Jak cytować: Wroczyńska A., Kuna A., Ściubisz M., Rymer W., Goncerz G., Mrukowicz J.: COVID-19 – co nowego w leczeniu i profilaktyce. Med. Prakt., 2021; 4: 122–140
Skróty: ACE2 – konwertaza angiotensyny typu 2, ACR – American College of Rheumatology, ADE (antibody-dependent enhancement) – wzmocnienie zakażenia zależne od przeciwciał, AOTMiT – Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji, CDC – Centers for Disease Control and Prevention, COVID-19 (coronavirus disease) – choroba spowodowana przez SARS-CoV-2, CVST (cerebral venous sinus thrombosis) – zakrzepica zatok żylnych mózgu, DIC (disseminated intravascular coagulation) – zespół rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego, ECDC – European Centre for Disease Prevention and Control, EMA – European Medicines Agency, EUS (emergency use authorization) – zezwolenie na użycie (leku) w sytuacji wyjątkowej, GKS – glikokortykosteroid(y), HFNOT (high flow nasal oxygen therapy) – wysokoprzepływowa tlenoterapia donosowa, IL-6 – interleukina 6, IVIG (intravenous immune globulin) – immunoglobuliny dożylne, JAK (Janus-activated kinases) – kinazy janusowe, LAMP (loop-mediated isothermal amplification) – izotermalna amplifikacja DNA za pośrednictwem pętli, mAbs (monoclonal antibodies) – przeciwciała monoklonalne, nAbs (neutralizing antibody) – przeciwciała neutralizujące, NIH – National Institutes of Health, OIT – oddział intensywnej terapii, PRAC – Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (Komitet ds. Bezpieczeństwa Farmakoterapii i Oceny Ryzyka), PTEiLChZ – Polskie Towarzystwo Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych, RADT (rapid antigen detection tests) – szybkie diagnostyczne testy antygenowe, RBD (receptor-binding domain) – domena wiążąca receptor, RCT (randomized controlled trial) – badanie z randomizacją, RT-PCR (reverse-transcriptase polymerase chain reaction) – reakcja odwrotnej transkrypcji i reakcja łańcuchowa polimerazy, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) – koronawirus zespołu ciężkiej niewydolności oddechowej typu 2, SpO2 – wysycenie krwi tętniczej tlenem, TACO (transfusion associated circulatory overload) – poprzetoczeniowe przeciążenie układu krążenia, TNF (tumor necrosis factor) – czynnik martwicy nowotworów, TRALI (transfusion related acute lung injury) – ostre poprzetoczeniowe uszkodzenie płuc
Jakie leczenie przeciwwirusowe i immunomodulujące zaleca się obecnie u chorych na COVID-19?
Po ponad roku utrzymywania się pandemii leczenie COVID-19 wciąż ma charakter głównie objawowy. Nadal trwają duże, wieloośrodkowe badania nad różnymi terapiami przeciwwirusowymi i immunomodulującymi, w tym badanie RECOVERY koordynowane w Wielkiej Brytanii, badanie SOLIDARITY koordynowane przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) oraz badanie ACTT koordynowane przez amerykańskie National Institutes of Health (NIH) i badanie REMAP-CAP. Nie ma ustalonych uniwersalnych schematów leczenia przyczynowego, niemniej jednak zgromadzone dane pozwoliły w roku 2021 na aktualizację zaleceń terapeutycznych w niektórych grupach chorych, wyróżnionych ze względu na przebieg zakażenia SARS-CoV-2 lub obecność czynników ryzyka progresji choroby u chorych na COVID-19.
Zgodnie z aktualnym stanowiskiem NIH (stan na 24.03.2021) w określonych sytuacjach u chorych na COVID-19 zaleca się stosowanie takich leków, jak: glikokortykosteroidy (GKS), remdesiwir, tocilizumab, baricytynib i przeciwciała monoklonalne (bamlaniwimab z etesewimabem).1
Szczegółowe zalecenia dotyczące zastosowania remdesiwiru, deksametazonu i innych GKS u chorych na COVID-19 przedstawiono w nr. 1/2021 „Medycyny Praktycznej”. Podsumowanie aktualnych zaleceń, oparte na wytycznych NIH, zawiera tabela 1.
