1Zakład Badania i Leczenia Bólu, Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński, Kraków, Polska; 2Kliniczny Oddział Anestezjologii i Intensywnej Terapii nr 1, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński, Kraków, Polska; 3Klinika Intensywnej Terapii Interdyscyplinarnej, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński, Kraków, Polska; 4Klinika Neurologii, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński, Kraków, Polska; 5Klinika Neurologii, Wojskowy Instytut Medyczny, Warszawa, Polska; 6Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej, Uniwersytet Medyczny, Wrocław, Polska; 7Katedra i Klinika Medycyny Paliatywnej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań, Polska; 8Katedra i Zakład Opieki Paliatywnej, Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera, Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Bydgoszcz, Polska; 9Zakład Farmakologii Klinicznej, Katedra Farmakologii, Collegium Medicum Uniwersytet Jagielloński, Kraków, Polska; 10Klinika Leczenia Bólu i Opieki Paliatywnej, Katedra Chorób Wewnętrznych i Gerontologii, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński, Kraków, Polska; 11Zakład Medycyny i Opieki Paliatywnej Katedry Pielęgniarstwa, Wydział Nauk o Zdrowiu w Katowicach, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice, Polska; 12Poradnia Leczenia Bólu SP Centralny Szpital Kliniczny im. Prof. K. Gibińskiego, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice, Polska; 13NZOZ Poradnia Leczenia Bólu Przewlekłego – Tychy, Polska; 14Klinika i Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii Uniwersyteckie Centrum Kliniczne, Gdański Uniwersytet Medyczny, Gdańsk, Polska; 15Poradnia Leczenia Bólu. Uniwersytet Medyczny, Wrocław, Polska; 16Zakład Medycyny Sądowej, Uniwersytet Medyczny, Wrocław, Polska; 17Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa, Polska
Wybór analgetyku opioidowego
Początkowy okres leczenia AO w BPPN należy traktować, jako krótkotrwałą próbę terapeutyczną, wcześniej uzgodnioną z pacjentem, trwającą około 4 tygodni, czasami dłużej. Lekarz i chory powinni traktować wstępne leczenie AO, jako próbę terapeutyczną pozwalającą ustalić, czy przewlekłe leczenie opidami jest właściwym postępowaniem w jego przypadku i czy korzyści przewyższają ryzyko[29,30,69,83,84,86,117,118,148].
Leczenie rozpoczyna się zawsze od małych dawek AO i miareczkowania do dawki zapewniającej skuteczny efekt przeciwbólowy, przy minimalnych działaniach niepożądanych.
Wybór silnego AO do długoterminowego stosowania - leki o kontrolowanym uwalnianiu (morfina, oksykodon, oksykodon z naloksonem, przezskórna buprenorfina, przezskórny fentanyl, metadon) – dokonywany jest indywidualnie w zależności od rodzaju schorzenia, chorób współistniejących, przeciwwskazań, drogi podania, oczekiwań pacjenta, wcześniejszych doświadczeń z AO i ceny proponowanego leku[29,30,83,84,117,118]. Metadon cechuje skomplikowana, zmienna farmakokinetyka, dlatego rozpoczęcie leczenia metadonem może być prowadzone ostrożnie przez lekarza dobrze znającego zasady stosowania tego leku i ryzyko z tym związane[33,61,85,86,118].
Lekarz i pacjent decydują o dalszym leczeniu AO lub jego zaprzestaniu po starannym przeanalizowaniu postępu w osiąganiu celów leczenia. Ocenić należy również występowanie i nasilenie działań niepożądanych związanych z opioidami, zmiany w zakresie współistniejących chorób psychicznych i somatycznych oraz ewentualne patologiczne zachowania związane z przyjmowaniem leku, uzależnienie lub samowolne, choć legalne zdobywanie leku[4-6]. U chorych z łagodnymi lub umiarkowanymi działaniami niepożądanymi terapii AO może być wskazany dłuższy próbny okres leczenia, ponieważ nasilenie niektórych działań niepożądanych ulega zmniejszeniu w czasie trwania leczenia[61].
