Szanowni Państwo,

Medycyna Praktyczna wykorzystuje w swoich serwisach pliki cookies i inne pokrewne technologie. Używamy cookies w celu dostosowania naszych serwisów do Państwa potrzeb oraz do celów analitycznych i marketingowych. Korzystamy z cookies własnych oraz innych podmiotów – naszych partnerów biznesowych.

Ustawienia dotyczące cookies mogą Państwo zmienić samodzielnie, modyfikując ustawienia przeglądarki internetowej. Informacje dotyczące zmiany ustawień oraz szczegóły dotyczące wykorzystania wspomnianych technologii zawarte są w naszej Polityce Prywatności.

Korzystając z naszych serwisów bez zmiany ustawień przeglądarki internetowej wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie plików cookies i podobnych technologii, opisanych w Polityce Prywatności.

Państwa zgoda jest dobrowolna, jednak jej brak może wpłynąć na komfort korzystania z naszych serwisów. Udzieloną zgodę mogą Państwo wycofać w każdej chwili, co jednak pozostanie bez wpływu na zgodność z prawem przetwarzania dokonanego wcześniej na podstawie tej zgody.

Klikając przycisk Potwierdzam, wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie wyżej wymienionych technologii oraz potwierdzacie, że ustawienia przeglądarki są zgodne z Państwa preferencjami.

Hepatologia – postępy 2015 - strona 2

23.09.2016
prof. dr hab. n. med. Marek Hartleb, Katedra i Klinika Gastroenterologii i Hepatologii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

NASH jest chorobą zróżnicowaną fenotypowo, która łączy wiele zmian histologicznych. Na podstawie przeglądu systematycznego z metaanalizą 9 badań z randomizacją oceniających skuteczność stosowania różnych leków u chorych z NASH stwierdzono, że OCA i pentoksyfilina zmniejszają stopień włóknienia wątroby (dowody średniej jakości). Natomiast dowody o wysokiej jakości wskazują, że witamina E, OCA i glitazony zmniejszają nasilenie zwyrodnienia balonowego cytoplazmy hepatocytów, ale nie ma mocnych dowodów na to, że zmniejszają aktywność zapalną.17 Pentoksyfilina, witamina E, OCA i glitazony mają korzystny wpływ na stopień stłuszczenia hepatocytów, jednak jakość dowodów naukowych nie jest wysoka.

Aktualnie prowadzi się badania II fazy wśród chorych z NAFLD z wykorzystaniem wielu nowych leków, takich jak cenikriwirok, który jest podwójnym antagonistą cytokin CCR2 i CCR5, aramchol – syntetyczny kwas żółciowy aktywujący transport komórkowy cholesterolu, GFT505 – podwójny agonista PPAR-α i PPAR-δ, oraz simtuzumab – monoklonalne przeciwciało hamujące wiązania krzyżowe kolagenu.

Autoimmunologiczne choroby wątroby

W 2015 roku opublikowano wytyczne European Association for the Study of the Liver (EASL) dotyczące diagnostyki i leczenia autoimmunologicznego zapalenia wątroby.18 Podstawowe sposoby leczenia pozostają niezmienione, w tym „klasyczne” skojarzenie prednizolonu z azatiopryną. Stosowanie leków takich jak mykofenolan mofetylu, cyklosporyna czy takrolimus jest zarezerwowane dla szczególnych przypadków, przede wszystkim chorych określonych jako „trudni do leczenia”, i powinno się odbywać w specjalistycznych ośrodkach. Utrzymano również główne zasady rozpoznawania choroby – podstawowym narzędziem w codziennej praktyce klinicznej pozostaje uproszczona skala punktowa opublikowana w 2008 roku przez International Autoimmune Hepatitis Group.

Pierwotna marskość żółciowa wątroby (PBC) jest chorobą autoimmunologiczną, której główną cechą histologiczną jest niszczenie międzypłacikowych przewodów żółciowych z odczynem zapalnym i włóknieniem przestrzeni wrotnych. PBC jest chorobą o wieloletnim przebiegu, a więc badania kliniczne, w których ocenia się punkty końcowe, takie jak zgon czy przeszczepienie wątroby, są trudne do przeprowadzenia. Badania potwierdzają, że surogatami tych zdarzeń klinicznych są stężenie bilirubiny i aktywność fosfatazy zasadowej w surowicy. Jedynym jak dotąd akceptowanym w tej chorobie lekiem jest kwas ursodeoksycholowy (UDCA), ale odpowiedź na niego jest niezadowalająca u około 40% chorych. U tych chorych istnieje potrzeba zastosowania innych leków. Lekami, które aktualnie bierze się pod uwagę, są: fenofibrat (agonista PPAR-α), OCA (agonista FXR), rytuksymab (przeciwciało monoklonalne anty-CD20), kwas norursodeoksycholowy („parasol dwuwęglanowy” w przewodach żółciowych) oraz analogi czynnika wzrostowego 19 fibroblastów. FXR (jądrowy receptor farnezoidu X) reguluje kilka genów kontrolujących syntezę i transport kwasów żółciowych oraz metabolizm lipidów i glukozy. W międzynarodowym badaniu III fazy przeprowadzonym wśród 165 chorych z PBC zastosowanie OCA (z UDCA lub bez) miało korzystny wpływ na stężenie bilirubiny i triglicerydów oraz aktywność fosfatazy zasadowej w surowicy.19

