Postanowiliśmy stworzyć metodę, która będzie tak skuteczna, jak przeszczepienie trzustki i tak mało inwazyjna, jak przeszczepienie wysp trzustkowych. Nie będzie wymagała zmarłego dawcy, ani leczenia immunosupresyjnego – mówi dr hab. n. med. Michał Wszoła, którego zespół jako pierwszy na świecie wydrukował bioniczną trzustkę w technice 3D.
Dr hab. n. med. Michał Wszoła/ Fot. Fundacja Badań i Rozwoju Nauki
Agnieszka Krupa: Czym różni się trzustka bioniczna od sztucznej?
Dr hab. n. med. Michał Wszoła: Trzustka bioniczna z założenia będzie narządem przeznaczonym dla chorych na cukrzycę typu 1 z ciężkimi powikłaniami. Do leczenia sztuczną trzustką kwalifikowani są natomiast chorzy na cukrzycę typu 1 bez powikłań cukrzycowych, bez niedocukrzeń, bez hipoglikemii, których nie da się wyczuć – można powiedzieć, że „zdrowi pacjenci z cukrzycą”. Być może w pewnym momencie rozwoju, te dwa typy leczenia będą kierowane do tej samej grupy chorych.
Trzustka bioniczna jest zbudowana z żywych komórek, elementów biologicznych, a sztuczna jest zwykłym mechanicznym urządzeniem. Są to dwa różne systemy, które działają trochę na dwóch różnych biegunach cukrzycy.
Zacznijmy od sztucznej trzustki.
„Sztuczna trzustka” to pojęcie ogólne, którym określamy pompę insulinową, czyli mechaniczne urządzenie, produkowane przez wiele firm. Najbardziej zbliżone do sztucznej trzustki są wchodzące obecnie na rynek pompy dwuhormonalne, czyli pompa insulinowa, która produkuje insulinę oraz podaje glukagon w sytuacji niskiego stężenia glukozy we krwi. Są to bardzo dobre urządzenia, mające wiele zalet, na pewno będą się jeszcze rozwijały. Mówię o tym, żeby podkreślić, że nie jestem przeciwnikiem tych pomp, nie jest to konkurencja dla bionicznej trzustki.
Sztuczna trzustka ma jednak swoje ograniczenia – ciągły pomiar glikemii odbywa się co 5 minut, więc pytanie, jak rozumiemy ciągłość. Dodatkowo, stężenie glukozy we krwi mierzone jest w płynie zewnątrzkomórkowym, gdzie jest mniej więcej 25 minut opóźnienia w stosunku do tego, co się dzieje w krwioobiegu. Jeżeli mamy niedocukrzenie w krwioobiegu, to w płynie zewnątrzkomórkowym będzie ono widoczne po 25 minutach od wystąpienia zdarzenia. Jeśli dołożymy do tego pomiar co 5 minut, to może być tak, że zdarzenie zostanie zasygnalizowane dopiero 30 minut po wystąpieniu.
Oczywiście, wszystkie pompy, które nazywają się sztucznymi trzustkami działają na zasadzie zamkniętej pętli, a algorytmy są stale doskonalone przez producentów – możemy śledzić trendy, po których widać, czy rozpoczął się spadek czy wzrost stężenia glukozy we krwi. Jednak nie zapewnia to sytuacji, w której możemy utrzymać glikemię w prawidłowych granicach, jak to jest u zdrowego człowieka lub u osoby po przeszczepieniu trzustki.
Czym w takim razie jest bioniczna trzustka?
Cała koncepcja bionicznej trzustki wywodzi się z transplantologii, czyli z przeszczepiania trzustki i wysp trzustkowych.
Na chwilę obecną nasza bioniczna trzustka składa się z wysp trzustkowych zatopionych w specjalnym biologicznym biotuszu, który ma imitować naturalne miejsce bytowania w trzustce. Wokół wysp trzustkowych udało nam się wydrukować układ naczyniowy, do którego podłączyliśmy aktywny przepływ. Wydrukowaną trzustkę umieściliśmy w bioreaktorze. Wykonaliśmy już rezonans magnetyczny i tomografię komputerową, żeby ocenić trzustkę wewnątrz. Układ naczyniowy był dokładnie taki, jak zaplanowaliśmy na wydruku, nie było żadnych przemieszczeń i błędów – wszystkie naczynia zostały odwzorowane tak, jak to napisaliśmy w programie komputerowym. Teraz możemy zrobić rekonstrukcję obrazów w 3D.
