Jak cytować: Kotlińska-Lemieszek A.: Praktyka kliniczna – przewodnik leczenia bólu. Farmakoterapia wielolekowa bólu przewlekłego – jakie analgetyki i koanalgetyki warto ze sobą łączyć, a jakich połączeń należy unikać. Med. Prakt., 2019; 11: 110–120
Skróty: AIDS (acquired immune deficiency syndrome) – zespół nabytego upośledzenia odporności, COX – cyklooksygenaza, CYP1A2 – izoenzym 1A2 cytochromu p450, EFIC – European Pain Federation, GKS – glikokortykosteroid(y), NSLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne, WHO – World Health Organization
Wprowadzenie
Ból jest objawem o złożonej etiopatogenezie i towarzyszy wielu chorobom przewlekłym.1 Optymalne leczenie bólu przewlekłego opiera się na terapii multimodalnej, obejmującej farmakoterapię, rehabilitację medyczną, psychoterapię, neuromodulację oraz metody zabiegowe i chirurgiczne. W każdym przypadku, jeżeli istnieje taka możliwość, należy jednocześnie z postępowaniem objawowym zastosować leczenie przyczynowe. Leczenie farmakologiczne musi być poprzedzone szczegółową oceną bólu – jego etiologii, natężenia, charakterystyki czasowej, czynników, które go wywołują i nasilają, wpływu bólu na aktywność i funkcjonowanie pacjentów oraz odpowiedzi na dotychczasowe próby leczenia.
Podstawowe zasady farmakoterapii bólu
Podejmując leczenie bólu, należy przestrzegać następujących
zasad:
1) dobór leku (lub leków) musi się opierać na ustaleniu
przyczyny i zrozumieniu patomechanizmu
bólu
2) terapię należy rozpocząć od małych dawek,
uwzględniających wiek chorego oraz wydolność
nerek i wątroby
3) dawkę leku (leków) należy ostrożnie dostosowywać
pod kontrolą efektu działania
4) obok leku (leków) stosowanych regularnie należy
zalecić lek do stosowania doraźnego, określając
wielkość dawki jednorazowej, odstępy pomiędzy
kolejnymi dawkami dodatkowymi (jeśli
zachodzi potrzeba ich powtórzenia) i maksymalną
ich liczbę na dobę
5) leki powinno się podawać drogą najbardziej
dogodną dla chorego i w prosty sposób
6) należy uważnie ocenić skuteczność nowo
wprowadzonego leku, monitorując jego działanie
do czasu wystąpienia pełnego efektu
(tj. doby w przypadku większości opioidów podawanych
doustnie i podskórnie [z wyjątkiem
metadonu], 3–6 dni w przypadku preparatów
przezskórnych buprenorfiny i fentanylu)
7) jeżeli zastosowane leczenie nie przynosi zadowalającego
efektu przeciwbólowego, można
rozważyć leczenie skojarzone i dodać do już
stosowanego leku kolejny lek przeciwbólowy
lub koanalgetyczny o innym mechanizmie
działania i odmiennym profilu potencjalnych
działań niepożądanych
8) w szczególnych rodzajach bólu, na przykład w bólu neuropatycznym, przed lekami przeciwbólowymi
lub równocześnie z nimi należy
zastosować leki koanalgetyczne (tab. 1)
9) należy dążyć do stosowania jak najmniejszej
liczby leków podawanych w jak najmniejszych,
ale skutecznych dawkach
10) należy planowo wprowadzać tylko jeden
nowy lek w danym dniu (kolejny można dodać
po 1–3 dniach), co pozwala na niezależną
ocenę jego skuteczności i w razie niekorzystnego
działania na jego odstawienie
11) jeżeli jeden lek z danej grupy okazuje się nieskuteczny
i/lub jest źle tolerowany, można podjąć próbę leczenia innym lekiem o podobnym
działaniu, gdy są takie wskazania (np. jeżeli
zastosowanie gabapentyny u chorego z bólem
neuropatycznym nie przynosi efektu, można
podjąć próbę leczenia pregabaliną)
12) nie należy stosować więcej niż jednego leku z tej samej grupy farmakologicznej i o takim
samym mechanizmie działania, poza szczególnymi
sytuacjami (np. dopuszcza się leczenie
skojarzone dwoma silnymi opioidami,
jeśli jest to uzasadnione)
13) w przypadku rozpoczynania leczenia większością
leków przeciwbólowych konieczne jest
profilaktyczne zastosowanie leków zapobiegających
skutkom niepożądanym:
a) inhibitorów pompy protonowej wraz z niesteroidowymi
lekami przeciwzapalnymi (NSLPZ)
b) leków przeciwwymiotnych w pierwszych dniach terapii opioidami
c) leków przeczyszczających przez cały okres leczenia opioidami.
Tabela 1. Podstawowe leki koanalgetyczne (z uwzględnieniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych) i ich zastosowanie w leczeniu bólu | |
---|---|
Leki koanalgetyczne | Wskazanie (rodzaj bólu) |
niesteroidowe leki przeciwzapalne | ból mięśniowo-szkieletowy o różnej etiologii, ból przebiegający ze stanem zapalnym, w uzupełnieniu opioidów w przypadku bólu trudnego do leczenia |
leki zwiotczające mięśnie szkieletowe | ból spowodowany spastycznym napięciem mięśni |
glikokortykosteroidy | ból z silnym komponentem zapalnym oporny na inne sposoby leczenia, ból spowodowany uciskiem na nerwy rdzeniowe, sploty nerwowe i rdzeń kręgowy, ból głowy spowodowany zwiększonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym |
gabapentyna pregabalina amitryptylina duloksetyna | ból neuropatyczny |
butylobromek hioscyny drotaweryna | ból trzewny kolkowy |
Dobór leków przeciwbólowych musi uwzględniać choroby współistniejące, aby uniknąć interakcji z lekami, które chory przyjmuje z ich powodu, oraz niekorzystnego wpływu leków przeciwbólowych na ich przebieg (np. u chorych na padaczkę nie należy stosować tramadolu, ponieważ istotnie obniża on próg drgawkowy i może spowodować wystąpienie napadu padaczki; tab. 2).
Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania podstawowych leków koanalgetycznych u dorosłych | ||||
---|---|---|---|---|
Leki koanalgetyczne | Dawki początkowe, zakres dawek i proponowany sposób miareczkowaniaa | Zalecenia w niewydolności nerek | Zalecenia w niewydolności wątroby | Zalecenia w innych wybranych chorobach |
niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSLPZ) | diklofenak 100–150 mg/d
ibuprofen 200–1200 mg/d ketoprofen 50–200 mg/d naproksen 250–500 mg/d (maks. 1000 mg/d) | przeciwwskazane | przeciwwskazane | przeciwwskazane: choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, wrzodziejące zapalenie jelit, choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych i tętnic mózgowych, krwawienia, zaburzenia krzepnięcia, zastoinowa niewydolność serca (II–IV klasa NYHA), nadwrażliwość na NSLPZ w wywiadzie stosuj ostrożnie: nadciśnienie tętnicze |
amitryptylina | od 10 mg/noc, stopniowo zwiększana co 3–7 dni do 75 mg w 1–2 dawkach/d; lek należy odstawiać stopniowo | od 10 mg/noc, dawkę zwiększaj ostrożnie | od 10 mg/noc, dawkę zwiększaj ostrożnie; w ciężkiej niewydolności wątroby przeciwwskazana | przeciwwskazana: niedawno przebyty zawał serca, zaburzenia rytmu serca i bloki przewodnictwa, choroba wieńcowa |
gabapentyna | od 100–300 mg/d, stopniowo zwiększana co 3–7 dni do 900–2400 mg/d (maks. 3600 mg/d); lek należy odstawiać stopniowo | klirens kreatyniny <80 ml/min – dawka wymaga zmniejszenia (zgodnie z ChPL) | stosuj od małych dawek, zwiększaj powoli | stosuj ostrożnie: padaczka (uważnie monitoruj chorego – może spowodować nasilenie objawów padaczki) |
pregabalina | od 75 mg/noc, stopniowo zwiększana co 3–7 dni do 300 mg/d (maks. 600 mg/d); lek należy odstawiać stopniowo | klirens kreatyniny <60 ml/min – dawka wymaga zmniejszenia (zgodnie z ChPL) | stosuj od małych dawek, zwiększaj powoli | stosuj ostrożnie: chorzy starsi z zaburzeniami układu krążenia (może wystąpić zastoinowa niewydolność serca), padaczka (uważnie monitoruj chorego – może spowodować nasilenie objawów) |
duloksetyna | od 30–60 mg/d (maks. 120 mg/d); lek należy odstawiać stopniowo | klirens kreatyniny <30 ml/min – przeciwwskazana | przeciwwskazana w przypadku zaburzeń czynności wątroby | rozpoczynanie leczenia przeciwwskazane u chorych z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym stosuj ostrożnie: napady padaczkowe, mania, choroba dwubiegunowa w wywiadzie, ryzyko hiponatremii, jaskra nie należy stosować łącznie z inhibitorami CYP1A2 (tab. 3) |
glikokortykosteroidy | deksametazon 1–16 mg/d w okresach zaostrzenia bólu; lek należy odstawiać stopniowo | dawka nie wymaga modyfikacji, stosuj ostrożnie | ciężka niewydolność wątroby – zalecana redukcja dawki, stosuj ostrożnie | przeciwwskazane: zespół Cushinga, choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, ostre zakażenie, psychozy
stosuj ostrożnie: nadciśnienie tętnicze, zastoinowa niewydolność serca, cukrzyca, niedoczynność tarczycy, choroba zakrzepowo-zatorowa, twardzina układowa, miopatia, miastenia gravis osteoporoza, jaskra – unikaj przewlekłego stosowania |
baklofen | od 5 mg 2–3 × dz., stopniowo zwiększana do 10 mg 3 × dz. | niewydolność nerek (również dializowani) – 5 mg/d | stosuj ostrożnie | przeciwwskazany: choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy stosuj ostrożnie: napady padaczki, psychozy, splątanie w wywiadzie, udar mózgu, zaburzenia układu oddechowego |
tyzanidyna | od 2 mg 3 × dz.; stopniowo zwiększana do 12 mg/d; lek należy odstawiać stopniowo | klirens kreatyniny <25 ml/min – od 2 mg/d, zwiększaj ostrożnie | przeciwwskazana! (lek potencjalnie hepatotoksyczny) | nie należy stosować łącznie z inhibitorami CYP1A2 (tab. 3) |
tolperyzon | 50 mg 3 × dz. | ciężka niewydolność nerek – przeciwwskazany | ciężka niewydolność wątroby – przeciwwskazany | przeciwwskazany: miastenia gravis |
hioscyna | 10–20 mg 1–5 × dz. p.o., od 10–20 mg co 4–6 h s.c. (maks. 100 mg/d) | dawka nie wymaga modyfikacji, stosuj ostrożnie | dawka nie wymaga modyfikacji, stosuj ostrożnie | przeciwwskazana: jaskra, łagodny rozrost stercza,
miastenia gravis stosuj ostrożnie: upośledzona motoryka przewodu pokarmowego, tachykardia |
ChPL – charakterystyka produktu leczniczego, CYP1A2 – izoenzym 1A2 cytochromu P450, p.o. – doustnie, s.c. – podskórnie
a Dotyczy dawek doustnych (jeśli nie zaznaczono innej drogi podania), stosowanych w leczeniu bólu w leczeniu skojarzonym. |
Tabela 3. Wybrane interakcje leków przeciwbólowycha | |||
---|---|---|---|
Lek przeciwbólowy | Lek/leki | Potencjalne interakcje lekowe | Zalecenia/przeciwwskazania dotyczące skojarzonego stosowania leków |