Rekomendacje panelu ekspertów
Wybór AO dokonywany jest w zależności od:
W żadnej z analizowanych rekomendacji nie preferowano konkretnego AO, ale zalecane są preparaty doustne. W Tabeli 1 dokonano charakterystyki farmakologicznej silnych AO[29,30,69,83,84,86,117,118,148,160].
| Tabela 1. Charakterystyka farmakologiczna silnych AO. | |
|---|---|
| Nazwa analgetyku opioidowego | Charakterystyka farmakologiczna |
| Morfina | Agonista receptorów opioidowych MOR, z uwagi na farmakokinetykę leku nie jest zalecana u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek. |
| Oksykodon | Agonista receptorów opioidowych MOR i KOR, skuteczny w leczeniu bólu trzewnego oraz w bólu neuropatycznym. Wysoka biodostępność leku po podaniu doustnym. Podczas terapii oksykodonem w porównaniu do morfiny rzadziej występują objawy niepożądane takie jak nudności, wymioty, świąd skóry, nadmierna sedacja. Efekt przeciwbólowy działania leku jest 1,5 do 2 razy silniejszy od morfiny. |
| Oksykodon + nalokson | Połączenie oksykodonu z naloksonem stosowane drogą doustną, szczególnie wskazane u pacjentów, u których występują ryzyko i/lub objawy poopioidowego zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego, które mogą pogarszać jakość stosowanego leczenia przeciwbólowego. Połączenie to zmniejsza również prawdopodobieństwo wystąpienia świądu skóry oraz hiperalgezji u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia tego powikłania. Skuteczność przeciwbólowa połączenia oksykodonu z naloksonem jest tożsama z efektem działania oksykodonu. (Skuteczny w bólu nocyceptywnym i neuropatycznym). |
| Fentanyl | Lek z grupy analgetyków opioidowych o wysokim powinowactwie do receptorów opioidowych typu MOR. Wykazuje działanie przeciwbólowe około 100 razy silniejsze od morfiny. Fentanyl wykazuje działanie serotoninergiczne, stąd też należy ostrożnie go łączyć z innymi lekami o działaniu serotoninergicznym. |
| Buprenorfina | Buprenorfina jest silnym analgetykiem opioidowym o działaniu agonistycznym w stosunku do receptorów opioidowych MOR i antagonistycznym w stosunku do receptorów KOR. Buprenorfina jako jedyny z silnych opioidów wykazuje efekt pułapowy w odniesieniu do dawki przeciwbólowej. Buprenorfina wykazuje około 75 razy silniejsze działanie przeciwbólowe od morfiny. |
| Nalbufina | Analgetyk opioidowy wykazujący działanie agonistyczne w stosunku do receptora opioidowego KOR oraz antagonizm wobec receptora MOR. |
| Tapentadol | Tapentadol jest silnym analgetykiem opioidowym z właściwościami agonisty receptora opioidowego MOR oraz dodatkowymi właściwościami hamowania wychwytu zwrotnego noradrenaliny. Tapentadol wywołuje działanie przeciwbólowe bezpośrednio, bez udziału aktywnych farmakologicznie metabolitów. Wykazano skuteczność tapentadolu w leczeniu bólu nocyceptywnego, neuropatycznego, trzewnego i zapalnego. |
| Metadon | Metadon jest opioidowym lekiem przeciwbólowym będącym agonistą receptorów opioidowych typu MOR i DOR, dodatkowym efektem działania leku jest jego antagonistyczny wpływ na receptory NMDA. Nieprzewidywalna farmakokinetyka, powinien być stosowany przez specjalistów. |
Ustalenie skutecznej i bezpiecznej dawki AO preparatami krótko działającymi
U chorych, którzy do tej pory nie byli leczeni AO należy zaczynać od małych dawek i zwiększać je stopniowo, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych. U chorych wyniszczonych, w podeszłym wieku lub z chorobami współistniejącymi korzystne jest bardzo ostrożne rozpoczynanie leczenia i miareczkowanie dawki. Prawdopodobnie bezpieczniejsze jest miareczkowanie skutecznej dawki leku stosując opioidy krótko działające, ze względu na krótszy okres półtrwania i mniejsze ryzyko powikłań przy przypadkowym przedawkowaniu. Po ustaleniu skutecznej dawki zalecana jest zmiana AO na preparat długo działający, przyjmowany regularnie, co umożliwia bardziej stabilną kontrolę bólu, lepsze przestrzeganie zaleceń przez chorych i mniejsze ryzyko uzależnienia lub nadużywania leku[83,84].
