COVID-19 a zaburzenia hemostazy

Jak cytować: Windyga J.: COVID-19 a zaburzenia hemostazy. Med. Prakt., 2020; 7-8: 59–68

Skróty: APLA – przeciwciała antyfosfolipidowe, APTT (activated partial thromboplastin time) – czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, ARDS (acute respiratory distress syndrome) – zespół ostrej niewydolności oddechowej, CAC (COVID-19-associated coagulopathy) – koagulopatia w przebiegu COVID-19, COVID-19 (coronavirus disease) – choroba spowodowana przez SARS-CoV-2, DAMP (damage-associated molecular patterns) – wzorce molekularne związane z uszkodzeniem uszkodzeniem, DIC (disseminated intravascular coagulation) – rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, HDCz – heparyna drobnocząsteczkowa, HLH (hemophagocytic lymphohistiocytosis) – limfohistiocytoza hemofagocytowa, HNF – heparyna niefrakcjonowana, INR (international normalized ratio) – międzynarodowy współczynnik znormalizowany, ISTH – International Society on Thrombosis and Haemostasis, LDH (lactate dehydrogenase) – dehydrogenaza mleczanowa, MOF (multiorgan failure) – niewydolność wielonarządowa, NET (neutrophil extracellular traps) – neutrofilowe pułapki zewnątrzkomórkowe, OIOM – oddział intensywnej opieki medycznej, PT (prothrombin time) – czas protrombinowy, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) – koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej typu 2, SIC (sepsis-induced coagulopathy) – koagulopatia indukowana przez sepsę, TChZZ – tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa, TMA (thrombotic microangiopathies) – mikroangiopatie zakrzepowe, TT (thrombin time) – czas trombinowy, ZP – zatorowość płucna, ZŻG – zakrzepica żył głębokich, ŻChZZ – żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Wstęp

COVID-19 to choroba wywołana przez nowego koronawirusa SARS-CoV-2.^1,2 U większości chorych na COVID-19 występują objawy zakażenia układu oddechowego, które u części z nich ulegają progresji do ciężej przebiegającej choroby układowej, charakteryzującej się oporną na leczenie gorączką, ostrym uszkodzeniem płuc z zespołem ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), niewydolnością wielonarządową (MOF), wstrząsem i wysoką śmiertelnością.³

Uważna obserwacja pacjentów z COVID-19 wykazała, że u wielu z nich występowały nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych układu krzepnięcia krwi, przypominające inne układowe koagulopatie, na przykład rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe (DIC) czy mikroangiopatie zakrzepowe (TMA).⁴ Dość szybko okazało się też, że koagulopatia związana z COVID-19 ma równocześnie cechy odróżniające ją zarówno od DIC, jak i od TMA.⁵

Kolejnym bardzo ważnym znaleziskiem u chorych na COVID-19 o ciężkim przebiegu jest skłonność do powikłań zakrzepowo-zatorowych w układzie żylnym i tętniczym.⁶ Zwrócono uwagę zwłaszcza na powikłania zakrzepowe w krążeniu płucnym, co określono mianem płucnego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego albo płucnej wewnątrznaczyniowej koagulopatii.⁷ To z kolei zrodziło pytania o potencjalną rolę antykoagulantów i ich optymalne dawkowanie w profilaktyce i leczeniu chorych na COVID-19.

W niniejszym artykule zostaną podsumowane dotychczasowe obserwacje dotyczące zaburzeń hemostazy w COVID-19.