zmniejszenie efektu analgetycznego | |||
paracetamol | leki indukujące enzymy metabolizujące, m.in. karbamazepina, fenytoina, fenobarbital i ryfampicyna | induktory enzymów metabolizujących leki mogą przyspieszyć metabolizm paracetamolu i zwiększyć syntezę hepatotoksycznych pochodnych, co prowadzi do zmniejszenia efektu analgetycznego i zwiększenia ryzyka uszkodzenia wątroby | niezalecane/przeciwwskazane |
opioidy | antagoniści receptorów opioidowych (nalokson), analgetyki opioidowe o działaniu antagonistycznym w stosunku do receptora µ (np. nalbufina) | antagoniści receptorów opioidowych µ odwracają efekt analgetyczny opioidów | przeciwwskazane |
kodeina, tramadol | leki hamujące aktywność CYP2D6 (np. paroksetyna) | inhibitory CYP2D6 mogą spowolnić proces przemiany kodeiny i tramadolu do aktywnych metabolitów, co prowadzi do zmniejszenia efektu analgetycznego | niezalecane/przeciwwskazane |
kodeina, tramadol, oksykodon, fentanyl, metadon, buprenorfina | leki indukujące aktywność CYP3A4 (np. karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ryfampicyna i ziele dziurawca) | induktory CYP3A4 mogą przyspieszyć metabolizm wymienionych opioidów do nieaktywnych pochodnych, co prowadzi do zmniejszenia efektu analgetycznego | niezalecane/przeciwwskazane |
tramadol | antagoniści receptorów serotoninowych 5-HT3 (np. ondansetron) | antagoniści receptorów 5-HT3 mogą zmniejszyć efekt analgetyczny tramadolu | niezalecane/przeciwwskazane |
ryzyko działań niepożądanych i toksyczności | |||
NSLPZ | ASA | ASA może nasilić działania niepożądane NSLPZ, m.in. ryzyko krwawień, NSLPZ mogą zmniejszyć efekt kardioprotekcyjny ASA | unikaj skojarzonego stosowania; jeśli jest ono konieczne, zaleć przyjmowanie NSLPZ ≥2 h po ASA |
GKS | GKS mogą nasilić działania niepożądane NSLPZ, szczególnie ze strony przewodu pokarmowego | uważnie monitoruj; GKS stosuj w jak najmniejszej dawce i jak najkrócej | |
leki przeciwnadciśnieniowe | NSLPZ mogą zmniejszyć efekt hipotensyjny leków przeciwnadciśnieniowych | uważnie monitoruj | |
ACEI, sartany | ACEI i sartany mogą nasilić działania niepożądane NSLPZ, szczególnie działanie nefrotoksyczne | unikaj skojarzonego podawania | |
antagoniści aldosteronu | NSLPZ mogą nasilić efekt hiperkaliemiczny diuretyków oszczędzających potas | uważnie monitoruj | |
digoksyna | NSLPZ mogą zwiększyć stężenie digoksyny w surowicy | uważnie monitoruj | |
leki przeciwzakrzepowe, TLPD, SSRI, SNRI, dazatynib | leki przeciwzakrzepowe i inne wymienione mogą nasilić działanie przeciwpłytkowe NSLPZ, rośnie ryzyko krwawień | uważnie monitoruj | |
aminoglikozydy, cyklosporyna | NSLPZ mogą nasilić ryzyko uszkodzenia nerek po zastosowaniu łącznym z innymi lekami o potencjalnym działaniu nefrotoksycznym | unikaj skojarzonego podawania | |
bisfosfoniany | NSLPZ mogą nasilić działania niepożądane bisfosfonianów, zwiększa się ryzyko owrzodzeń żołądka i dwunastnicy oraz działania nefrotoksycznego | unikaj stosowania NSLPZ u chorych otrzymujących bisfosfoniany | |
NSLPZmetamizol | metotreksat | NSLPZ i metamizol mogą nasilić działania niepożądane metotreksatu | unikaj stosowania NSLPZ i metamizolu u chorych otrzymujących metotreksat |
metamizol | leki o działaniu mielosupresyjnym, (np. wiele leków przeciwnowotworowych, karbamazepina) | metamizol może nasilić ryzyko działania mielosupresyjnego leków o działaniu mielosupresyjnym, szczególnie agranulocytozy i pancytopenii | przeciwwskazane |
ibuprofen | imatynib | ibuprofen może zmniejszyć stężenie w surowicy i efekt terapeutyczny imatynibu | unikaj stosowania ibuprofenu u chorych otrzymujących imatynib |
paracetamol | imatynib, sunitynib, dazatynib, sorafenib | paracetamol może nasilić działanie hepatotoksyczne inhibitorów kinaz białkowych | unikaj stosowania paracetamolu u chorych otrzymujących inhibitory kinaz białkowych |
paracetamoltramadol | antagoniści witaminy K | paracetamol i tramadol mogą nasilać efekt przeciwzakrzepowy antagonistów witaminy K | uważnie monitoruj |
tramadol | metoklopramid | tramadol może nasilić działania niepożądane metoklopramidu, zwiększa się ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego lub złośliwego zespołu neuroleptycznego | uważnie monitoruj |
leki obniżające próg drgawkowy, (np. opioidy, TLPD, SSRI, inhibitory MAO, leki przeciwpsychotyczne, karbapenemy, fluorochinolony) | łączne zastosowanie tramadolu z innym lekiem obniżającym próg drgawkowy może nasilić ten efekt, zwiększa się ryzyko drgawek | unikaj łączenia leków obniżających próg drgawkowy, uważnie monitoruj | |