Stosując AO, lekarz powinien spodziewać się wystąpienia objawów niepożądanych, umieć im zapobiegać, rozpoznać je i leczyć[28,83,84].
Wybór w okresie miareczkowania pomiędzy preparatami o natychmiastowym lub powolnym uwalnianiu zależy od nasilenia bólu, sytuacji klinicznej i preferencji pacjenta. Zazwyczaj początkowo stosuje się dawkę morfiny szybko uwalnianej (immediate relase, IR) w dawce 5-10 mg, co 4 godziny lub oksykodonu IR w dawce 5-10 mg, co 6 godzin. U pacjentów w wieku podeszłym stosuje się zazwyczaj dawkę 2,5-5 mg, co 6 godzin. W razie braku skuteczności dawki początkowej, zwiększa się ją o 25-50%. Zakończenie miareczkowania dawki następuje, po uzyskaniu satysfakcjonującego zmniejszenie nasilenia dolegliwości bólowych. Jeśli wraz ze zwiększeniem dawki pojawiły się trudne do opanowania objawy niepożądane, należy dawkę AO zmniejszyć. Jeśli po zastosowaniu morfiny nie udało się uzyskać efektu przeciwbólowego, lub wystąpiły trudne do opanowania objawy niepożądane, należy zamienić morfinę na inny lek opioidowy: oksykodon, buprenorfinę, fentanyl. Osiągnięcie stanu równowagi pomiędzy stężeniem leku w surowicy krwi a stężeniem leku w płynie mózgowo-rdzeniowym trwać może nawet kilka dni (20 godzin do 5 dni - co najmniej 5 okresów półtrwania leku)[29,30,93].
Jeśli po zastosowaniu morfiny IR / oksykodonu IR udał o się uzyskać satysfakcjonujący efekt analgetyczny, preparat IR zamieniamy na A O o powolnym lub kontrolowanym uwalnianiu - dostępne na polskim rynku leki: morfina o przedłużonym uwalnianiu, oksykodon o przedłużonym uwalnianiu, oksykodon z naloksonem o przedłużonym uwalnianiu, system transdermalny - buprenorfina, fentanyl[29,30,83,84,93].
Ustalanie dawki preparatami o kontrolowanym, przedłużonym uwalnianiu, lub preparatami transdermalnymi
Wprowadzając AO o kontrolowanym uwalnianiu leczenie rozpoczyna się np. preparatami morfiny o zmodyfikowanym i przedłużonym uwalnianiu (SR, ER): 20 mg (10-30mg), co 12 godzin lub oksykodonu o kontrolowanym lub przedłużonym uwalnianiu (CR, ER) 5-10 mg, co 12 godzin lub oksykodonu z naloksonem o przedłużonym uwalnianiu w dawce 5-10 mg, co 12 godzin. Przy przeliczaniu dawek AO, w praktyce powinno się uwzględnić szacunkowe przeliczniki zamieszczone w Tabeli 2. Na przykład, współczynnik dla wyliczenia dawki oksykodonu po miareczkowaniu morfina wynosi 1,5:1, jeśli zalecony będzie fentanyl należy przeliczyć dawkę dobową morfiny lub oksykodonu na fentanyl (przyjmując przelicznik 100: 1 dla MF i około 70: 1 dla oksykodonu), przy czym dobierany jest plaster, który w ciągu doby uwalnia dawkę zbliżoną do dawki morfiny lub oksykodonu zastosowanej w trakcie miareczkowania. Po naklejeniu pierwszego plastra skuteczne stężenie analgetyczne występuje zazwyczaj po 12 godzinach, dlatego dla zapewnienia na ten czas efektu przeciwbólowego należy podać morfinę lub oksykodon drogą doustną w preparatach o natychmiastowym (immediate relase, IR) lub o przedłużonym (prolonged relase, PR) uwalnianiu w pojedynczej dawce