Laboratoryjne parametry hemostazy u chorych na COVID-19

Najbardziej charakterystycznym odchyleniem od normy w wynikach badań laboratoryjnych hemostazy u pacjentów z COVID-19 wymagających hospitalizacji jest zwiększone stężenie dimeru D. W badaniu przeprowadzonym w Chinach zwiększone stężenie dimeru D stwierdzono u 260 spośród 560 (46%) chorych na COVID-19.⁸ W innym chińskim badaniu, średnie stężenie dimeru D było mniejsze (0,61 µg/ml; zakres 0,35–1,29; norma: <0,50 µg/ml) u pacjentów zakażonych SARS-CoV-2, którzy następnie wyzdrowieli, w porównaniu z tymi, u których choroba doprowadziła do zgonu (2,12 µg/ml; 0,77–5,27).⁹ W kolejnym badaniu autorzy chińscy wykazali, że u pacjentów zakażonych SARS-CoV-2 wymagających hospitalizacji na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM) mediana stężenia dimeru D była istotnie statystycznie większa (2,4 mg/l; 0,6–14,4) niż u pacjentów zakażonych SARS-CoV-2, którzy nie wymagali hospitalizacji na OIOM (0,5 mg/l; 0,3–0,8; p = 0,0042).¹⁰ W retrospektywnym badaniu kohortowym pacjentów z COVID-19 wymagających hospitalizacji autorzy chińscy wykazali, że stężenie dimeru D >1 mg/l przy przyjęciu do szpitala wiązało się z 18-krotnym zwiększeniem ryzyka zgonu (95% CI: 2,6–128,6; p = 0,0033).¹¹

Zgodnie z zaleceniem International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) pacjentów zakażonych SARS-CoV-2 z istotnym (zdefiniowanym jako 3–4-krotność górnej granicy normy) zwiększeniem stężenia dimeru D we krwi powinno się hospitalizować, nawet jeśli nie ma innych objawów zakażenia.¹²

Autorzy chińscy wykazali, że czas protrombinowy (PT) zmierzony w chwili przyjęcia do szpitala był nieznacznie dłuższy u pacjentów z COVID-19, którzy następnie zmarli (15,6 s; 14,4–16,3) w porównaniu z PT u chorych, którzy przeżyli (13,6 s; 13,0–14,3) – zakres wartości prawidłowych PT w tym badaniu: 11,5–14,5 s.⁹ PT był w chwili hospitalizacji minimalnie dłuższy u pacjentów wymagających leczenia na OIOM (12,2 s; 11,2–13,4) w porównaniu z pacjentami z COVID-19, którzy nie wymagali leczenia na OIOM (10,7; 9,8–12,1).¹⁰ Eksperci ISTH przestrzegają przed przedstawianiem wyników oznaczeń PT w postaci międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), albowiem subtelne różnice w długości PT stają się niewidoczne po przeliczeniu PT na INR.¹²

Biorąc pod uwagę powyższe dane na temat PT, ISTH zaleca oznaczanie PT u wszystkich pacjentów z COVID-19.¹²

Z dotychczas opublikowanych badań wynika, że małopłytkowość, definiowaną jako zmniejszenie liczby płytek krwi <100 000/µl, stwierdza się w chwili przyjęcia do szpitala jedynie u 5% pacjentów zakażonych SARS-CoV-2.¹⁰ U 70–95% chorych na COVID-19 o cięższym przebiegu klinicznym liczba płytek wynosiła <150 000/µl. Metaanaliza 9 badań wykazała, że liczba płytek jest istotnie statystycznie mniejsza w przypadku ciężkiego przebiegu klinicznego SARS-CoV-2 i że zmniejszanie się liczby płytek krwi koreluje ze zwiększeniem śmiertelności chorych na COVID-19.¹³

Na razie rola małopłytkowości jako czynnika prognostycznego w przebiegu zakażenia COVID-19 jest niejasna. Niemniej jednak ISTH zaleca, by u każdego pacjenta z COVID-19 wymagającego hospitalizacji oznaczyć liczbę płytek.¹²

Średnie stężenie fibrynogenu u osób zakażonych SARS-CoV-2 oscyluje zwykle wokół górnej granicy normy, co wynika najpewniej z toczącego się w organizmie procesu zapalnego. Nagłe zmniejszenie stężenia fibrynogenu <1,0 g/l niedługo przed śmiercią było jednak typowe dla wielu chorych na COVID-19 w ośrodkach chińskich.⁹

Eksperci ISTH nie wskazywali na konieczność oznaczania stężenia fibrynogenu u każdego pacjenta z COVID-19 w chwili przyjęcia do szpitala.¹² Jednak biorąc pod uwagę łatwość wykonania testu, jego powszechną dostępność oraz przydatność w dalszym monitorowaniu układu hemostazy w trakcie hospitalizacji, zdaniem wielu autorów parametr ten powinien być uwzględniony przy wstępnej ocenie układu hemostazy u hospitalizowanych chorych na COVID-19.¹⁴