opioidy | leki działające hamująco na OUN, (np. benzodiazepiny, amitryptylina, duloksetyna, gabapentyna, pregabalina, leki zwiotczające mięśnie, hioscyna) | leki- działające hamująco na OUN mogą nasilić działanie opioidów, zwiększa się ryzyko śpiączki i depresji oddechowej | rozpoczynaj od małych dawek, uważnie miareczkuj i monitoruj |
inhibitory MAO (np. moklobemid i selegilina) | inhibitory MAO mogą nasilić działania niepożądane opioidów | przeciwwskazane | |
opioidy (tramadol, fentanyl, petydyna i in.) | leki modyfikujące aktywność układu serotoninergicznego (np. leki przeciwdepresyjne, inhibitory MAO, linezolid, dekstrometorfan) | opioidy (zwłaszcza tramadol i petydyna) mogą nasilić ryzyko toksyczności spowodowanej przez leki o działaniu serotoninergicznym, zwiększa się ryzyko wystąpienia drgawek i zespołu serotoninowego | unikaj skojarzonego podawania leków o działaniu serotoninergicznym |
morfina | inhibitory płytkowego receptora P2Y12 (np. klopidogrel i tiklopidyna) | morfina może zmniejszyć stężenie w surowicy i efekt terapeutyczny klopidogrelu i tiklopidyny | niezalecane/przeciwwskazane |
kodeina, tramadol, oksykodon, fentanyl, metadon, buprenorfina | leki hamujące aktywność CYP3A4, (np. klarytromycyna, worikonazol, flukonazol, diltiazem, cyprofloksacyna), sok grejpfrutowy | inhibitory CYP3A4 mogą spowolnić metabolizm wymienionych opioidów, co prowadzi do nasilenia ich efektu terapeutycznego i ryzyka działań niepożądanych | uważnie monitoruj |
metadon | leki wydłużające odstęp QT (amiodaron, haloperidol, nilotynib, olanzapina, ondansetron, sotalol) | leki wydłużające odstęp QT mogą nasilić efekt metadonu, zwiększa się ryzyko częstoskurczu typu torsade de pointes | niezalecane/przeciwwskazane |
a na podstawie Lexicomp Drug Interaction17 i charakterystyk produktów leczniczych ASA – kwas acetylosalicylowy, ACEI – inhibitory konwertazy angiotensyny, GKS – glikokortykosteroidy, MAO – monoaminooksydaza, NSLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne, SNRI – inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny, SSRI – wybiórcze inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, TLPD – trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, CYP1A2 – izoenzym 1A2 cytochromu P450, CYP3A4 – izoenzym 3A4 cytochromu P450, CYP2D6 – izoenzym 2D6 cytochromu P450 |
Leczenie farmakologiczne wymaga regularnej oceny i modyfikacji pod kontrolą efektu. Ocena efektu leczenia musi obejmować skuteczność analgetyczną oraz działania niepożądane.
Odpowiedź na zastosowane leczenie przeciwbólowe może być bardzo zróżnicowana. Jest ona determinowana między innymi patomechanizmem bólu, mechanizmem działania leku, jego właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi oraz indywidualnymi uwarunkowaniami genetycznymi odpowiedzi na leczenie, wynikającymi na przykład z budowy i funkcji receptorów opioidowych oraz aktywności enzymów metabolizujących leki.
Odpowiedzi na leczenie danym lekiem lub schematem leczenia nie można w pełni przewidzieć na podstawie mechanizmu działania leków. Ocena jest możliwa wyłącznie na podstawie obserwacji chorego. Żadna terapia nie jest optymalna dla wszystkich chorych. Kojarzenie różnych leków przeciwbólowych i wspomagających może sprzyjać optymalizacji efektu analgetycznego.
Zasady łączenia leków o różnych mechanizmach działania analgetycznego
Trzy główne grupy leków stosowanych w leczeniu bólu to:
1) leki nieopioidowe
2) leki opioidowe
3) leki wspomagające, do których należą leki koanalgetyczne
poprawiające efekt leczenia przeciwbólowego
oraz leki zapobiegające skutkom
działań niepożądanych analgetyków.
Łącznie można stosować:
1) leki przeciwbólowe z różnych grup farmakologicznych o odmiennym mechanizmie działania
(np. paracetamol i tramadol)
2) leki przeciwbólowe z lekiem koanalgetycznym w szczególnym rodzaju bólu (np. ibuprofen i baklofen w bólu ze wzmożonym napięciem mięśni
szkieletowych)
3) leki koanalgetyczne o różnym mechanizmie
działania w danym rodzaju bólu (np. duloksetyna i pregabalina w leczeniu bólu neuropatycznego,
jeżeli żaden z tych leków stosowany w monoterapii nie zapewniał zadowalającego
efektu).
Dostępność wielu leków stwarza możliwość tworzenia
wielu różnych schematów terapii.
Nie należy łączyć dwóch leków z tej samej grupy
farmakologicznej, o podobnym mechanizmie
działania oraz potencjalnie sumujących się działaniach
niepożądanych, na przykład:
1) różnych NSLPZ
2) opioidu słabego z opioidem silnym (np. tramadolu i morfiny ze względu na stosunkowo słaby
efekt przeciwbólowy tramadolu w porównaniu z efektem działania morfiny, przy istotnym ryzyku
kumulacji działań niepożądanych).