Badacze z Chin oceniali stężenie 25-hydroksywitaminy D – 25(OH)D – w surowicy u 98 chorych z PBC przed włączeniem leczenia za pomocą UDCA. Stężenie 25(OH)D przed badaniem wynosiło średnio 18 ng/ml. Było ono znamiennie mniejsze u chorych z zaawansowanym histologicznie uszkodzeniem wątroby oraz u chorych, którzy po przyjmowaniu UDCA przez 1 rok zostali zakwalifikowani do grupy nieodpowiadającej na leczenie według kryteriów paryskich (31 pacjentów). Ponadto wstępnie oznaczone stężenie 25(OH)D w surowicy było predyktorem braku odpowiedzi na leczenie UDCA oraz zgonu lub konieczności przeszczepienia wątroby.20

Pod naciskiem stowarzyszeń skupiających pacjentów z PBC zmieniono historyczną nazwę primary biliary cirrhosis na primary biliary cholangitis. Zmiana ta pozwala na zachowanie akronimu, który bardzo mocno tkwi w świadomości lekarzy, a jednocześnie nie zawiera w nazwie „marskości” jako często przedwczesnego rozpoznania stygmatyzującego chorych z PBC. Wprowadzenie nowej nazwy jest przez niektórych kwestionowane jako błędne językowo oraz trudne do przełożenia na inne języki.

Rak pierwotny wątroby

Badacze ze Stanów Zjednoczonych dowiedli zasadności stosowania nadzoru onkologicznego u chorych z marskością wątroby.21 Nadzór zdefiniowano jako wykonanie ≥1 badania ultrasonograficznego (USG) lub oznaczenie stężenia ?-fetoproteiny w ciągu 12 miesięcy poprzedzających rozpoznanie raka wątrobowokomórkowego (HCC). Raka rozpoznano u 305 chorych z marskością wątroby, w tym u 131 (43%) w wyniku prowadzonego nadzoru onkologicznego. U chorych objętych nadzorem onkologicznym rozpoznano HCC w 92% przypadków na wczesnym etapie rozwoju (w porównaniu z 62% u chorych nieobjętych nadzorem). Liczba interwencji chirurgicznych z powodu HCC (resekcja lub przeszczepienie wątroby) była prawie 2-krotnie większa u chorych poddanych nadzorowi, w porównaniu z grupą nieobjętych nadzorem (61% vs 33%). Odsetek pacjentów żyjących do 27. miesiąca obserwacji po rozpoznaniu HCC był znamiennie większy wśród chorych poddanych nadzorowi onkologicznemu. Badanie to potwierdza, że nadzór onkologiczny nad chorymi z marskością wątroby pozwala na wczesne rozpoznanie HCC, który może być poddany radykalnemu leczeniu z prognozą dłuższego przeżycia.

Badacze z Australii w wieloośrodkowym retrospektywnym badaniu porównali efekty termoablacji i resekcji chirurgicznej wczesnego HCC (stadia BCLC 0-A, średnica guza <5 cm) u 146 chorych.22 Dla guzów o średnicy <5 cm stwierdzono nieznamienne zmniejszenie przeżywalności całkowitej po terapii termoablacyjnej (termoablacja była niezależnym czynnikiem mniejszej przeżywalności). W tej grupie chorych miejscowe wznowy raka występowały znamiennie częściej niż po leczeniu chirurgicznym. Dla guzów o średnicy <3 cm odsetek przeżycia 3- i 5-letniego po termoablacji i resekcji wynosił odpowiednio 66% i 39% oraz 69% i 59%, bez istotnej statystycznie różnicy w zakresie mediany czasu przeżycia. Po termoablacji obserwowano mniej poważnych powikłań niż po leczeniu chirurgicznym. Autorzy tego badania konkludują, że obie metody leczenia są skuteczne w leczeniu pierwszego wyboru u chorych z HCC o średnicy <3 cm. Zastosowanie termoablacji wiąże się z mniejszym ryzykiem wystąpienia poważnych powikłań, jednak po zastosowaniu tej metody częściej występuje wznowa i miejscowa progresja zmian jest większa.