Kolejnym powszechnie dostępnym testem laboratoryjnym hemostazy jest czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), który odzwierciedla proces krzepnięcia zależny od czynników krzepnięcia tzw. szlaku wewnątrzpochodnego (czynniki krzepnięcia XII, XI, IX i VIII) oraz drogi wspólnej (czynniki krzepnięcia X, V, II i I). W badaniu Tang i wsp. APTT był dłuższy w grupie chorych na COVID-19, którzy następnie zmarli, w porównaniu z grupą chorych, którzy przeżyli, choć różnica nie była istotna statystycznie.⁹ Eksperci ISTH nie wskazali na APTT jako na test, który powinno się wykonywać u wszystkich hospitalizowanych pacjentów z COVID-19.¹² W innych opracowaniach APTT wymienia się jednak wśród zalecanych testów do wykonania u chorych na COVID-19 leczonych w warunkach szpitalnych.^14,15

W jednym badaniu oznaczano u chorych na COVID-19 także aktywność antytrombiny.⁹ Zanotowano mniejsze wartości tego parametru u pacjentów, którzy następnie zmarli, w porównaniu z tymi, którzy przeżyli, ale bardzo rzadko aktywność antytrombiny spadała poniżej dolnej wartości zakresu normy. Czas trombinowy (TT) może ulegać wydłużeniu wraz z narastaniem koagulopatii.

Zgodnie z wytycznymi ISTH, u wszystkich pacjentów zakażonych SARS-CoV-2 należy oznaczyć wyjściowe stężenie dimeru D oraz PT i liczbę płytek krwi, albowiem wyniki tych oznaczeń mogą być pomocne przy podejmowaniu decyzji o konieczności hospitalizacji.¹² Mogą one także ułatwić wstępną ocenę ryzyka ciężkiego przebiegu zakażenia SARS-CoV-2 i zgonu. Istotne nieprawidłowości w wynikach tych badań mogą wskazywać na konieczność zastosowania leków przeciwkrzepliwych mimo braku jednoznacznych wskazań klinicznych do antykoagulacji (p. dalej). Interpretując wyniki omawianych badań laboratoryjnych, należy brać pod uwagę różne potencjalne czynniki interferujące, na przykład przewlekłą antykoagulację z innych wskazań niż COVID-19 albo przewlekłą chorobę wątroby z wtórnymi zaburzeniami układu krzepnięcia krwi.

U hospitalizowanych pacjentów z COVID-19, a zwłaszcza w przypadku ciężkiego przebiegu zakażenia, konieczne staje się systematyczne monitorowanie parametrów hemostazy. Pogłębianie małopłytkowości, narastanie stężenia dimeru D, wydłużanie PT oraz pogłębianie hipofibrynogenemii może świadczyć o rozwoju DIC. W badaniu chińskim DIC rozwinął się u 71,4% pacjentów z COVID-19, którzy następnie zmarli, a jedynie u 0,6% pacjentów z COVID-19, którzy przeżyli.⁹

