służbowej, po której wystąpił ostry, rozlany ból brzucha, a następnie luźne stolce, kołatanie serca i uczucie gorąca. W 2000 roku chory przebył resekcję górnego płata prawego płuca z powodu raka neuroendokrynnego (rakowiaka typowego). W kolejnych latach rozpoznano przerzuty do wątroby, węzłów chłonnych śródpiersia oraz kręgosłupa (Th1, Th7 i L1). Dotychczasowe leczenie obejmowało między innymi chemioterapię (2006/2007: cisplatyna i etopozyd) oraz terapię radioizotopową analogiem somatostatyny znakowanym itrem (2007: 90Y-DOTA TATE). Po terapii radioizotopowej chory przyjmował co 2 tygodnie analog somatostatyny o długim okresie działania (lanreotyd SR); kolejną dawkę miał otrzymać 2 dni przed przyjęciem do szpitala. Stan ogólny chorego przy przyjęciu był ciężki. Uwagę zwracały cechy znacznego odwodnienia, wiśniowe zabarwienie powłok, obrzęk twarzy oraz senność (ryc. 1). Temperatura ciała wynosiła 37,5°C, ciśnienie tętnicze 80/60 mm Hg, częstotliwość rytmu serca 130–170/min, bez objawów niewydolności serca. Brzuch był wzdęty, perystaltyka ściszona, bez objawów otrzewnowych. Wyniki badań laboratoryjnych przy przyjęciu do szpitala przedstawiono w tabeli 1. Wyniki pozostałych badań pomocniczych:
1) EKG – rytm serca zatokowy miarowy 150/min, bez cech niedokrwienia
2) RTG klatki piersiowej – bez cech zastoju w krążeniu małym, miąższ płucny bez świeżych zagęszczeń, możliwa obecność niewielkiej ilości płynu w prawej jamie opłucnej
3) RTG przeglądowy jamy brzusznej – gaz i poziomy płynu w pętlach jelitowych na zdjęciach wykonanych poziomym promieniem w pozycji leżącej z uniesieniem prawego boku – cechy niedrożności przewodu pokarmowego (ryc. 2).
Ryc. 1 i 2
Pytania i komentarze
Pytanie 1. Najbardziej prawdopodobne rozpoznanie to
A. ostra niewydolność kory nadnerczy
B. przełom hiperkalcemiczny
C. przełom rakowiaka
D. przełom tarczycowy
E. guz chromochłonny
Komentarz
Guzy neuroendokrynne (neuroendocrine tumors – NET) stanowią rzadką, heterogenną grupę nowotworów wywodzących się z komórek rozproszonego układu wydzielania wewnętrznego. Wyróżnia się guzy czynne (czyli wydzielające hormony lub aminy biogenne, które są odpowiedzialne za typowe objawy kliniczne) i nieczynne hormonalnie. NET mogą być nowotworami niezłośliwymi (wysoko zróżnicowany guz neuroendokrynny), jak i złośliwymi (wysoko lub nisko zróżnicowany rak neuroendokrynny). Z terminem "rakowiak" (carcinoid) są związane pewne niejasności. W przeszłości mianem rakowiaka określano nowotwór neuroendokrynny, niezależnie od jego narządowego punktu wyjścia. Z czasem do rakowiaków zaliczano tylko nowotwory wywodzące się ze środowego odcinka prajelita, wydzielające serotoninę i mogące dawać objawy zespołu rakowiaka. Obecnie Europejskie Towarzystwo Guzów Neuroendokrynnych (ENETS) oraz Polska Sieć Guzów Neuroendokrynnych postuluje rezygnację z terminu "rakowiak" i zastąpienie go nazwą guz neuroendokrynny. Niestety sukces ujednolicenia klasyfikacji guzów neuroendokrynnych nie dotyczy guzów neuroendokrynnych płuca, w przypadku których do dnia dzisiejszego używa się terminu rakowiak.
