Choroba Fabry'ego

23.12.2014
dr n. med. Marek Bodzioch, mgr Katarzyna Łapicka-Bodzioch, Zakład Neurogenetyki, Katedra Neurologii, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, Kraków

Ogólna charakterystyka

Niedobór aktywności alfa-galaktozydazy, enzymu lizosomalnego uczestniczącego w procesie degradacji glikosfingolipidów, prowadzi do odkładania się globotriaozyloceramidu (Gb3) i pochodnych związków w komórkach różnych tkanek i narządów. Największe znaczenie kliniczne ma spichrzanie Gb3 w śródbłonku i mięśniach gładkich naczyń, neuronach zwojów rdzeniowych, kłębuszkach nerkowych, włóknach mięśnia sercowego, komórkach gruczołów potowych oraz komórkach rogówki i soczewki.

Objawy zależą od stopnia zachowanej resztkowej aktywności enzymu. Postać klasyczna, występująca, gdy aktywność enzymu wynosi <1% średniej wartości normy, ujawnia się typowo u chłopców w wieku 3–10 lat napadami bardzo silnego bólu dystalnych części kończyn (akroparestezje), zmianami skóry i błon śluzowych o typie angiokeratoma, upośledzeniem pocenia się, zmętnieniami rogówki i soczewki i/lub proteinurią. Z czasem (zwykle w 3.–5. dekadzie życia) dochodzi do rozwoju niewydolności nerek, kardiomiopatii przerostowej oraz nawracających epizodów przemijającego niedokrwienia mózgu lub udaru.

Kiedy resztkowa aktywność enzymu wynosi >1% normy, początek kliniczny jest późniejszy i występują tylko niektóre objawy choroby, często nieswoiste i dotyczące w przeważającym stopniu jednego narządu. Z tego powodu chorobę Fabry’ego należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej każdego przypadku udaru, niewydolności nerek lub kardiomiopatii przerostowej o nieznanej przyczynie u dorosłego w młodym lub średnim wieku. Nasilenie objawów u kobiet zależy od wzoru inaktywacji chromosomu X i obejmuje szeroki zakres kliniczny od przypadków bezobjawowych do równie zaawansowanych jak u mężczyzn z postacią klasyczną.
Leczenie obejmuje postępowanie objawowe, profilaktyczne i przyczynowe za pomocą enzymatycznej terapii zastępczej, która jednak nie jest obecnie refundowana w Polsce.

Podstawowe dane

Jednostka: choroba Fabry’ego
Nazwa angielska: Fabry disease
MIM: 301 500
ICD-10: E75.2 ICD-10-CM: E75.21
Gen: GLA
Miejsce genowe: Xq21
Lokalizacja genomowa: X:100,652,778–100,663,000
Białko: alfa-galaktozydaza (EC 3.2.1.22)
Dziedziczenie: sprzężone z chromosomem X
Częstość występowania: ~1:40 000 u płci męskiej, ~1:117 000 w całej populacji
Częstość występowania w określonych populacjach chorych:
– chorzy dializowani: ~1:500
– kardiomiopatia przerostowa: ~1:100
– udar mózgu u osoby w wieku 18–55 lat: ~1:20–100