Sepsa, SIC, DIC

W przebiegu każdego ciężkiego zakażenia dochodzi do wtórnej aktywacji krzepnięcia krwi. Jest to typowa reakcja obronna ustroju, który „używa” układu hemostazy do zatrzymania rozsiewu drobnoustrojów. W skrajnej sytuacji, kiedy aktywacja krzepnięcia krwi wymyka się spod kontroli endogennych mechanizmów antykoagulacyjnych, a ostra uogólniona reakcja zapalna prowadzi do rozległego uszkodzenia śródbłonka naczyń, powikłaniem ciężkiego zakażenia może być ostre rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe z  następczym niedokrwieniem tkanek wiodącym do rozwoju MOF. Etapem pośrednim między aktywacją krzepnięcia krwi w przebiegu zakażenia a ostrym DIC jest koagulopatia wywołana przez sepsę (SIC). W tabeli 1 przedstawiono punktowy system rozpoznania ostrego DIC i SIC, zaproponowany przez Scientific and Standardization Committee on Perioperative and Critical Care of the ISTH.^16,17 W największym skrócie – małopłytkowość wynika z uwięzienia płytek krwi w mikrozakrzepach, narastające stężenie dimeru D wskazuje na nadmiar spolimeryzowanej fibryny w przestrzeni wewnątrz- i zewnątrznaczyniowej, hipofibrynogenemia jest skutkiem zużycia fibrynogenu do wytworzenia mikrozakrzepów, a wydłużony czas protrombinowy świadczy o niedoborach czynników krzepnięcia, które zostały zużyte do wytworzenia zakrzepów. Współistniejąca niewydolność narządów (przede wszystkim szpiku, wątroby, śledziony i nerek) wpływa zarówno na przebieg kliniczny DIC, jak i na dynamikę zmian parametrów laboratoryjnych.

Za ideą wyodrębnienia SIC stoi przekonanie ekspertów, poparte wynikami badań klinicznych, że zastosowanie leków przeciwkrzepliwych na etapie SIC może wpłynąć korzystnie na dalszy przebieg choroby, podczas gdy korzyść z włączenia leków przeciwkrzepliwych po rozwinięciu się ostrego DIC z towarzyszącym MOF jest co najwyżej wątpliwa. ¹⁷ W tym miejscu warto zwrócić uwagę na cztery kwestie. Po pierwsze, korzyść ze stosowania leków przeciwkrzepliwych u chorych z sepsą, u których nie rozwinęła się SIC, jest wątpliwa; innymi słowy: najlepszym momentem do zastosowania antykoagulacji wydaje się początek rozwoju koagulopatii w przebiegu sepsy (SIC), a nie sama sepsa, bądź już w pełni rozwinięty ostry DIC. Po drugie, należy odróżnić stosowanie leków przeciwkrzepliwych w celu prewencji progresji SIC do DIC od profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Zastosowanie farmakologicznej profilaktyki ŻChZZ powinno się rozważać u każdego pacjenta hospitalizowanego z powodu ostrej choroby internistycznej bądź wymagającego leczenia na OIOM (najważniejszym przeciwwskazaniem do antykoagulacji jest istotne klinicznie krwawienie lub duże ryzyko wystąpienia istotnego klinicznie krwawienia). Po trzecie, w prewencji progresji SIC do DIC obok heparyn niefrakcjonowanej (HNF) i drobnocząsteczkowej (HDCz) testuje się inne leki, na przykład trombomodulinę i antytrombinę.¹⁷ Trzeba jednak wyraźnie zaznaczyć, że oba wymienione leki są stosowane w omawianym wskazaniu praktycznie wyłącznie w Japonii, podczas gdy w Europie i Ameryce Północnej dominują HNF i HDCz. Po czwarte, o ile w prewencji ŻChZZ stosuje się HNF i HDCz w dawkach profilaktycznych, o tyle w SIC sugeruje się rozważenie podania heparyn w dawkach terapeutycznych. ¹⁷

Charakterystyka koagulopatii w przebiegu zakażenia
SARS-CoV-2

Początkowo zakażenie SARS-CoV-2 objawia się gorączką, osłabieniem mięśniowym, kaszlem i dusznością, rzadziej bólem głowy, biegunką, nudnościami i wymiotami oraz zaburzeniami odczuwania smaku i węchu. Wirus przenosi się z prądem krwi i umiejscawia głównie w płucach, przewodzie pokarmowym i sercu – narządach, w których na komórkach znajduje się konwertaza angiotensyny typu 2, będąca również receptorem dla SARS-CoV-2.¹⁸

Najważniejsze znaczenie dla dalszych losów chorego ma przebieg zakażenia w płucach. Zajęcie pęcherzyków płucnych wywołuje miejscową reakcję zapalną, której towarzyszą uwolnienie dużej ilości prozapalnych cytokin (m.in. interleukiny 6, interleukiny 1, czynnika martwicy nowotworów α, interferonu γ, czynnika wzrostu kolonii granulocytów) oraz aktywacja i nagromadzenie komórek jednojądrowych i neutrofilów, co prowadzi do rozszerzania obszaru uszkodzenia m.in. na komórki śródbłonka drobnych naczyń krwionośnych płuc, które tracą swoje naturalne właściwości antykoagulacyjne.^4,18-23 W badaniach autopsyjnych wykazano nadto nasiloną apoptozę komórek śródbłonka i komórek jednojądrowych.⁴