Guzy neuroendokrynne pochodzące z pierwotnej cewy jelitowej tradycyjnie klasyfikuje się na podstawie ich pochodzenia embrionalnego: z przedniego (foregut), środkowego (midgut) oraz tylnego (hindgut) odcinka prajelita (tab. 2). NET często przez długi czas przebiegają bezobjawowo i wówczas można je rozpoznać przypad- kowo dzięki badaniom obrazowym i endoskopowym wykonywanym z innych przyczyn. Pierwsze objawy kliniczne guzów nieczynnych wynikają z ekspansji guza (w przypadku NET jelit: ból, niedrożność jelit, krwawienie do przewodu pokarmowego). W obrazie klinicznym guza czynnego dominują zazwyczaj objawy związane z nadmiarem wydzielanego hormonu. Najczęściej są to objawy zespołu rakowiaka (tab. 3; p. komentarz do pytania 2). Należy pamiętać o tym, że wątroba ma zdolność unieczynniania tych związków, i dlatego guzy wydzielające serotoninę położone w obrębie zlewiska żyły wrotnej mogą się ujawniać dopiero w razie przerzutów do wątroby.
Przełom rakowiaka to rzadkie, zagrażające życiu powikłanie NET, spowodowane nagłym uwolnieniem substancji biologicznie czynnych do krążenia ogólnego. Objawy obejmują: obniżenie ciśnienia tętniczego, tachyarytmie, zaczerwienienie skóry, biegunkę, świszczący oddech i zaburzenia czynności układu nerwowego. Przełom może wystąpić samoistnie, w przebiegu zakażenia lub w następstwie znieczulenia ogólnego, endoskopii, biopsji guza, terapii NET (zabieg chirurgiczny, embolizacja, terapia radioizotopowa, chemioterapia). W związku z tym u chorych z czynnymi guzami NET z przerzutami zaleca się stosowanie analogów somatostatyny w okresie przedoperacyjnym lub w trakcie operacji (p. komentarz do pytania 3).
Obraz kliniczny w opisanym przypadku przemawia za rozpoznaniem przełomu rakowiaka u chorego z rakowiakiem płuca, z przerzutami do wątroby i kości. Na zdjęciu (ryc. 1) widoczne jest charakterystyczne czerwonowiśniowe zabarwienie powłok i obrzęk twarzy. Napad wystąpił przed podaniem kolejnej dawki długo działającego analogu somatostatyny i mógł być dodatkowo wywołany przez spożycie obfitego posiłku z alkoholem. W przebiegu przełomu rakowiaka wystąpiła przednerkowa niewydolność nerek i niedrożność porażenna jelit. Diagnostykę różnicową przedstawiono w tabeli 4.
Pytanie 2. W diagnostyce różnicowej napadowego zaczerwienienia skóry należy uwzględnić
A. wstrząs anafilaktyczny
B. mastocytozę
C. skutki uboczne leków (np. analogów somatostatyny)
D. A i B
E. A, B i C
Komentarz
Przyczyny zaczerwienienia skóry można podzielić na 3 grupy: fizjologiczne, polekowe i związane z chorobami (tab. 5).
Napadowe zaczerwienie skóry należy do głównych objawów zespołu rakowiaka. W przebiegu NET wywodzącego się ze środkowego odcinka prajelita, wydzielających serotoninę (klasyczny zespół rakowiaka) ma barwę od bladoróżowej do czerwonej, obejmuje twarz i górną część klatki piersiowej, początkowo trwa krótko (ok. 30 s), ale w późniejszych fazach choroby może trwać dłużej (do 30 min). Czynnikami wyzwalającymi napady mogą być: alkohol, ostre potrawy, stres emocjonalny lub leki (inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny). Należy pamiętać o tym, że wątroba ma zdolność unieczynniania biologicznie aktywnych związków, i dlatego guzy wydzielające serotoninę położone w obrębie zlewiska żyły wrotnej mogą powodować zespół rakowiaka dopiero w fazie rozsiewu NET, z przerzutami do wątroby (wówczas związki te są wydzielane do krążenia ogólnego).