Wyjątkiem od tej reguły jest stosowanie więcej
niż jednego silnego opioidu w dwóch sytuacjach:
1) gdy jeden lek opioidowy podawany jest w sposób
regularny w celu opanowania bólu podstawowego, a drugi (ten sam lub inny) został zalecony do stosowania doraźnego (np. chory ma przyklejony
plaster zawierający fentanyl, dodatkowo
zaś w razie nasilenia bólu przyjmuje morfinę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu)
2) jeżeli pomimo zwiększania dawki efekt analgetyczny
stosowanego opioidu jest niezadowalający
lub przy próbie zwiększenia dawki
pojawiają się nasilone działania niepożądane,
można podjąć próbę zamiany tego leku na alternatywny
lek opioidowy (tzw. rotacja opioidowa)
lub kontynuować stosowanie tego opioidu w obecnej dawce, dodając drugi lek z tej grupy
(rozpoczynając od małej dawki, przy uważnym
monitorowaniu efektu). Łączenie 2 silnych
opioidów podawanych przewlekle należy ograniczyć
do przypadków koniecznych, na przykład
leczenia bólu opornego (trudnego) u pacjenta z zaawansowaną chorobą nowotworową.
Zasady doboru leków przeciwbólowych
Podstawowym kryterium doboru leków przeciwbólowych
jest patofizjologia bólu. Pod względem
mechanizmu powstania ból można zaklasyfikować
jako:
1) nocyceptywny – powstający w następstwie stymulacji
receptorów bólowych w obrębie uszkodzonych i zmienionych zapalnie tkanek
2) neuropatyczny – będący następstwem uszkodzenia
somatosensorycznej części układu nerwowego
oraz
3) złożony – zawierający komponent nocyceptywny i neuropatyczny.
Farmakoterapia skojarzona bólu nocyceptywnego
W bólu mięśniowo-szkieletowym, trzewnym i z tkanek miękkich (np. w przypadku owrzodzeń) o różnej etiologii (pourazowym, pooperacyjnym, w chorobach przewlekłych i in.) lekiem zalecanym do stosowania w pierwszej kolejności jest paracetamol.2,3 Jest to lek analgetyczny pozbawiony efektu przeciwzapalnego, o słabo poznanym mechanizmie działania. Zaleca się go również u osób starszych, w dawce do 2–3 g/d; w przypadku podawania przewlekłego – do 2 g/d. Paracetamolu nie należy stosować u chorych z ciężką niewydolnością wątroby lub nerek. U chorych niedożywionych i w chorobie alkoholowej paracetamol należy stosować ostrożnie (tab. 2).
Zastosowanie NSLPZ należy rozważyć u chorych, u których paracetamol jest przeciwwskazany lub nieskuteczny. Dołączenie NSLPZ do paracetamolu zaleca się na przykład u chorych z bólem mięśniowo-szkieletowym w okresie jego nasilenia. Mechanizm analgezji polega na blokowaniu cyklooksygenazy typu 1 i typu 2 (COX-1 i COX-2) odwodowo w tkankach i narządach oraz mniej poznanym działaniu ośrodkowym. Z uwagi na liczne potencjalne działania niepożądane leki te należy stosować w jak najmniejszej skutecznej dawce przez jak najkrótszy czas. Najważniejszymi skutkami niepożądanymi są: choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, wzrost ciśnienia tętniczego, uszkodzenie nerek, zaburzenia krzepnięcia i zaostrzenie niewydolności serca. Ze stosowaniem leków działających głównie na COX-2 wiąże się większe ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych, natomiast leki hamujące w większym stopniu COX-1 zwiększają ryzyko powikłań ze strony przewodu pokarmowego. NSLPZ wchodzą w liczne interakcje, między innymi z lekami przeciwzakrzepowymi i przeciwnadciśnieniowymi (tab. 3).
Działania niepożądane NSLPZ są najczęstszą
przyczyną pilnych zgłoszeń z powodu powikłań
polekowych na oddziały ratunkowe oraz hospitalizacji.
Leki z tej grupy są przeciwwskazane u chorych z niewydolnością serca, nerek lub wątroby
(tab. 2). W bólu somatycznym, kostno-stawowym
lub mięśniowym o charakterze miejscowym, dobrze
zlokalizowanym, można zalecić uzupełnienie
(lub zastąpienie) leczenia ogólnoustrojowego leczeniem
miejscowym w postaci maści lub plastrów
(zawierających np. diklofenak).
Jeżeli paracetamol zastosowany w monoterapii
lub łącznie z NSLPZ u chorego z bólem nocyceptywnym
jest nieskuteczny lub NSLPZ są przeciwwskazane,
należy rozważyć leczenie skojarzone
paracetamolem i słabym opioidem, rozpoczynane
od małej dawki. W Polsce dostępne są tramadol,
kodeina i dihydrokodeina.4 Leki te można stosować w postaci odrębnych preparatów lub preparatów
zawierających oba składniki (paracetamol i słaby opioid) w jednej tabletce. Takie leczenie skojarzone
można stosować okresowo, w zaostrzeniach bólu
przewlekłego lub przewlekle. Wprowadzenie opioidu
do leczenia bólu wymaga ostrożności. Chorego i opiekunów należy poinformować o możliwych
działaniach niepożądanych oraz zapewnić pacjentowi
dostęp do leków zapobiegających nudnościom,
wymiotom i zaparciom.
Preparaty złożone paracetamolu z tramadolem
dostępne w postaci tabletek o standardowym i przedłużonym uwalnianiu zawierają 37,5–75 mg
tramadolu i 325–650 mg paracetamolu w tabletce.
Tabletki o standardowym uwalnianiu można
stosować co 4–6 godzin, z zachowaniem przerwy
nocnej na sen, natomiast tabletki o przedłużonym
uwalnianiu – co 12 godzin. Nie należy przekraczać
maksymalnych dawek dobowych paracetamolu
(2–3 g) i tramadolu (400 mg, u osób starszych
300 mg).