Objawy kliniczne

Zaburzenia kliniczne można podzielić na charakterystyczne dla choroby Fabry’ego, silnie przemawiające za takim rozpoznaniem, zwłaszcza w razie współistnienia kilku z nich, oraz nieswoiste, mogące występować w wielu różnych chorobach, ale mające decydujące znaczenie dla rokowania. Obraz kliniczny może być bardzo zróżnicowany, nawet u nosicieli tej samej mutacji, co wynika z następujących przyczyn:
  • Wielkość zachowanej resztkowej aktywności enzymu. Zależy od rodzaju mutacji genowej. Jeżeli wynosi <1% rozwija się postać klasyczna, cechująca się wczesnym początkiem klinicznym i występowaniem charakterystycznych objawów choroby Fabry’ego.
  • Inne nieprawidłowości enzymu. Niektóre mutacje nie tyle zmniejszają aktywność samego enzymu, co wpływają na zaburzenia jego transportu wewnątrzkomórkowego i/lub wydzielania.
  • Wzór inaktywacji chromosomu X u kobiet. U kobiet w poszczególnych liniach komórkowych dochodzi do losowej inaktywacji jednego z dwóch chromosomów X. Jeżeli wzór ten jest korzystny, tzn. w większości komórek aktywny pozostaje chromosom X zawierający prawidłową kopię genu GLA, kobieta nosicielka może przez całe życie pozostawać bez objawów. Kiedy wzór ten jest niekorzystny, tzn. w większości komórek aktywny jest chromosom X ze zmutowaną wersją genu GLA, kobieta może mieć równie nasilone objawy jak mężczyzna z postacią klasyczną. Na ogół jednak przebieg kliniczny u kobiet jest łagodniejszy niż u mężczyzn.
  • Dodatkowe genetyczne i niegenetyczne czynniki modyfikujące. Spichrzanie Gb3 prowadzi do zaburzenia czynności różnych tkanek i narządów, ale ostateczny obraz kliniczny zależy od wpływu dodatkowych czynników. Na przykład zmiany w śródbłonku i mięśniówce gładkiej naczyń powodują zwężenie tętnic mózgowych, zwiększając ryzyko niedrożności naczynia i niedokrwienia mózgu. W tej sytuacji o wystąpieniu udaru mogą przesądzić dodatkowe czynniki, na przykład zwiększające krzepliwość krwi, zarówno genetyczne (takie jak czynnik V Leiden lub mutacja protrombiny), jak i niegenetyczne (takie jak dieta z dużą zawartością cholesterolu).
  • Wiek zachorowania mieści się w szerokich granicach – od pierwszych lat życia do późnego wieku dorosłego. Przypadki nieklasyczne, cechujące się późniejszym początkiem klinicznym i występowaniem tylko niektórych objawów, mogą w większości pozostawać nierozpoznane. Niekiedy występują wyłącznie nieswoiste objawy dotyczące w przeważającym stopniu jednego narządu. Wyniki przeprowadzonych niedawno badań wskazują, że częstość występowania choroby Fabry’ego wśród pacjentów dializowanych (1 : 500), chorych na kardiomiopatię przerostową (1 : 100) oraz młodych osób po udarze mózgu (1 : 20–100) jest znacznie większa niż w ogólnej populacji.

    Charakterystyczne objawy choroby Fabry’ego

    Należą do nich: epizody bardzo silnego bólu dystalnych części kończyn (akroparestezje), skupiska punktowatych, ciemnoczerwonych lub sinych zmian skórnych (angiokeratoma), upośledzenie pocenia się oraz charakterystyczne zmętnienia w rogówce i soczewce. Występowanie dwóch lub więcej z wymienionych objawów silnie przemawia za chorobą Fabry’ego, ale nawet jeden z nich wymaga wykluczenia tego rozpoznania za pomocą odpowiednich badań przesiewowych.

    Ból neuropatyczny

    Przyczyną są zmiany w cienkich zmielinizowanych i niezmielinizowanych włóknach nerwowych w następstwie uszkodzenia neuronów zwojów rdzeniowych, niedokrwienia (zwężenie naczyń zaopatrujących nerwy obwodowe) i/lub bezpośredniego działania toksycznego Gb3.
    Charakterystyczne są napady bardzo silnego, palącego bólu w dystalnych częściach kończyn, promieniującego dośrodkowo (akroparestezje). Często występują pod wpływem wysiłku fizycznego, zmian temperatury, zmęczenia lub stresu emocjonalnego. Niekiedy mają niezwykle duże nasilenie, stanowiąc u niektórych chorych główną przyczynę niesprawności. Ból promieniujący do brzucha może nasuwać podejrzenie zapalenia wyrostka robaczkowego lub innej przyczyny „ostrego brzucha”. Akroparestezje występują u obu płci. U części pacjentów ich nasilenie zmniejsza się w późniejszym okresie życia. Chorzy mogą również zgłaszać przewlekłe dolegliwości bólowe w postaci pieczenia i dyzestezji rąk i stóp. Badanie neurologiczne może ujawnić zaburzenia czucia temperatury.

    Zmiany skórne (angiokeratoma)

    Wynikają z miejscowego poszerzenia naczyń krwionośnych w powierzchownych warstwach skóry i występują jako skupiska punktowatych, ciemnoczerwonych lub sinych, niekiedy lekko łuszczących się zmian. Najwięcej jest ich zwykle na obszarze od poziomu pępka do poziomu kolan, szczególnie w okolicy pępka i narządów moczowo-płciowych. Występują też często na pograniczu czerwieni wargowej, w błonie śluzowej jamy ustnej i na spojówkach. Na ogół są symetryczne i nie bledną po uciśnięciu. Stwierdza się je u około 2/3 mężczyzn i 1/3 kobiet. Zdjęcia poglądowe można znaleźć na stronie internetowej: http://www.aerzteblatt.de/callback/image.asp?id=30268

    Zaburzenia pocenia się

    Najczęściej występuje upośledzenie pocenia się, ale zdarza się również zwiększona potliwość. Pacjent może wykazywać zmniejszoną tolerancję wysokiej temperatury otoczenia oraz nawracające epizody gorączki o niewyjaśnionej przyczynie.