Napadowe zaczerwienie skóry w przebiegu NET rozwijającego się z przedniego odcinka prajelita (atypowa postać zespołu rakowiaka, tak jak w opisanym przypadku) jest bardziej intensywne, ma purpurowy odcień, utrzymuje się dłużej (nawet kilka dni), obejmuje tułów i kończyny górne, pozostawia teleangiektazje, często towarzyszy mu obniżenie ciśnienia tętniczego i łzawienie. W przebiegu NET żołądka dominują objawy związane z nadmiarem histaminy – w trakcie napadu twarz chorego przybiera sinawy odcień, a skóra twarzy z czasem przerasta ("lwia twarz").
Pytanie 3. Jakie leczenie powinno się zastosować w pierwszej kolejności?
A. szybki wlew i.v. 1000 ml 0,9% NaCl
B. analog somatostatyny i.v.
C. dopamina i.v. 10 µg/kg/min
D. A i B
E. A, B i C
Komentarz
Podstawową rolę w leczeniu farmakologicznym hormonalnie czynnych NET odgrywają analogi somatostatyny. Leki te mogą nie tylko zmniejszyć wydzielanie hormonów i substancji biologicznie czynnych, ale także hamować progresję choroby. Według zaleceń Polskiej Sieci Guzów Neuroendokrynnych wskazaniami do leczenia NET analogami somatostatyny są:
1) objawy czynności hormonalnej guza – jest to leczenie z wyboru w przypadku
a) zespołu i przełomu rakowiaka
b) zaburzeń wodno-elektrolitowych w guzach produkujących VIP (VIP-oma)
c) objawów guza glukagonowego (glukagonoma). Analogi somatostatyny nie są lekami pierwszego wyboru w guzach insulinowych (insulinoma) i gastrynowych (gastrinoma).
2) progresja choroby z przerzutami, nawet gdy nie ma objawów klinicznych. Preparaty o krótkim okresie działania stosuje się w celu szybkiego opanowania objawów klinicznych NET (np. w trakcie przełomu rakowiaka lub w okresie okołooperacyjnym) lub przed terapią długo działającymi analogami somatostatyny w celu sprawdzenia odpowiedzi na leczenie i tolerancji leku przez chorego. Preparaty o przedłużonym okresie działania (oktreotyd LAR, lanreotyd autożel i lanreotyd SR) stosuje się w leczeniu przewlekłym.
Nie ma jednoznacznych zaleceń, sformułowanych zgodnie z zasadami EBM, dotyczących postępowania w trakcie przełomu rakowiaka. Leczenie przełomu rakowiaka różni się jednak od innych postaci wstrząsu (anafilaktycznego czy hipowolemicznego). Podstawowe znaczenie ma jak najszybsze dożylne zastosowanie analogu somatostatyny. W opisanym przypadku choremu podano dożylnie krótko działający analog – oktreotyd – początkowo we wstrzyknięciu w dawce 300 µg, a następnie we wlewie 150 µg/h, i uzyskano stopniową poprawę stanu ogólnego. W leczeniu przełomu rakowiaka należy unikać stosowania preparatów wapnia oraz amin katecholowych (dopaminy, dobutaminy, adrenaliny i noradrenaliny), ponieważ mogą doprowadzić do uwolnienia dodatkowej ilości mediatorów i pogorszyć stan pacjenta. Bardzo istotne jest wypełnienie łożyska naczyniowego poprzez przetaczanie płynów i ewentualnie świeżo mrożonego osocza. W przełomie rakowiaka w przebiegu NET rozwijających się z przedniego odcinka prajelita można również rozważyć stosowanie glikokortykosteroidów oraz leków przeciwhistaminowych.
Pytanie 4. Jakie oznaczenia biochemiczne należy wykonać w celu potwierdzenia rozpoznania?