Warto wspomnieć, że w Polsce dostępny jest
również preparat złożony tramadolu z NSLPZ, zawierający
75 mg chlorowodorku tramadolu i 25 mg
deksketoprofenu. Jest to preparat przeznaczony
do stosowania w bólu ostrym o charakterze somatycznym,
nie dłużej niż przez 5 dni (jednorazowa
dawka, może być powtórzona co 8 godzin, u osób
starszych co 12 h).
Preparaty złożone paracetamolu z kodeiną w postaci tabletek zawierają 500 mg paracetamolu i 15–30 mg kodeiny i przeznaczone są głównie
do leczenia bólu ostrego lub zaostrzeń bólu przewlekłego.
Można je stosować co 6 godzin do maksymalnej
dawki kodeiny 240 mg/d. Należy pamiętać o silnie zapierających właściwościach kodeiny.
Lekiem alternatywnym do stosowania w skojarzeniu z paracetamolem, na przykład w razie
przeciwwskazań lub złej tolerancji tramadolu,
jest dihydrokodeina, dostępna w Polsce w postaci
tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, przeznaczonych
do stosowania w bólu przewlekłym
od dawki 60 mg 1–2 × dz. (dawka maks. 240 mg/d).
W bólu kolkowym o różnej etiologii terapię rozpoczyna
się z reguły od podania leków o działaniu
spazmolitycznym, na przykład drotaweryny lub
hioscyny, wspomaganych w przypadku silnego
bólu tramadolem lub innym opioidem. Lekiem o korzystnym działaniu w bólu kolkowym jest również
metamizol, łączący właściwości analgetyku i leku spazmolitycznego, dostępny w postaci tabletek i preparatów do wstrzyknięć.
Hioscyna jest dostępna w postaci tabletek
(również jako preparat złożony z metamizolem)
lub jako preparat do wstrzyknięć. Butylobromek
hioscyny (buskolizyna) jest podstawowym lekiem
przeciwskurczowym stosowanym w leczeniu
nawracających, silnych bólów kolkowych u chorych
na nowotwór (tab. 1). Może być stosowana
podskórnie w dawce jednorazowej od 10–20 mg,
do 100 mg/d.
U osób z bólem o charakterze nocyceptywnym w przebiegu zaawansowanych chorób przewlekłych,
jeżeli leki nieopioidowe stosowane w skojarzeniu
ze słabymi opioidami nie zapewniają
zadowalającego efektu analgetycznego (i nie ma
alternatywnego leczenia), należy rozważyć próbę
zastosowania silnego opioidu. Lekiem zalecanym z uwagi na korzystny profil bezpieczeństwa, szczególnie u osób starszych, jest buprenorfina, ale można też zastosować pozostałe leki z tej grupy.
Przykładem chorych z bólem nienowotworowym, u których może być konieczne zastosowanie silnego
opioidu, są chorzy na przewlekłe zapalenie
trzustki. Ból w przebiegu tej choroby jest z reguły
silny i z powodu złożonego patomechanizmu (ból
trzewny z komponentem kolkowym, zapalnym i neuropatycznym) mało podatny na leczenie. Jeżeli
leki nieopioidowe nie zapewniają skutecznej
analgezji, można podjąć próbę leczenia z dołączeniem
amitryptyliny lub duloksetyny (z uwagi na neuropatyczny komponent bólu) i w następnej
kolejności opioidów. Włączenie silnego opioidu
do leczenia przewlekłego wymaga rozważnej oceny
korzyści i potencjalnych zagrożeń. W takich przypadkach
zaleca się konsultację w specjalistycznej
poradni leczenia bólu.
W łagodzeniu bólu w przebiegu zaawansowanej
choroby nowotworowej stosuje się opioid w monoterapii
lub w skojarzeniu z lekiem nieopioidowym i koanalgetykiem, zgodnie z tzw. drabiną analgetyczną
WHO (p. Leczenie farmakologiczne i radioterapia bólu nowotworowego u dorosłych i młodzieży – przyp. red.). Leczenie silnym opioidem uzupełnia się stosowaniem
paracetamolu tylko w przypadkach, gdy
obserwuje się korzystny efekt takiej terapii skojarzonej.
Nie wykazano efektu oszczędzającego dawkę
opioidu lub poprawy analgezji po dołączeniu
paracetamolu do silnych opioidów, potwierdzono
natomiast korzyści z łączenia opioidów z NSLPZ
(zalecane szczególnie w bólu kostnym).5
W przypadku bolesnych owrzodzeń leczenie
ogólnoustrojowe można uzupełnić miejscowym
zastosowaniem morfiny w postaci żelu lub przymoczek.
Morfina jest lekiem hydrofilnym, który
wywiera efekt analgetyczny również poprzez działanie
obwodowe w miejscu stosowania.
Wielu zespołom bólowym o podłożu mięśniowo-szkieletowym
towarzyszy skurcz mięśni. W bólu o takim patomechanizmie, niezależnie
od etiologii, należy czasowo lub przewlekle zalecić
leki zmniejszające napięcie mięśni szkieletowych
(np. tolperyzon, tyzanidynę lub baklofen; tab. 1 i 2). W przypadku bólu o dużym natężeniu, nieustępującym
po zastosowaniu leków zwiotczających
mięśnie szkieletowe, należy rozważyć dołączenie
nieopioidowych i opioidowych leków analgetycznych.
Podobnie jak w przypadku innych leków
działających depresyjnie na ośrodkowy układ
nerwowy dawka leków zwiotczających mięśnie wymaga
uważnego dobrania. Należy pamiętać o potencjalnych
interakcjach tej grupy leków m.in. z lekami
opioidowymi. Z uwagi na ryzyko groźnych
interakcji nie należy łączyć tyzanidyny z lekami
hamującymi izoenzym cytochromu P450 1A2
(CYP1A2) (tab. 2).