Polekowe uszkodzenia wątroby

Powrócił temat hepatotoksyczności statyn, leków przepisywanych milionom osób zagrożonych miażdżycą. Autorzy z Tajwanu dokonali oceny zagrożeń wątrobowych ze strony statyn w populacji swojego kraju.23 W ciągu 118 772 osobolat obserwacji ciężkie spowodowane statynami uszkodzenie wątroby i wymagające hospitalizacji wystąpiło u 912 badanych, a odpowiedzialnymi preparatami były kolejno: atorwastastatyna, fluwastatyna, simwastatyna, rosuwastatyna, lowastatyna i prawastatyna. Dla atorwastatyny ryzyko wystąpienia ciężkiego uszkodzenia wątroby oceniono na 2,95/100 000 osobodni. Ryzyko to było zdecydowanie większe w przypadku stosowania dużych dawek tego leku.

Leki zazwyczaj powodują ostre uszkodzenie wątroby, szybko ustępujące po ich odstawieniu. W rzadkich przypadkach mogą być przyczyną przewlekłych chorób wątroby (utrzymywanie się objawów przez >6 miesięcy po pierwszym rozpoznaniu). Na podstawie przeglądu piśmiennictwa autorzy ze Stanów Zjednoczonych stwierdzili, że przewlekłe choroby stanowiły 18% wszystkich zgłoszonych polekowych uszkodzeń wątroby (DILI).24 Czynnikami zwiększającymi ryzyko przewlekłego DILI były: płeć męska, wiek <65 lat, cholestatyczny charakter uszkodzenia wątroby oraz długi okres przyjmowania leku (>365 dni). Lekami, które najczęściej odpowiadały za przewlekłe choroby wątroby, były antybiotyki (amoksycylina z kwasem klawulanowym, sulfonamidy, azytromycyna). Stłuszczenie, guzkowy rozrost regeneracyjny i pelioza były szczególnymi, rzadko odnotowywanymi postaciami uszkodzenia wątroby. DILI często towarzyszyła obecność we krwi autoprzeciwciał. Autorzy tego przeglądu są zdania, że w niektórych przypadkach, w których samo odstawienie leku nie przynosi spodziewanych korzyści, może istnieć potrzeba czasowego zastosowania leków immunosupresyjnych w możliwie małych dawkach.

Przeszczepienie wątroby

Badacze ze Stanów Zjednoczonych analizowali 90-dniową przeżywalność chorych z marskością wątroby oczekujących na przeszczepienie wątroby w zależności od etiologii choroby wątroby. Badanie obejmowało okres od 2004 do 2013 roku.25 W tym okresie odsetek pacjentów z NASH zwiększył się o 170% (z 804 do 2174 przypadków), z alkoholową chorobą wątroby o 45% (z 1400 do 2024 przypadków), a z WZW typu C o 14% (z 2887 do 3291 przypadków). W tym samym czasie odsetek chorych na alkoholową chorobę wątroby i jednocześnie zakażonych HCV zmniejszył się o 9%. W 2013 roku NASH był drugą po WZW typu C przyczyną marskości wątroby wśród chorych oczekujących na przeszczep. U chorych na alkoholową chorobę wątroby stwierdzono największe zaawansowanie marskości (największe wartości w skali MELD). Mimo to 90-dniowa przeżywalność była najmniejsza u chorych z NASH. Autorzy stwierdzili, że od 2004 roku liczba chorych z NASH oczekujących na przeszczep prawie się potroiła. Ich szansa na przeszczepienie wątroby jest mniejsza niż u innych chorych z marskością wątroby z powodu większej umieralności podczas oczekiwania na zabieg.

Piśmiennictwo:


1. Kimer N., Feineis M., Moller S. i wsp.: Beta-blockers in cirrhosis and refractory ascites: a retrospective cohort study and review of the literature. Scand. J. Gastroenterol., 2015; 50: 129–137
2. Dultz G., Piiper A., Zeuzem S. i wsp.: Proton pump inhibitor treatment is associated with the severity of liver disease and increased mortality in patients with cirrhosis. Aliment. Pharmacol. Ther., 2015; 41: 459–466
3. Marot A., Trépo E., Doerig C. i wsp.: Systematic review with meta-analysis: self-expanding metal stents in patients with cirrhosis and severe or refractory oesophageal variceal bleeding. Aliment. Pharmacol. Ther., 2015; 42: 1250–1260
4. Afdhal N.H., Bacon B.R., Patel K. i wsp.: Accuracy of fibroscan, compared with histology, in analysis of liver fibrosis in patients with hepatitis B or C: United States multicenter study. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2015; 13: 772–779
5. European Association for Study of Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2015. J. Hepatol., 2015; 63: 199–236
6. AASLD/IDSA HCV Guidance Panel. Hepatitis C guidance: AASLD-IDSA recommendations for testing, managing, and treating adults infected with hepatitis C virus. Hepatology, 2015; 62: 932–954
7. Foster G.R., Afdhal N., Roberts S.K. i wsp.: Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 2 and 3 Infection. N. Engl. J. Med., 2015; 373: 2608–2617
8. Curry M.P., O’Leary J.G., Bzowej N. i wsp.: Sofosbuvir and velpatasvir for HCV in patients with decompensated cirrhosis N. Engl. J. Med. 2015; 373: 2618–2628
9. Ming J., Xu S., Gao B., i wsp.: Non-alcoholic fatty liver disease predicts type 2 diabetes mellitus, but not prediabetes, in Xi’an, China: a five-year cohort study. Liver Int., 2015; 35: 2401–2407
10. Reilly N.R., Lebwohl B., Hultcrantz R. i wsp.: Increased risk of non-alcoholic fatty liver disease after diagnosis of celiac disease. J. Hepatol., 2015; 62: 1405–1411
11. Blais P., Husain N., Kramer J.R. i wsp.: Nonalcoholic fatty liver disease is underrecognized in the primary care setting. Am. J. Gastroenterol., 2015; 110: 10–14
12. Wei J.L., Leung J.C., Loong T.C. i wsp.: Prevalence and severity of nonalcoholic fatty liver disease in non-obese patients: a population study using proton-magnetic resonance spectroscopy. Am. J. Gastroenterol., 2015; 110: 1306–1314
13. Jiang Z.G., Tsugawa Y., Tapper E.B. i wsp.: Low-fasting triglyceride levels are associated with non-invasive markers of advanced liver fibrosis among adults in the United States. Aliment. Pharmacol. Ther., 2015; 42: 106–116
14. McPherson S., Hardy T., Henderson E. i wsp.: Evidence of NAFLD progression from steatosis to fibrosing-steatohepatitis using paired biopsies: implications for prognosis and clinical management. J. Hepatol., 2015; 62: 1148–1155
15. Singh S., Allen A.M., Wang Z. i wsp.: Fibrosis progression in nonalcoholic fatty liver vs nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis of paired-biopsy studies. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2015; 13: 643–654
16. Neuschwander-Tetri B.A., Loomba R., Sanyal A.J. i wsp.: Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet, 2015; 385: 956–965
17. Singh S., Khera R., Allen A.M. i wsp.: Comparative effectiveness of pharmacological interventions for nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and network meta-analysis. Hepatology, 2015; 62: 1417–1432
18. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: Autoimmune hepatitis. J. Hepatol., 2015; 63: 971–1004
19. Hirschfield G.M., Mason A., Luketic V. i wsp.: Efficacy of obeticholic acid in patients with primary biliary cirrhosis and inadequate response to ursodeoxycholic acid. Gastroenterology, 2015; 148: 751–761
20. Guo G.Y., Shi Y.Q., Wang L. i wsp.: Serum vitamin D level is associated with disease severity and response to ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Aliment. Pharmacol. Ther., 2015; 42: 221–230
21. Nusbaum J.D., Smirniotopoulos J., Wright H.C. i wsp.: The effect of hepatocellular carcinoma surveillance in an urban population with liver cirrhosis. J. Clin. Gastroenterol., 2015; 49: 91–95
22. Gory I., Fink M., Bell S. i wsp.: Radiofrequency ablation versus resection for the treatment of early stage hepatocellular carcinoma: a multicenter Australian study. Scand. J. Gastroenterol., 2015; 50: 567–576
23. Chang C.H., Chang Y.C., Lee Y.C. i wsp.: Severe hepatic injury associated with different statins in patients with chronic liver disease: a nationwide population-based cohort study. J. Gastroenterol. Hepatol., 2015; 30: 155–162
24. Stine J.G., Chalasani N.: Chronic liver injury induced by drugs: a systematic review. Liver Int., 2015; 35: 2343–2353
25. Wong R.J., Aguilar M., Cheung R. i wsp.: Nonalcoholic steatohepatitis is the second leading etiology of liver disease among adults awaiting liver transplantation in the United States. Gastroenterology, 2015; 148: 547–555

strona 2 z 2

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.