    Zmiany w narządzie wzroku

    Złogi Gb3 w rogówce widoczne są w badaniu okulistycznym pod postacią charakterystycznych białawych lub złoto-brązowych smug i wirów (cornea verticillata). Występują u około 3/4 mężczyzn i kobiet z chorobą Fabry’ego. Należy pamiętać, że podobne zmiany mogą się pojawić w czasie leczenia amiodaronem, chlorochiną i niektórymi innymi lekami.
    U około 1/3 chorych mężczyzn występują również drobnoziarniste zmętnienia soczewki („zaćma Fabry’ego”). Zmiany w rogówce i soczewce zazwyczaj nie upośledzają wzroku, ale ich stwierdzenie jest pomocne w ustaleniu rozpoznania. Ponadto występują mniej swoiste zmiany w postaci poszerzenia i krętego przebiegu naczyń spojówki i siatkówki.
    Obraz zmian w rogówce można znaleźć na stronie internetowej: www.huidziekten.nl/afbeeldingen/corneaverticillata.jpg

    Nieswoiste objawy choroby Fabry’ego

    Rokowanie w chorobie Fabry’ego zależy głównie od postępowania zmian w nerkach, sercu i naczyniach mózgowych. Zaburzenia czynności tych narządów są nieswoiste i jeżeli pacjent nie wykazuje żadnego z opisanych wyżej objawów charakterystycznych, rozpoznanie choroby Fabry’ego można łatwo przeoczyć. W obrazie klinicznym może dominować zajęcie jednego narządu jako tzw. wariant nerkowy lub sercowy. Pierwszym objawem klinicznym może być również napad przemijającego niedokrwienia lub udar mózgu.

    Choroba nerek

    Pierwszym objawem zaburzenia czynności nerek jest zazwyczaj białkomocz stwierdzany najczęściej w 2. lub 3. dekadzie życia. Współczynnik przesączania kłębuszkowego i inne wskaźniki czynności nerek stopniowo pogarszają się z upływem czasu. Ostatecznie w 3.–5. dekadzie życia rozwija się schyłkowa niewydolność nerek wymagająca rozpoczęcia hemodializy.

    Zaburzenia czynności serca

    Narastające złogi Gb3 powodują stopniowe powiększanie się lewej komory serca i rozwój cech kardiomiopatii przerostowej z pogorszeniem szczególnie funkcji rozkurczowej. Współistnieć mogą zaburzenia rytmu serca, objawy choroby niedokrwiennej serca i niedomykalność zastawki mitralnej. W zaawansowanym okresie dochodzi do włóknienia mięśnia sercowego i zastoinowej niewydolności serca.

    Choroba naczyń mózgowych

    Objawy kliniczne wynikają głównie z zajęcia małych tętnic i obejmują nawracające epizody przemijającego niedokrwienia mózgu lub udaru niedokrwiennego. Przebudowa ściany naczyniowej wywołana spichrzaniem Gb3 prowadzi nie tylko do zwężenia, ale również odcinkowego poszerzenie naczyń z miejscowym zwolnieniem przepływu krwi, sprzyjającym zakrzepicy. Poszerzenie naczyń dotyczy częściej krążenia kręgowego podstawnego i wiąże się z częstszym występowaniem ostrych epizodów niedokrwiennych w tylnym zakresie unaczynienia mózgu. Poszerzone naczynia mogą być również źródłem krwawienia wewnątrzczaszkowego. Analiza obrazów MR u pacjentów po pierwszym jawnym epizodzie niedokrwienia mózgu u większości wskazuje na przebyte wcześniej epizody nieme klinicznie.

    Objawy uszkodzenia innych narządów

    U części pacjentów występują nieswoiste objawy zaburzenia czynności innych narządów, w tym: przewodu pokarmowego (nudności, biegunki, kolki jelitowe, zaburzenia wchłaniania), układu oddechowego (przewlekłe zapalenie oskrzeli, świszczący oddech, duszność), nerwu VIII (postępujący niedosłuch czuciowo-nerwowy, szum w uszach, zaburzenia równowagi) oraz naczyń żylnych i limfatycznych (ciastowate obrzęki). Ponadto chorzy wykazują często zaburzenia neuropsychiczne – depresję, niepokój, przewlekłe znużenie i inne.

    strona 1 z 2