Skuteczność i bezpieczeństwo tapentadolu - przegląd badań

¹Klinika Intensywnej Terapii Interdyscyplinarnej, CM UJ w Krakowie ²Kliniczny Oddział Anestezjologii i Intensywnej Terapii Nr 1, Szpital Uniwersytecki w Krakowie ³Poradnia Leczenia Bólu, Szpital Uniwersytecki w Krakowie ⁴Zakład Badania i Leczenia Bólu Katedry Anestezjologii i Intensywnej Terapii, CM UJ w Krakowie

Tapentadol to lek intensywnie badany w ciągu ostatnich lat. W piśmiennictwie dostępnych jest wiele badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo tapentadolu zarówno w terapii bólu ostrego, jak i przewlekłego. W badaniach eksperymentalnych lek wykazywał działanie analgetyczne w modelach bólu nocyceptywnego, zapalnego, trzewnego i neuropatycznego. W badaniach klinicznych potwierdzono dobrą skuteczność i tolerancję tapentadolu w leczeniu ostrego bólu pooperacyjnego po zabiegach stomatologicznych, ortopedycznych i brzusznych oraz w wielu zespołach bólu przewlekłego, w tym bólu towarzyszącego chorobie zwyrodnieniowej stawów, przewlekłemu zespołowi bólowemu kręgosłupa (z komponentem neuropatycznym lub bez niego) oraz bólowi neuropatycznemu w przebiegu bolesnej polineuropati cukrzycowej. Systematycznie rośnie także liczba badań oceniających efekty terapii z zastosowaniem tapentadolu w populacji chorych na nowotwór.

W 2015 r. w The Cochrane database of systematic reviews opublikowano przegląd dostępnych w elektronicznych bazach danych (CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, Web of Science) badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo tapentadolu stosowanego u pacjentów z bólem mięśniowo-szkieletowym. Do przeglądu włączono randomizowane badania kontrolowane, w których oceniano tapentadol stosowany w leczeniu bólu mięśniowo-szkieletowego u dorosłych w porównaniu z placebo i aktywnych komparatorów (oksykodon). Analiza czterech badań, które włączono do przeglądu wykazała, że tapentadol o kontrolowanym uwalnianiu zapewniał lepszą ulgę w bólu niż placebo i oksykodon. Lepszy był także profil bezpieczeństwa i rzadziej występowały objawy niepożądane u pacjentów leczonych tapentadolem w porównaniu z chorymi leczonymi oksykodonem²².

Ze względu na podwójny mechanizm działania i wpływ na noradrenergiczny układ antynocyceptywny, tapentadol wydaje się obiecującą opcją terapeutyczną w leczeniu bólu neuropatycznego. W 2016 r. Baron i wsp. opublikowali wyniki wieloośrodkowego, randomizowanego badania, w którym porównano skuteczność, bezpieczeństwo i wpływ na jakość życia tapentadolu o przedłużonym uwalnianiu (TAP PR) i oksykodonu z naloksonem o przedłużonym uwalnianiu (OXN PR). Do badania zakwalifikowano 258 pacjentów z silnym (NRS >6), przewlekłym bólem krzyża z komponentem neuropatycznym (PainDETECT >13), którzy nie stosowali wcześniej silnych analgetyków opioidowych. Zarówno TAP PR, jak i OXN PR powodowały istotną redukcję średniego nasilenia bólu z wyjściowych wartości 7,6 w obydwu grupach do 3,9 w grupie TAP PR i 4,8 w grupie OXN PR. Obydwa leki zmniejszały także znamiennie w porównaniu z wartościami wyjściowymi aspekty bólu neuropatycznego w kwestionariuszu PainDETECT i NPSI (Neuropathic Pain Symptom Inventory). Porównanie bezpieczeństwa TAP PR vs OXN PR wykazało podobny odsetek nudności, suchości w ustach, świądu, nadmiernej potliwości, zawrotów i bólów głowy, natomiast w grupie TAP PR obserwowano znamiennie mniejszy odsetek zaparć oraz wymiotów. Ponadto w fazie leczenia objawy ze strony przewodu pokarmowego były przyczyną przerwania badania u 14,6% w grupie TAP PR i 21,1% chorych w grupie OXN PR. W odniesieniu do jakości życia zaobserwowano znamienną poprawę w punktacji SF-12, EQ-5D, HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) i jakości snu w obydwu badanych grupach pacjentów^23,24.

W opublikowanym także w 2016 r. badaniu kohortowym przeprowadzonym przez Überall i wsp. dokonano analizy ankiet gromadzonych przez German Pain Registry. Do analizy włączono ankiety 261 pacjentów: 128 chorych leczonych OXN PR i 133 pacjentów leczonych TAP PR. Celem analizy było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa OXN PR i TAP PR u chorych z przewlekłym bólem krzyża z komponentem neuropatycznym, nieleczonych wcześniej silnymi opioidami. Okres obserwacji wynosił 12 tygodni. Analizie poddano skuteczność ocenianą w trzech aspektach: jako odsetek chorych, u których uzyskano ponad 30%, 50% i 70% ulgę w bólu, stopień redukcji niesprawności spowodowanej bólem oraz poprawę jakości życia. Oceniano także bezpieczeństwo na podstawie trzech elementów: prawidłowej funkcji przewodu pokarmowego, obecności objawów niepożądanych ze strony OUN oraz poważnych działań niepożądanych prowadzących do zaprzestania leczenia. Porównanie wykazało lepszą skuteczność analgetyczną OXN PR w porównaniu z TAP PR: większy odsetek pacjentów w grupie OXN PR w porównaniu z TAP PR doświadczył ulgi w bólu o ≥30%/≥50%/≥70% (w grupie OXN PR było to odpowiednio 85,2%/67,2%/39,1% pacjentów, w grupie TAP PR 83,5%/54,1%/15,8% chorych). W grupie OXN PR odnotowano także znacząco większą w porównaniu z grupą TAP PR redukcję niepełnosprawności spowodowanej bólem. Podobnie poprawa jakości życia była lepsza w grupie OXN PR w porównaniu z TAP PR. Badane leki były dobrze tolerowane: w obydwu grupach badawczych u zbliżonego odsetka pacjentów stwierdzono prawidłową, niezaburzoną czynność przewodu pokarmowego (OXN PR 68,0% vs TAP PR 72,2%), u podobnego odsetka pacjentów w obydwu grupach nie obserwowano objawów niepożądanych ze strony OUN (91,4% vs 89,5%), zbliżony procent chorych zakończył 12-tygodniowy okres obserwacji bez poważnych działań niepożądanych (93.0% vs 92.5%)²⁵.