Obok prozapalnych cytokin, które indukują ekspresję czynnika tkankowego na jednojądrowych komórkach krwi i komórkach śródbłonka, do najważniejszych czynników prozakrzepowych toczącego się w płucach procesu chorobowego zalicza się: neutrofilowe pułapki zewnątrzkomórkowe (NET) aktywujące czynniki kontaktu; polifosforany pochodzące z mikroorganizmów, które wykazują zdolność aktywacji płytek krwi, mastocytów i czynnika XII; składowe układu dopełniacza oraz wzorce molekularne związane z uszkodzeniem (DAMP).²⁴ Zakrzepica w mikrokrążeniu płucnym doprowadza do narastania niewydolności oddechowej. Co ciekawe, badania autopsyjne wykazały złogi fibryny zarówno wewnątrz naczyń krwionośnych, jak i w przestrzeni okołonaczyniowej.^19-23 Badacze zwracają także uwagę na skurcz drobnych naczyń płucnych jako na dodatkowy czynnik zaburzający perfuzję tkanki płucnej.⁴ W najgorszym scenariuszu, który na szczęście dotyczy mniejszości chorych na COVID-19, zmiany zapalno-zakrzepowe obejmują coraz większe obszary płuc, ewoluują do zmian proliferacyjnych, by w końcowej fazie ulec zwłóknieniu i doprowadzić do zgonu chorego.

Tempo rozwoju zakażenia oraz tempo odpowiedzi ustroju na zakażenie są dość szybkie; mediana czasu od pierwszych objawów zakażenia do hospitalizacji wynosi 7 dni, do wystąpienia duszności – 8 dni, do rozwoju śródmiąższowych zmian zapalnych – 9 dni, do rozwoju ARDS wymagającej leczenia na OIOM – 10,5 dnia, do wypisu ze szpitala lub zgonu – 22 dni.¹⁵

Opisane wcześniej odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych układu hemostazy u chorych z zakażeniem SARS-CoV-2 o ciężkim przebiegu wskazują na aktywację układu krzepnięcia odpowiadającą SIC lub DIC (tab. 2). A jednak, co podkreślają różni eksperci, zaburzenia hemostazy w COVID-19 wykazują cechy odróżniające je od DIC w przebiegu sepsy. Po pierwsze, w porównaniu z chorymi na COVID-19 u chorych z DIC na podłożu sepsy małopłytkowość i hipofibrynogenemia są bardziej nasilone, a zwiększenie stężenia dimeru D mniejsze. Po drugie, u chorych na COVID-19 spełniających kryteria rozpoznania ostrego DIC według ISTH praktycznie nie obserwuje się powikłań krwotocznych, które często występują w innych postaciach ostrego DIC, w tym w DIC na podłożu sepsy.^4,5,12 Ta ostatnia obserwacja ma duże znaczenie praktyczne, albowiem wskazuje na potencjalne bezpieczeństwo stosowania leków przeciwkrzepliwych u chorych na COVID-19 (p. dalej).

U części pacjentów, którzy zmarli z powodu zakażenia SARS-CoV-2, badania autopsyjne wykazały obecność skrzeplin w dużych naczyniach płucnych oraz zakrzepy bogate w płytki krwi w mikrokrążeniu płuc i innych narządów.^19-23 To ostatnie znalezisko nasunęło podejrzenie mikroangiopatii zakrzepowej (TMA). Co więcej, we krwi pacjentów zakażonych SARS-CoV-2 wykrywa się nierzadko zwiększoną aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) i zwiększone stężenie ferrytyny, które są także typowe dla TMA.^4,5 Ponieważ jednak u chorych z COVID-19 nie znajduje się schistocytów w rozmazie krwi obwodowej, a małopłytkowość w przebiegu zakażenia SARS-CoV-2 jest znacznie mniejsza niż w zakrzepowej plamicy małopłytkowej i atypowym zespole hemolityczno-mocznicowym, koncepcję zakładającą występowanie TMA w przebiegu COVID-19 należy raczej odrzucić (choć trzeba odnotować, że w piśmiennictwie nie ma na razie danych na temat stężenia metaloproteinazy ADAMTS13 u chorych na COVID-19).