Czy da się porównać trzustkę od dawcy z trzustką bioniczną?
Przeszczepienie trzustki jest bardzo dobrą metodą leczenia, śmiem powiedzieć, że obecnie jest to jedyna dostępna metoda przeznaczona dla chorych na cukrzycę typu 1 z powikłaniami cukrzycowymi, która daje szansę na wyleczenie – wartość hemoglobiny glikowanej po udanym przeszczepieniu wraca do normy, a powikłania się nie rozwijają lub ich rozwój jest znacznie spowolniony.
Których chorych kwalifikuje się do przeszczepienia?
Chorych na cukrzycę typu 1 z powikłaniami cukrzycowymi, np. z rozwijającą się polineuropatią proliferacyjną, kiedy mimo leczenia okulistycznego – laserowania, witrektomii, cały czas dochodzi do rozwoju problemów okulistycznych i istnieje duże ryzyko utraty wzroku.
Wskazaniem do przeszczepienia trzustki jest brak odczuwania hipoglikemii – jeśli stężenie glukozy we krwi wynosi poniżej 54 mg/dl, a chory nie ma żadnych objawów prodromalnych, takich jak: drżenie rąk, potliwość (wzmożona ze względu na uszkodzenie układu neurowegetatywnego), wtedy istnieje ryzyko utraty przytomności i zgonu. Okołu 6% zgonów w cukrzycy to wynik ciężkich hipoglikemii.
Z kolei, jeśli u chorego na cukrzycę doszło do niewydolności nerek, wówczas otrzymuje on przeszczepienie dwunarządowe – nerkę i trzustkę.
Jeżeli chory przejdzie wstępne kwalifikacje i nie ma przeciwwskazań, może zostać wpisany na listę oczekujących na przeszczep, ze świadomością, że operacja niesie duże ryzyko, ale jeśli się powiedzie, to można powiedzieć, że jest wyleczony z cukrzycy. Przynajmniej do momentu, kiedy trzustka będzie działać.
Jakie są ograniczenia transplantologii?
Jest to trudna metoda leczenia i wiąże się z ryzykiem ciężkich powikłań okołooperacyjnych, dlatego bardzo ogranicza się potencjalną grupę pacjentów, którzy mogą otrzymać przeszczep. Krótko mówiąc, są to pacjenci, dla których nie ma innych opcji terapeutycznych. Z kolei w przypadku drugiego wariantu leczenia, czyli przeszczepienia wysp trzustkowych, efekty nie są tak dobre, jak po przeszczepieniu całego narządu, co też znacznie ogranicza wskazania do bardzo wąskiej grupy chorych.
Brakuje też dawców.
Dokładnie – możemy wykonać tylko tyle przeszczepień, ilu mamy dawców. W 2018 roku w Polsce wykonano 21 przeszczepień trzustki i jedno przeszczepienie wysp trzustkowych. 10 tys. osób z cukrzycą ma ciężkie powikłania i powinno być zakwalifikowanych albo do jednego, albo do drugiego przeszczepu – a nie są.
Kolejnym problemem przy przeszczepieniu jest to, że chory musi przyjmować leki immunosupresyjne, hamujące odrzucenie przeszczepu.
Mając na uwadze te wszystkie problemy, postanowiliśmy stworzyć metodę, która będzie tak skuteczna, jak przeszczepienie trzustki i tak mało inwazyjna, jak przeszczepienie wysp trzustkowych – nie będzie wymagała zmarłego dawcy, ani leczenia immunosupresyjnego.
Jeszcze tego celu nie osiągnęliśmy, zrobiliśmy pierwszy krok w tym kierunku. Mamy wzór bionicznej trzustki, udało nam się wydrukować prototyp.
Jakie będą dalsze etapy prac nad tym projektem?
Niezależnym torem toczą się prace, które mają umożliwić nam wykorzystanie komórek osoby chorej na cukrzycę, bez wykorzystywania wysp trzustkowych.
Pracujemy nad transformacją komórek macierzystych w kierunku komórek produkujących insulinę i glukagon, które następnie w warunkach in vitro w laboratorium łączy się w takie organoidy, pseudowyspy trzustkowe stworzone przez nas. Jeśli nam się uda, będziemy mieli gotowy narząd z całym zrębem i układem naczyniowym, a zamiast zwykłych wysp trzustkowych, użyjemy tych stworzonych przez nas. Wówczas wykonamy taki sam wydruk 3D, jak obecnie. Po wydruku, narząd umieszcza się w bioreaktorze, w którym przez kilka dni dojrzewa, żeby móc przeprowadzić testy żywotności i funkcjonalności. Ale do tego jeszcze długa droga.