Skuteczność i bezpieczeństwo tapentadolu oceniano także w populacji chorych na nowotwór. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, trójfazowym badaniu wieloośrodkowym analizie poddano skuteczność i bezpieczeństwo tapentadolu PR w porównaniu morfiną CR oraz placebo w grupie 496 pacjentów z przewlekłym bólem nowotworowym o natężeniu ≥5 w skali NRS. Podczas dwutygodniowego okresu miareczkowania ustalano optymalną, zapewniającą maksymalną skuteczność przy najmniej nasilonych objawach niepożądanych dawkę tapentadolu i morfiny, przyjmowanie tych leków kontynuowano następnie w ciągu kolejnych 4 tygodni. Morfina o natychmiastowym uwalnianiu w jednorazowej dawce 10 mg była dozwolonym ratunkowym lekiem przeciwbólowym. W świetle analizy wyników tego badania tapentadol okazał się skutecznym lekiem przeciwbólowym o efektywności nie mniejszej od zastosowanej w badaniu morfiny. Był także lekiem dobrze tolerowanym o nieco mniejszej w porównaniu z morfiną częstości występowania objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego²⁶.

Bardzo trudnymi do leczenia zespołami bólowymi są zespoły będące konsekwencją terapii choroby nowotworowej, w tym radio- i chemioterapii. Zachęcające wyniki uzyskano po zastosowaniu tapentadolu PR także w tych grupach chorych na nowotwór. I tak, u 30 pacjentów z nowotworem głowy lub szyi, cierpiących z powodu zespołu bólowego o typie mucositis, który rozwinął się w konsekwencji zastosowanej w leczeniu tych pacjentów radioterapii, zastosowano tapentadol w stopniowo zwiększanej dawce. U 26 pacjentów (tj. 86,7%) uzyskano zmniejszenie bólu co najmniej o 30%, a u 23 chorych (tj. 76,7%) o 50%²⁷. W dostępnym piśmiennictwie dysponujemy ponadto opisem przypadku, w którym łączne zastosowanie tapentadolu w dawce 300 mg/dobę z pregabaliną w dawce 450 mg/dobę zapewniło skuteczną kontrolę bólu w ciężkiej obwodowej polineuropatii spowodowanej przez chemioterapię oksaliplatyną zastosowaną w leczeniu raka okrężnicy²⁸.

W 2015 r. w The Cochrane database of systematic reviews opublikowano analizę badań dostępnych w bazach danych: the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE i EMBASE, opublikowanych od stycznia 2005 do lipca 2015 r., oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tapentadolu u chorych na nowotwór. Do przeglądu włączono randomizowane badania kliniczne porównujące tapentadol do placebo lub aktywnych komparatorów u dorosłych pacjentów cierpiących z powodu bólu o natężeniu od umiarkowanego do silnego w przebiegu choroby nowotworowej. Po analizie dostępnych badań stwierdzono, że tapentadol powodował ulgę w bólu porównywalną z morfiną i oksykodonem. Objawy niepożądane związane ze stosowaniem tapentadolu były częste, ich częstość występowania wynosiła średnio 50–90%. Nie stwierdzono istotnej przewagi tapentadolu nad morfiną i oksykodonem także w tym aspekcie. Najczęściej obserwowanymi objawami niepożądanymi były objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, zaparcia).²⁹

Obecnie otwarte pozostaje niezwykle ważne pytanie: którzy pacjenci mogą odnieść największą korzyść z zastosowania tapentadolu? Wydaje się, że dzięki mechanizmowi działania tapentadolu i jego wpływowi na noradrenergiczny układ antynocyceptywny w pierwszej kolejności będą to chorzy z bólem neuropatycznym lub bólem mieszanym z komponentem neuropatycznym o silnym natężeniu. Dotyczy to zarówno pacjentów z bólem neuropatycznym w przebiegu choroby nowotworowej, jak i chorych nienowotworowych. Ze względu na charakter bólu i niewielkie ryzyko interakcji lekowych tapentadolu, jego zastosowanie należy również rozważyć u chorych w trakcie leczenia onkologicznego – pozwoli to na zminimalizowanie ryzyka niekorzystnych interakcji z lekami stosowanymi w chemioterapii choroby nowotworowej. Tapentadol cechuje mniejszy w porównaniu z innymi opioidami potencjał wywoływania uzależnienia, wolniej w porównaniu z innymi opioidami rozwija się także tolerancja na ten lek. Z tego powodu dobrymi kandydatami do leczenia tapentadolem wydają się pacjenci z przewidywanym dłuższym czasem leczenia oraz chorzy w remisji choroby nowotworowej lub z niej wyleczeni.