wyliczonej na podstawie miareczkowania. Jeżeli zastosujemy morfinę o natychmiastowym uwalnianiu- to należy ją podać, co 4 godziny (w chwili naklejenia plastra, po 4 i po 8 godzinach). Jeżeli zastosujemy oksykodon o szybkim uwalnianiu - należy go podać, co 6 godzin (w chwili naklejenia plastra i po 6 godzinach). Preparaty o przedłużonym uwalnianiu należy zastosować jednorazowo w chwili naklejenia plastra[29,30,83,84,93]. W przypadku rozpoczynania leczenia buprenorfiną w postaci transdermalnej po miareczkowaniu morfiną lub oksykodonem podawanym drogą doustną, należy przeliczyć dawkę dobową doustnej morfiny lub oksykodonu na buprenorfinę. Proponowany przelicznik morfiny na buprenorfinę to szacunkowo 75:1. Jeśli przyjmuje się ten przelicznik, to 60 mg/dobę morfiny doustnej (40 mg doustnego oksykodonu) odpowiada plaster 35 µg/godzinę. Po naklejeniu pierwszego plastra buprenorfiny stężenie analgetyczne osiągane jest po około 12-24 godzinach, lecz w dalszym ciągu wzrasta przez okres 32-54 godzin. Po naklejeniu pierwszego plastra należy podać morfinę lub oksykodon drogą doustną. Jeżeli zastosujemy preparat o natychmiastowym uwalnianiu, morfinę należy podać, co 4 godziny a oksykodon, co 6 godzin, (morfinę - w chwili naklejenia plastra, po 4 i po 8 godzinach, oksykodon w chwili naklejenia plastra i po 6 godzinach). Jeśli zastosujemy preparat o przedłużonym uwalnianiu należy zastosować ostatnią tabletkę w momencie naklejenia plastra. Plastry należy zmieniać, co 72-96 godzin[32,93].
| Tabela 2. Szacunkowe dawki ekwianalgetyczne stosowane przy rotacji AO wg Ballantyne J, Tauben DJ. Expert Decision Making on Opioid Treatment. Oxford University Press, Oxford 2013. | |
|---|---|
| Zamiana opioidu | Przelicznik dawki |
| kodeina doustnie na morfinę doustnie | 10:1 |
| tramadol doustnie na morfinę doustnie | 10:1 |
| dihydrokodeina doustnie na morfinę doustnie | 10:1 |
| morfina doustnie na oksykodon doustnie | 1,5:1 |
| morfina doustnie na fentanyl TTS | 100:1 |
| morfina doustnie na buprenorfina TTS | 75:1 |
| morfina doustnie na morfina podskórnie | 2:1 |
Zwiększanie dawki i leczenie wysokimi dawkami AO
Czas trwania leczenia wstępnego i ustalenie skutecznej i bezpiecznej dawki AO nie powinien przekraczać 2 miesięcy. W praktyce klinicznej nie ma dawki maksymalnej lub „pułapowej” dla silnych AO z wyjątkiem buprenorfiny. W przypadku leczenia pacjentów z BPPN stosowane powinny być stałe dawki leków, które w przeliczeniu na morfinę doustną nie powinny przekraczać dawki 120 mg/dobę.
Jeśli u pacjenta nie uzyskano efektu analgetycznego, lub pojawiają się nasilone objawy niepożądane, należy stopniowo przerwać stosowanie AO. Przy odstawianiu opioidów należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia objawów odstawienia a także hiperalgezji[29,30]. Powolne odstawianie może zapewnić poprawę nastroju, ustąpienie sedacji, dysforii wywołanej przez AO. Wskazuje się ponadto na korzystny efekt stosowanej w okresie odstawiania opioidów psychoterapii[7,26].