A. kwas 5-hydroksyindolooctowy w dobowej zbiórce moczu
B. kwas wanilinomigdałowy w dobowej zbiórce moczu
C. 17-hydroksykortykosteroidy w dobowej zbiórce moczu
D. polipeptyd C w surowicy
E. somatostatyna w surowicy
Komentarz
W diagnostyce biochemicznej NET wykorzystuje się oznaczenie nieswoistych i swoistych markerów guzów neuroendokrynnych. Zaleca się rozpoczęcie diagnostyki od oznaczenia w surowicy stężenia chromograniny A (nieswoistego markera NET). Duże stężenie chromograniny A stwierdza się w większości NET, zwłaszcza w fazie rozsiewu. U opisanego chorego stężenie chromograniny A wynosiło 291 nmol/l (norma 0–4 nmol/l). Oznaczenia chromograniny A znajdują również zastosowanie w monitorowaniu przebiegu i leczenia NET. Należy jednak pamiętać, że stężenie chromograniny A może być zwiększone nie tylko w chorobach rozproszonego układu wewnątrzwydzielniczego (tab. 6).
W diagnostyce NET wykorzystuje się również inne nieswoiste markery, takie jak: neuroswoista enolaza, ludzka gonadotropina kosmówkowa . i ß oraz polipeptyd trzustkowy. Wybór oznaczanych swoistych markerów NET zależy od obrazu klinicznego. Markerem zespołu rakowiaka jest kwas 5-hydroksyindolooctowy (5-HIAA). Serotonina jest syntetyzowana z tryptofanu, poprzez prekursor 5-hydroksytryptofan. Metabolitem serotoniny jest 5-HIAA wydalany z moczem. Aby ocenić dobowe wydalanie 5-HIAA, należy przeprowadzić przynajmniej 2 dobowe zbiórki moczu, pamiętając, aby w trakcie zbiórki do moczu dodać 10 ml 25% roztworu HCl w celu obniżenia pH do 1,5–4,0. Bardzo ważne jest również unikanie substancji, które mogą wpłynąć na wynik oznaczenia (tab. 7). Oznaczenia stężenia serotoniny w surowicy może być pomocne, jeżeli wyniki 5-HIAA są niejednoznaczne. Do swoistych markerów NET zalicza się również: gastrynę (w gastrinoma), glukagon (w glukagonoma), VIP (w VIP-oma), somatostatynę (w somotostatinoma) insulinę, proinsulinę oraz polipeptyd C (w insulinoma).
Pytanie 5. Przyczyną hiperkalcemii u chorego z guzem neuroendokrynnym może być
A. pierwotna nadczynność przytarczyc
B. przerzuty do kości
C. hiperwitaminoza D
D. A i B
E. A, B i C
Komentarz
Guzy neuroendokrynne mogą być składową zespołu gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 (MEN-1): pierwotna nadczynność przytarczyc, NET trzustki (gastrinoma, insulinoma lub guzy nieczynne hormonalnie), guzy przysadki, NET rozwijające się z przedniego odcinka prajelita (często NET grasicy lub płuc) oraz inne guzy endokrynne i nieendokrynne. Pierwszym krokiem w diagnostyce różnicowej zwiększonego stężenia wapnia u chorych z NET jest badanie stężenia w surowicy całej, aktywnej biologicznie cząsteczki PTH (intact PTH) W opisanym przypadku stężenie iPTH wynosiło 16 pg/ml, co wyklucza pierwotną nadczynność przytarczyc. Przyczyną hiperkalcemii są więc przerzuty do kości (miejscowa osteoliza) lub – co jest znacznie mniej prawdopodobne – ektopowe wydzielanie peptydu podobnego do parathormonu (PTHrP).
Zapamiętaj
Odpowiedzi prawidłowe: 1C , 2D, 3D, 4A , 5D
Piśmiennictwo
1. Kos-Kudła B., Bolanowski M., Handkiewicz-Junak D. i wsp.: Zalecenia diagnostycznolecznicze w guzach neuroendokrynnych układu pokarmowego (rekomendowane przez Polską Sieć Guzów Neuroendokrynnych). Endokrynol. Pol., 2008; 59: 41–56
2. Jarząb B., Krzyżanowska-Świniarska B., Płaczkiewicz-Jankowska E.: Choroby rozproszonego układu wewnątrzwydzielniczego. W: Szczeklik A., red.: Choroby wewnętrzne. T. 1. Kraków, Medycyna Praktyczna, 2005: 1161–1171