Wracając do bionicznej trzustki – narząd składa się z komórek produkujących insulinę i glukagon bezpośrednio do krwioobiegu.
Bioniczna trzustka będzie imitowała naturalną produkcję insuliny i odpowiedź na wysokie bądź niskie stężenie glukozy we krwi będzie naturalna. Dlatego na pewno w lepszym stopniu będzie powstrzymać powikłania cukrzycy. Jeśli wszystko się uda, przejdziemy do fazy klinicznej. Zaczniemy od chorych na cukrzycę typu 1 z ciężkimi powikłaniami, którzy obecnie nie mają opcji terapeutycznych. To oni w pierwszej kolejności skorzystają na tym innowacyjnym urządzeniu.
Czy możemy mówić o przełomie w leczeniu cukrzycy typu 1?
To nie jest cudowne lekarstwo na cukrzycę i nie takie miało być w założeniu. Na pewno ułatwi leczenie, pod warunkiem, że wszystko się uda – pamiętajmy, że jesteśmy w fazie przedklinicznej. Program StrategMed finansowany przez Narodowe Centrum Badań i Rozwoju kończy się na etapie przedklinicznym. Wykonujemy badania na zwierzętach, za miesiąc rozpoczynamy badania na myszach, a jesienią – na świniach. Dopiero po tym etapie będziemy mogli powiedzieć, że wszystko się udało i umiemy wydrukować bioniczną trzustkę. Wtedy też się okaże, czy będziemy mogli przejść do fazy klinicznej. To będzie zupełnie nowe zadanie.
Prace laboratoryjne zespołu/ Fot. Fundacja Badań i Rozwoju Nauki
Kiedy można się spodziewać użycia bionicznej trzustki w praktyce?
Zakładając, że wszystko pójdzie bardzo dobrze, że nie pojawią się żadne przeszkody, otrzymamy finansowanie na fazę kliniczną, to myślę, że nie wcześniej niż za 4 lata.
Poruszamy się po nieznanym polu. Wytworzyliśmy biotusz, model bionicznej trzustki, bioreaktor, w którym przechowujemy ten narząd, wytworzyliśmy płyn, który przez tę trzustkę przepływa, dostarcza tlen i substancje odżywcze. Jeśli chcemy, aby te osiągnięcia weszły w etap badań klinicznych, wszystko wymaga przeprowadzenia odpowiednich testów. Każdy z tych elementów musi pójść swoją niezależną drogą naukową, żeby uzyskać kwalifikację do etapu badań klinicznych.
Pomimo tego, że w pracach nad projektem bierze udział 6 dużych ośrodków – konsorcjum Bionic, Fundacja Badań i Rozwoju Nauki, której jestem przedstawicielem, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Politechnika Warszawska, Instytut Biologii Doświadczalnej PAN im. M. Nenckiego, Szpital Kliniczny Dzieciątka Jezus, MediSpace Sp. Z o.o., to duże i skomplikowane wyzwanie.
Cztery lata to krótki okres.
Zastanawiam się, czy nie jestem zbyt dużym optymistą. Ale proszę zwrócić uwagę, że projekt trwa od dwóch lat, prace zaczęliśmy w marcu 2017 roku od samej koncepcji. Dokładnie po 2 latach, w marcu 2019 roku osiągnęliśmy zamierzony cel. W tym czasie wiele rzeczy się potwierdziło, wiele nie, napotkaliśmy dużo przeszkód, ale jesteśmy tu, gdzie jesteśmy.
Nawet przedstawiciele firmy produkującej biodrukarkę, którą wydrukowaliśmy trzustkę, jedna z największych firm biotechnologicznych na świecie produkujących biodrukarki i różnego rodzaju oprzyrządowania do drukowania, byli zdziwieni, że nam się to udało, że stworzyliśmy tak doskonały biotusz. Żaden z materiałów, które obecnie mają dostępne w sprzedaży komercyjnej, nie ma takich właściwości, jak ten stworzony przez nas.
Jakich materiałów użyto do wytworzenia bionicznej trzustki?
Nie mogę tego zdradzić, ponieważ jesteśmy w trakcie procedury patentowej. Wyspy trzustkowe zostały pobrane od świni, bo to nie ma znaczenia – chodzi o stworzenie pewnego modelu.