W zespołach bólowych przebiegających z silną
reakcją zapalną oraz w bólach korzeniowych lub
innych spowodowanych uciskiem na struktury
części somatosensorycznej układu nerwowego w przypadku utrzymywania się dokuczliwego
bólu pomimo zastosowania analgetyków poprawę
można uzyskać po dołączeniu glikokortykosteroidów
(GKS), na przykład deksametazonu
(tab. 1). Lek ten można podawać doustnie, dożylnie i podskórnie, w zależności od rodzaju i natężenia
bólu, w dawce 1–8 mg (rzadziej większej)
raz dziennie rano (tab. 2). Po uzyskaniu poprawy
należy utrzymać przez kilka dni dawkę leku zapewniającą optymalną skuteczność i następnie
stopniowo ją zmniejszać aż do odstawienia leku. Z uwagi na liczne potencjalne działania niepożądane
GKS konieczne jest uważne monitorowanie
leczenia (tab. 2. i 3).
Farmakoterapia skojarzona bólu neuropatycznego
(Od Redakcji: szczegółowe informacje na temat leczenia
bólu neuropatycznego według stanowiska
polskich ekspertów – p. Diagnostyka i terapia bólu neuropatycznego w Polsce – stanowisko grupy polskich ekspertów).
Ból neuropatyczny może się rozwijać w przebiegu
chorób nowotworowych, jak również z innych przyczyn
(np. urazów) i w następstwie innych chorób,
na przykład chorób układu nerwowego, cukrzycy,
półpaśca lub zespołu nabytego niedoboru odporności
(AIDS). U chorych na nowotwór ból neuropatyczny
może być też następstwem stosowania
leków przeciwnowotworowych,
m.in. oksaliplatyny, uszkodzenia nerwów w trakcie zabiegu chirurgicznego
lub radioterapii. W przypadku bólu neuropatycznego
rozwijającego się z przyczyn innych niż
nowotwór (włączając ból neuropatyczny spowodowany
leczeniem przeciwnowotworowym) zaleca
się rozpoczynanie leczenia od zastosowania leków
koanalgetycznych – pregabaliny, gabapentyny,
amitryptyliny lub duloksetyny (tab. 2); ta ostatnia
jest szczególnie zalecana w przypadku neuropatii
cukrzycowej.6,7 Monoterapia bólu neuropatycznego
jest skuteczna u 30–50% chorych.8,9 Stosowanie
wybranego leku należy rozpocząć od małej dawki
(tab. 2). Efekt leczenia nie jest natychmiastowy.
Złagodzenie bólu obserwuje się z reguły najwcześniej
po 5–7 dniach systematycznego przyjmowania
leku. Pełna obserwacja efektu danego leku
powinna być prowadzona w zależności od sytuacji
klinicznej przez 2–4 tygodnie. Jeżeli pierwszy
zastosowany lek koanalgetyczny nie przyniesie
poprawy, należy podjąć próbę leczenia kolejnym
koanalgetykiem. Jeżeli chory nie uzyskał poprawy
na przykład po zastosowaniu gabapentyny, można
podjąć próbę leczenia pregabaliną (i odwrotnie).
Jeżeli żaden z koanalgetyków stosowanych w monoterapii
nie jest skuteczny, można podjąć próbę
jednoczesnego leczenia dwoma lekami. Wykazano
skuteczność leczenia pregabaliną i gabapentyną w skojarzeniu z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi lub inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny w różnych
zespołach bólu neuropatycznego.10-13 W razie nieskuteczności
tego leczenia lub gdy ból jest silny i wymaga natychmiastowego uśmierzenia, można
do leku koanalgetycznego dodać lek opioidowy, ale
na jak najkrótszy czas i w najmniejszej skutecznej
dawce.6,7,14
Ból neuropatyczny u chorego z zaawansowaną
chorobą nowotworową charakteryzuje się z reguły
znacznym natężeniem. W tych przypadkach zaleca
się bezzwłoczne podjęcie próby uśmierzenia bólu
przez zastosowanie opioidu. Po wstępnym dobraniu
dawki należy dołączyć wybrany koanalgetyk.
Leczenie bólu samym opioidem zaleca się wyłącznie u osób o krótkim przewidywanym czasie życia
(<2–4 tyg.).
Trzeba zaznaczyć, że zgodnie z aktualną wiedzą w leczeniu bólu neuropatycznego nie powinno
się stosować leków przeciwpadaczkowych takich
jak fenytoina i karbamazepina. Wynika to z potencjalnie groźnych działań niepożądanych tych leków, jak również z faktu, że powodują one
indukcję enzymów metabolizujących leki, wskutek
czego następuje przyśpieszenie m.in. metabolizmu
opioidów do nieaktywnych pochodnych,
ze zmniejszeniem ich efektu analgetycznego
(tab. 3). Karbamazepinę obecnie zaleca się w leczeniu
neuralgii trójdzielnej (krótkotrwale, zwykle w monoterapii).7
U chorych z bólem neuropatycznym ograniczonym
do określonej części ciała można podjąć
próbę leczenia przez zastosowanie plastrów zawierających
5% lidokainę, przyklejanych regularnie
na bolesne miejsce.
W bólu neuropatycznym opornym na leczenie u chorych na zaawansowaną chorobę nowotworową w wybranych ośrodkach podejmuje się próbę
zastosowania ketaminy, antaognisty receptora
NMDA, dodawanej jako koanalgetyk do opioidów,
aczkolwiek jej rola zmalała w ostatnich latach w związku z opublikowaniem wyników badania z randomizacją z użyciem placebo w grupie kontrolnej,
które nie potwierdziły korzyści z jej stosowania.15 Należy zaznaczyć, że ketamina może
być stosowana wyłącznie pod nadzorem lekarza
doświadczonego w leczeniu bólu, w warunkach
oddziału stacjonarnego.