| Tabela 1. Leki przeciwwirusowe i immunomodulujące zalecane do stosowania w wybranych grupach chorych na COVID-19a | ||||
|---|---|---|---|---|
| Lek | Działanie | Dawkowanie u dorosłychb | Wskazaniab | Uwagi |
| remdesiwir | przeciwwirusowe (hamuje replikację wirusa przez wpływ na wirusową polimerazę RNA zależną od RNA) | 1. dnia 200 mg we wlewie i.v. przez 30–120 min, następnie 100 mg i.v. co 24 h przez kolejne 4 dni; jeśli nie zaobserwowano zadowalającej poprawy oraz u pacjentów, u których stosuje się wentylację mechaniczną lub ECMO leczenie należy kontynuować do 10 dni od podania pierwszej dawki | chorzy hospitalizowani, wymagający tlenoterapii
zastosowanie remdesiwiru może być korzystne także u chorych hospitalizowanych niewymagających tlenoterapii, w razie dużego ryzyka progresji choroby |
zarejestrowany przez EMA; WHO opublikowała warunkowe zalecenie, aby nie stosować remdesiwiru u chorych na COVID-19 |
| deksametazon | przeciwzapalne i immunomodulujące (liczne punkty uchwytu) | 6 mg co 24 h p.o. lub i.v. przez ≤10 dni | chorzy hospitalizowani, wymagający tlenoterapii; największe korzyści z leczenia odnoszą pacjenci wymagający wentylacji mechanicznej | dopuszczony do stosowania u chorych na COVID-19 w UE przez EMA |
| tocilizumab | przeciwzapalne i immunomodulujące (antagonista receptora IL-6) | 8 mg/kg (maks. 800 mg) w pojedynczym wlewie i.v.; wg PTEiLChZ przy braku poprawy po 8–12 godz. można podać drugą dawkę; wg NIH nie ma danych, które potwierdzają zasadność podawania drugiej dawki tocilizumabu | chorzy hospitalizowani z COVID-19 o cieżkim przebiegu i progresją choroby lub w stanie krytycznym (do badania RECOVERY włączono chorych, u których stwierdzano uogólniony stan zapalny z CRP >75 mg/l jako kryterium włączenia do badania) | zarejestrowany w UE w innych wskazaniach leczniczych (m.in. reumatoidalne zapalenie stawów) |
| baricytynib | przeciwzapalne i immunomodulujące (inhibitor kinazy janusowej) | 4 mg p.o. przez 14 dni lub do wypisu ze szpitala (łącznie z remdesiwirem) | chorzy hospitalizowani z COVID-19 o ciężkim lub krytycznym przebiegu, u których nie można zastosować GKS | zarejestrowany w UE w innych wskazaniach leczniczych (reumatoidalne zapalenie stawów, atopowe zapalenie skóry) |
| a preparaty zawierające przeciwciała podano w tabeli 2 b na podstawie zaleceń NIH1 COVID-19 – choroba spowodowana przez SARS-CoV-2, CRP – stężenie białka C-reaktywnego, ECMO – pozaustrojowa oksygenacja membranowa, EMA – European Medicines Agency, GKS – glikokortykosteroid(y), i.v. – dożylnie, NIH – National Institutes of Health, p.o. – doustnie, PTEiLChZ – Polskie Towarzystwo Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych, UE – Unia Europejska | ||||
Tocilizumab
Tocilizumab to lek immunomodulujący, antagonista receptora interleukiny 6 (IL-6). Wyniki badań, opublikowane w 2021 roku, wskazują na jego korzystny wpływ na rokowanie u chorych na COVID-19 o ciężkim przebiegu. W lutym 2021 roku na platformie medRxiv przedstawiono (w formie artykułu nierecenzowanego) wnioski z badania RECOVERY, które stanowi największą jak dotąd próbę kliniczną oceniającą skuteczność tocilizumabu w COVID-19.2 Efekty leczenia tocilizumabem analizowano w grupie 4116 chorych (82% z nich otrzymywało jednocześnie GKS, najczęściej deksametazon), a opublikowane dane wskazują na zmniejszenie śmiertelności u hospitalizowanych chorych z zakażeniem SARS-CoV-2, wysyceniem krwi tętniczej tlenem (SpO2) <92% oraz stężeniem białka C-reaktywnego w surowicy (CRP) ≥75 mg/l, którzy otrzymywali tocilizumab. Wyniki analizy w podgrupach wyłonionych ze względu na stosowanie GKS wskazują na największe korzyści w podgrupie chorych otrzymujących jednocześnie GKS.
Wkrótce potem opublikowane zostały wyniki badania REMAP-CAP, w którym w grupie 895 chorych na COVID-19 wykazano istotne zmniejszenie śmiertelności u leczonych tocilizumabem chorych w stanie krytycznym z powodu zakażenia SARS-CoV-2.3 Do tego badania kwalifikowano chorych w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia wspomagania oddychania lub krążenia na oddziale intensywnej terapii (OIT).
W marcu 2021 roku opublikowano zaktualizowane zalecenia NIH dotyczące stosowania tocilizumabu u chorych na COVID-19, w których uwzględniono dane z obu tych badań. Zgodnie ze stanowiskiem panelu ekspertów NIH tocilizumab jest zalecany u chorych hospitalizowanych, z szybko rozwijającą się niewydolnością oddechową w przebiegu COVID-19, w tym u chorych:
- przyjętych na OIT w ciągu ostatnich 24 godzin, którzy wymagają wentylacji mechanicznej lub wysokoprzepływowej tlenoterapii donosowej (HFNOT, z FiO2 >0,4 lub przepływem tlenu >30 l/min)
- niedawno przyjętych do szpitala, ale nie na OIT, z gwałtownie narastającą potrzebą wspomagania oddychania, wymagających nieinwazyjnej wentylacji lub HFNOT oraz ze zwiększonymi wartościami wskaźników stanu zapalnego obserwowanych w badaniach laboratoryjnych.1
Zgodnie ze stanowiskiem NIH nie ma wystarczających dowodów na korzyści z leczenia tocilizumabem u chorych z hipoksemią, którzy wymagają konwencjonalnej tlenoterapii. U takich pacjentów eksperci NIH rekomendują zastosowanie remdesiwiru, remdesiwiru z deksametazonem lub samego deksametazonu. Niektórzy eksperci NIH zalecają tocilizumab także u chorych niewymagających nieinwazyjnej wentylacji ani HFNOT, u których stężenie CRP wynosi ≥75 mg/l oraz stwierdza się szybko narastającą potrzebę wspomagania oddechowego podczas stosowania deksametazonu.
Według NIH tocilizumabu nie powinno się stosować u chorych w stanie immunosupresji, ponieważ nie ma danych z badań RECOVERY i REMAP-CAP na temat bezpieczeństwa takiej terapii w tej grupie chorych.
Polskie Towarzystwo Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych (PTEiLChZ) w swoich zaleceniach z października 2020 roku zaleca stosowanie tocilizumabu u chorych w 3. stadium COVID-19 z niewydolnością oddechową (SpO2 <90%) oraz ze zwiększonym stężeniem IL-6 w surowicy (stan na 24.03.2021).4