Należy też wspomnieć o podobieństwie COVID-19 i limfohistiocytozy hemofagocytowej (HLH). Dla HLH także typowe są hiperferrytynemia i zwiększenie aktywności LDH w surowicy, a przebieg kliniczny, notabene także zależny od „burzy cytokinowej”, jest zbliżony do przebiegu klinicznego COVID-19, łącznie z obserwowanym w płucach charakterystycznym obrazem radiologicznym zmian typu mlecznego szkła.²⁵ W odróżnieniu od COVID-19 w przebiegu HLH dodatkowo występują jednak wieloliniowa cytopenia i hipofibrynogenemia.

Ostatnio opublikowano wyniki interesujących badań, z których wynika, że w przebiegu ciężkiego zakażenia SARS-CoV-2 dochodzi do znacznego stłumienia układu fibrynolizy, czego wyrazem jest m.in. całkowity brak lizy skrzepu w tromboelastografii (TEG; parametr LY30 = 0%).²⁶ Wyniki te są o tyle zaskakujące, że dimer D, którego duże stężenie jest tak charakterystyczne dla pacjentów z COVID-19, powstaje wskutek trawienia fibryny przez główną składową układu fibrynolizy – plazminę. Autorzy tego doniesienia uważają, że przy dużych ilościach spolimeryzowanej fibryny w krwiobiegu chorych na COVID-19 nawet niewielka aktywność fibrynolityczna wystarczy do powstania dużej ilości dimeru D. Alternatywna teoria zakłada, że SARS-CoV-2 początkowo aktywuje układ fibrynolizy, który następnie przechodzi w stan przytłumienia. Zdaniem autorów badania stosowanie skali punktowej ISTH (tab. 1) do oceny nasilenia koagulopatii u pacjentów z COVID-19 nie jest właściwe, gdyż nie rozwija się u nich typowy DIC.²⁶

Podsumowując dotychczas opublikowane dane, należy przyjąć, że w odpowiedzi na zakażenie SARS-CoV-2 układ hemostazy zwiększa swój potencjał prozakrzepowy w mechanizmach zależnych w głównej mierze od silnej reakcji zapalnej (tzw. burza cytokinowa) i uszkodzenia śródbłonka, a być może także przytłumienia układu fibrynolizy. Nie można także wykluczyć bezpośredniego, swoistego działania koronawirusa na wybrane składowe układu hemostazy, których wynikiem jest zwiększony potencjał trombogenny zakażonego organizmu, choć jak na razie nie ma mocnych danych potwierdzających taką hipotezę. Laboratoryjny obraz parametrów hemostazy u chorego na COVID-19 przypomina SIC i DIC, ale przy uwzględnieniu umiejscowienia skrzeplin głównie w mikrokrążeniu płucnym bardziej właściwe – zdaniem niektórych autorów – byłoby zastosowanie terminu „płucna koagulopatia wewnątrznaczyniowa”. Jednocześnie nie można pominąć faktu, że w badaniach autopsyjnych u chorych na COVID-19 znajdowano zakrzepy także poza krążeniem płucnym, m.in. w  nerkach. Ważną i odmienną od SIC i DIC cechą koagulopatii związanej z SARS-CoV-2 jest praktycznie niewystępowanie skazy krwotocznej (tab. 3). Aby zaznaczyć odrębności zaburzeń krzepnięcia krwi u osób zakażonych SARS-CoV-2 od innych koagulopatii, eksperci zaproponowali termin „koagulopatia w przebiegu COVID-19” (CAC).²⁷ Nie można zapominać, że poza zmianami w mikrokrążeniu chorzy na COVID-19 wykazują także skłonność do rozwoju zakrzepów w większych naczyniach.