Duże zainteresowanie od jakiegoś czasu budzi
możliwość zastosowania kannabinoidów w leczeniu
bólu. W Polsce od kilku lat dostępne są preparaty
zawierające kannabinoidy, o zróżnicowanym
składzie i w różnej postaci. Należy podkreślić,
że w badaniach klinicznych nie wykazano istotnej
skuteczności kannabinoidów w leczeniu bólu.
Interpretację wyników tych badań utrudnia fakt,
że badano w nich działanie różnych preparatów, o zmiennej zawartości 2 głównych składników –
kannabidiolu i tetrahydrokannabinolu, stosowanych w różnych dawkach i schematach. Zgodnie
ze stanowiskiem zespołu powołanego przez European
Pain Federation (EFIC) obecnie dostępne
dane pozwalają na zalecenie stosowania kannabinoidów
(krótkotrwała próba) u chorych z bólem
neuropatycznym, u których inne metody terapii
przeciwbólowej nie przyniosły efektu.16
Zapobieganie niekorzystnym interakcjom leków przeciwbólowych
Właściwa terapia wielolekowa stwarza szansę poprawy skuteczności leczenia przeciwbólowego. Wykorzystuje zasadę działania addycyjnego lub synergistycznego leków należących z reguły do różnych grup farmakologicznych. Jednocześnie stosowanie u chorego wielu leków (nie tylko przeciwbólowych) wiąże się z ryzykiem wystąpienia niekorzystnych interakcji, które mogą spowodować osłabienie efektu analgetycznego lub wystąpienie reakcji niepożądanych. W tabelach 1–3 podsumowano podstawowe zalecenia dotyczące doboru leków przeciwbólowych i koanalgetycznych, z podaniem najważniejszych potencjalnych interakcji lekowych oraz połączeń leków, których należy unikać lub które należy stosować ze szczególną ostrożnością w leczeniu bólu.17
Piśmiennictwo:
1. Treede R.-D., Rief W., Barke A. i wsp.: Chronic pain as a symptom or a disease: the IASP Classification of Chronic Pain for the International Classification of Diseases (ICD-11). Pain, 2019; 160: 19–272. American Geriatrics Society Panel on Pharmacological Management of Persistent Pain in Older Persons. Pharmacological management of persistent pain in older persons. J. Am. Geriatr. Soc., 2009; 57: 1331–1346
3. National Collaborating Centre for Chronic Conditions (UK): Osteoarthritis: National Clinical Guideline for Care and Management in Adults [Internet]. London: Royal College of Physicians (UK); 2008. (National Institute for Health and Clinical Excellence: Guidance). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK48 984/
4. Perrot S., Krause D., Crozes P., Naim C.; GRTF-ZAL-1 Study Group: Efficacy and tolerability of paracetamol/tramadol (325 mg/37.5 mg) combination treatment compared with tramadol (50 mg) monotherapy in patients with subacute low back pain: a multicenter, randomized, double-blind, parallel-group, 10-day treatment study. Clin. Ther., 2006; 28: 1592–1606
5. Nabal M., Librada S., Redondo M.J.: The role of paracetamol and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in addition to WHO Step III opioids in the control of pain in advanced cancer. A systematic review of the literature. Palliat. Med., 2012; 26: 305–312
6. Szczudlik A., Dobrogowski J., Wordliczek J. i wsp.: Rozpoznanie i leczenie bólu neuropatycznego: przegląd piśmiennictwa i zalecenia Polskiego Towarzystwa Badania Bólu i Towarzystwa Neurologicznego – część pierwsza. Ból, 2014; 15: 8–18
7. Szczudlik A., Dobrogowski J., Wordliczek J. i wsp.: Rozpoznanie i leczenie bólu neuropatycznego: przegląd piśmiennictwa i zalecenia Polskiego Towarzystwa Badania Bólu i Towarzystwa Neurologicznego – część druga. Ból, 2014; 15: 8–21
8. Backonja M., Beydoun A., Edwards K.R. i wsp.: Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus: a randomized controlled trial. JAMA, 1998; 280: 1831–1836
9. Rowbotham M., Harden N., Stacey B. i wsp.: Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized controlled trial. JAMA, 1998; 280: 1837–1842
10. Chaparro L.E., Wiffen P.J., Moore R.A., Gilron I.: Combination pharmacotherapy for the treatment of neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst. Rev., 2012; 11: CD008 943
11. Gilron I., Bailey J.M., Tu D. i wsp.: Nortriptyline and gabapentin, alone and in combination for neuropathic pain: a double-blind, randomised controlled crossover trial. Lancet Lond. Engl., 2009; 374: 1252–1261
12. Holbech J.V., Jung A., Jonsson T. i wsp.: Combination treatment of neuropathic pain: Danish expert recommendations based on a Delphi process. J. Pain Res., 2017; 10: 1467–1475
13. Tesfaye S., Wilhelm S., Lledo A. i wsp.: Duloxetine and pregabalin: high-dose monotherapy or their combination? The ‘COMBO-DN study’ – a multinational, randomized, double-blind, parallel-group study in patients with diabetic peripheral neuropathic pain. Pain, 2013; 154: 2616–2625
14. Gilron I., Bailey J.M., Tu D. Morphine, gabapentin, or their combination for neuropathic pain. N. Engl. J. Med., 2005; 352: 1324–1334
15. Fallon M.T., Wilcock A., Kelly C.A. i wsp.: Oral ketamine vs placebo in patients with cancer-related neuropathic pain: a randomized clinical trial. JAMA Oncol., 2018; 4: 870–872
16. Häuser W., Finn D.P., Kalso E. i wsp.: European Pain Federation (EFIC) position paper on appropriate use of cannabis-based medicines and medical cannabis for chronic pain management. Eur. J. Pain Lond. Engl., 2018; 22: 1547–1564
17. Lexicomp Online. Clinical drug information. https://www.wolterskluwercdi.com/lexicomp-online/