Zamiana analgetyków opioidowych
Nie ma jednoznacznych danych wystarczających do sformułowania zaleceń odnośnie zamiany opioidów jako postępowania w przypadku niedostatecznego efektu analgetycznego a także wystąpienia nietolerowanych objawów niepożądanych po zastosowaniu AO. Jeśli podejmuje się próbę zamiany opioidów, to zmianie leku na inny preparat długo działający (np. morfiny na oksykodon, buprenorfinę, fentanyl) powinno towarzyszyć zmniejszenie wyliczonej równoważnej dawki analgetycznej[57].
Kto powinien przepisywać AO?
Leczenie większości chorych z BPPN pozostaje nadal w gestii lekarza rodzinnego. Do specjalistycznych poradni leczenia bólu trafiać powinni chorzy, u których istnieją problemy ze znalezieniem przyczyny bólu, u których bardzo szybko narasta zapotrzebowanie na leki przeciwbólowe, u których standardowe leczenie jest nieskuteczne, jak również tacy, u których istnieją wskazania do wykonania technik inwazyjnych. W poradniach leczenia bólu istnieje możliwość zastosowania leczenia wielokierunkowego.
Rekomendacje panelu ekspertów:
1. Leczenie silnymi AO u pacjentów z BPPN rozważać należy,
gdy ból wykazuje umiarkowane lub silne natężenie (NRS>5),
niekorzystnie wpływa na funkcjonowanie lub jakość życia, a potencjalne korzyści terapeutyczne mogą przewyższać
potencjalne zagrożenia, ponadto dotychczas zastosowane
leczenie farmakologiczne i niefarmakologiczne nie było
skuteczne, lub powodowało objawy niepożądane.
2. Przed rozpoczęciem leczenia silnymi AO konieczna jest wnikliwa
ocena pacjenta (nasilenie bólu, schorzenia współistniejące,
wywiad środowiskowy, schorzenia psychiczne, uzależnienia).
3. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważać wykonanie
testów przesiewowych w celu ustalenia ryzyka uzależnienia
od opioidów.
4. Przed rozpoczęciem leczenia rozważyć, czy istnieją dowody
na skuteczność AO w zespole bólowym, który występuje u pacjenta kwalifikowanego do leczenia opioidami.
5. Przed rozpoczęciem terapii AO należy przedstawić pacjentowi
pisemną informację o korzyściach, ryzyku i objawach
niepożądanych związanym z leczeniem opioidami.
6. Wybór AO, miareczkowanie i dawka powinny być dobierane
indywidualnie, w zależności od rodzaju dolegliwości,
stanu zdrowia pacjenta, preferencji pacjenta, oraz wcześniej
stosowanych AO.
7. Terapię należy rozpoczynać od małych dawek, zwiększanych
stopniowo do uzyskania efektu analgetycznego, monitorując
pacjenta pod kątem wystąpienia objawów niepożądanych.
8. W czasie ustalania dawki można stosować leki o natychmiastowym
uwalnianiu, kontrolowanym lub zmodyfikowanym
uwalnianiu. W czasie długotrwałego leczenia zalecane
są preparaty AO o kontrolowanym lub zmodyfikowanym
uwalnianiu. W wybranych sytuacjach można zastosować
postać leku o natychmiastowym uwalnianiu (ból przebijający,
zaostrzenia bólu, ból związany z aktywnością).
9. Pacjent po leczeniu wstępnym może być kwalifikowany
do długotrwałego leczenia AO, jeśli natężenie bólu uległo
zmniejszeniu o 30% i nastąpiła poprawa funkcjonowania.
10. Jeżeli u pacjenta wystąpią nietolerowane objawy niepożądane,
lub brak efektu analgetycznego adekwatnego do
zwiększanej dawki opioidu należy rozważać zamianę AO.
11. Jeżeli u pacjenta nie uzyskano oczekiwanego efektu
terapeutycznego, lub wystąpiły nietolerowane objawy
niepożądane należy rozważyć wycofanie z leczenia AO.
12. Leczenie AO należy również zakończyć, jeśli pacjent nie
stosuje się do planu leczenia, wykazuje cechy uzależnienia,
nieprawidłowego stosowania leku, nie zgłasza się na
planowane wizyty.
Czytaj dalej: Stopniowe odstawianie analgetyków opioidowych