Zespół naukowy/ Fot. Fundacja Badań i Rozwoju Nauki
Już wcześniej opracował Pan metodę mało inwazyjnego leczenia powikłanej cukrzycy przy użyciu endoskopowego przeszczepienia wysp trzustkowych pod śluzówkę żołądka. Jak oceniana jest ta metoda?
W zeszłym roku opublikowaliśmy trzyletnie obserwacje pierwszych pacjentów, którzy zostali poddani tej metodzie leczenia. Jest to dobra metoda, ale na pewno nie rozwiąże wszystkich problemów.
Czy jest lepsza niż standardowe przeszczepienie do żyły wrotnej wątroby?
Na to pytanie trudno jeszcze odpowiedzieć. Liczba pacjentów jest zbyt mała, tak naprawdę trzeba by przeprowadzić kilkuletnie randomizowane badanie, które oceniłoby wyniki. Dotychczasowe szczątkowe wyniki dotyczące przeszczepienia wysp trzustkowych można odnaleźć w dostępnych publikacjach medycznych.
Technika endoskopowa jest zarezerwowana dla chorych, którzy mają wskazanie do przeczepienia wysp trzustkowych, ale nie mogą mieć ich podanych do układu wrotnego wątroby ze względu na jakieś przeciwwskazania, np. przebyte choroby wątroby, nadciśnienie wrotne. Aby nie zamykać tym pacjentom drogi do tej metody, podajemy wyspy trzustkowe endoskopowo do śluzówki żołądka.
To jedna z przyczyn, dla których zajmujemy się bioniczną trzustką – choć endoskopowe przeszczepienie wysp trzustkowych jest dobrą i fajną metodą, nie spełniło moich oczekiwań. Nie jest cudowną metodą leczenia – traktuję to w pewien sposób na równi z klasycznym przeszczepieniem.
Można powiedzieć, że Polska jest liderem w opracowywaniu metod leczenia cukrzycy, takich jak bioniczna trzustka i wyspy trzustkowe?
Nie lubię określenia „lider”, ale na pewno badania, które prowadzimy powodują, że jesteśmy w światowej czołówce.
Poza bioniczną trzustką, czy endoskopowym przeszczepieniem, są też inne projekty. Np. prof. dr hab. med. Piotr Trzonkowski z Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego prowadzi badania nad limfocytami T regulatorowymi (TREG) i ich pionierskim zastosowaniu w terapii cukrzycy typu 1. Na Warszawskim Uniwersytecie Medycznym podaje się doustną szczepionkę chorym zagrożonym cukrzycą licząc, że nie rozwinie się u nich ta choroba.
Czy trzustka bioniczna to w przyszłości także nadzieja dla chorych na raka trzustki?
Rak trzustki to zupełnie inna tematyka – w tej chorobie największym problemem są przerzuty i z nimi trzeba sobie najpierw poradzić. Pomoc, jaką możemy zaoferować onkologii to fakt, że stworzyliśmy narząd, który działa poza organizmem człowieka, można na nim prowadzić badania lekowe, można drukować taką trzustkę z komórkami nowotworowymi i oceniać skuteczność działania odpowiednich leków bez konieczności przeprowadzania badań na zwierzętach. Szybko i w miarę tanio w porównaniu do procedur i problemów związanych z badaniami na żywych organizmach. Jeśli pod tym kątem spojrzymy na bioniczną trzustkę, to w leczeniu onkologicznym może być pomocna, ale nie jako bezpośrednia metoda leczenia.
Rozmawiała Agnieszka Krupa
Dr hab. n. med. Michał Wszoła – chirurg ogólny i transplantolog. Brał udział w pierwszym przeszczepieniu wysp trzustkowych w Polsce (2008) oraz pierwszym przeszczepieniu samej trzustki (2010). Z połączenia jego dwóch pasji – transplantologii i endoskopii powstała nowa metoda mniej inwazyjnego leczenia powikłanej cukrzycy – endoskopowe przeszczepienie wysp trzustkowych pod śluzówkę żołądka (w 2013 roku wykonał pierwszy tego typu zabieg na świecie), który obecnie stosowany jest w kilku ośrodkach w Stanach Zjednoczonych. Obecnie wraz Fundacją Badań i Rozwoju Nauki, Warszawskim Uniwersytetem Medycznym i innymi instytucjami pracuje nad biodrukowaniem 3D trzustki. Jest także pomysłodawcą i współtwórcą portalu wymiany wiedzy medycznej www.medtube.net, jednej z największych na świecie baz multimedialnych oraz aplikacji medycznej www.medizzy.com gromadzącej ponad 400 tysięcy lekarzy i studentów medycyny z całego świata.
