Choroba Fabry'ego - strona 2

Badania diagnostyczne

Badania rutynowe

Ważnych przesłanek za rozpoznaniem choroby Fabry’ego może dostarczyć obrazowanie MR mózgu. Niemal patognomoniczny jest objaw poduszki – obustronnie hiperintensywny sygnał poduszki w tylnej części wzgórza na obrazach T₁-zależnych. Objaw ten zależy prawdopodobnie od złogów wapnia odkładających się wskutek zwiększonego przepływu krwi w tylnym obszarze unaczynienia mózgu. Występuje u około 23% chorych w trzeciej dekadzie życia. Nie należy go mylić z objawem poduszki w wariancie choroby Creutzfeldta i Jakoba, cechującym się symetrycznym zwiększeniem sygnału w podobnej okolicy, ale na obrazach uzyskanych techniką FLAIR. Za chorobą Fabry’ego przemawiać może również poszerzenie i kręty przebieg tętnic kręgowych i tętnicy podstawnej w badaniu angio-MR.
Inne zmiany są mniej swoiste i obejmują ogniska porencefaliczne po przebytych udarach oraz zmiany istoty białej – rozsiane ogniska naczyniopochodne i rozlane zmiany okołokomorowe.
Zmiany zwykle przeważają w okolicach tylnych. Obrazy MR ilustrujące objaw poduszki w chorobie Fabry’ego można znaleźć na stronie internetowej: www.commons.wikimedia.org/wiki/File:Morbus_Fabry_pulvinar_sign_01.jpg

Przesiewowe badanie enzymatyczne

Aktywność alfa-galaktozydazy można łatwo oznaczyć w suchej kropli krwi. Krew nakrapia się na bibułę, którą następnie wysyła się do laboratorium. Testy przesiewowe w suchej kropli krwi są obecnie dostępne w Polsce nieodpłatnie. Aktywność enzymu można również oznaczyć w osoczu, leukocytach krwi obwodowej lub fibroblastach skóry. Oznaczenia te można wykonać w Zakładzie Genetyki Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie.
Jeżeli wyniki oznaczeń w suchej kropli krwi, leukocytach krwi obwodowej lub fibroblastach skóry są niejednoznaczne, należy zmierzyć aktywność enzymu w osoczu. Niektóre mutacje powodują zaburzenia transportu wewnątrzkomórkowego lub wydzielania alfa-galaktozydazy i w takim przypadku niedobór aktywności enzymu w osoczu może być znacznie większy niż w komórkach.
U kobiet aktywność alfa-galaktozydazy mieszcząca się w granicach normy nie wyklucza stanu nosicielstwa mutacji genu GLA ani nie gwarantuje pozostawania bez objawów choroby Fabry’ego przez całe życie. Ze względu za indywidualnie zmienny wzór inaktywacji chromosomu X w różnych tkankach prawidłowa aktywność enzymu w leukocytach lub fibroblastach skóry nie wyklucza niedoboru alfa-galaktozydazy w innych komórkach, np. nerek lub mięśnia sercowego.

Badanie genetyczne

Rutynowo wykonuje się analizę całej sekwencji kodującej genu GLA. Zidentyfikowano dotychczas ponad 500 mutacji patogennych. Poszczególne mutacje w różnym stopniu wpływają na czynność enzymu, co warunkuje dużą zmienność kliniczną choroby Fabry’ego.
Interpretacja wyników badania genetycznego bywa trudna w razie wykrycia nowego, nieopisanego w bazach danych wariantu genetycznego u pacjenta z łagodnymi i/lub nieswoistymi objawami choroby. Potwierdzenie patogennego charakteru takiego wariantu może wymagać wykonania biopsji w celu wykazania spichrzania Gb3 w komórkach.

Inne badania

Stwierdzenie zwiększonego stężenia Gb3 w osoczu i zwiększonego wydalania Gb3 z moczem oraz wykazanie wewnątrzlizosomalnych złogów Gb3 w wycinku np. nerki lub mięśnia sercowego może pomóc w ustaleniu ostatecznego rozpoznania w przypadkach wątpliwych, szczególnie w razie wykrycia wariantu genetycznego o nieustalonym znaczeniu klinicznym.
Najnowsze badania wskazują, że lepszym wskaźnikiem biologicznym choroby Fabry’ego jest stężenie w osoczu lub moczu globotriaozylosfingozyny (lysoGb3). Monitorowanie stężenia lysoGb3 w osoczu i wydalania lysoGb3 z moczem jest przydatne w ocenie skuteczności enzymatycznej terapii zastępczej.
W Polsce oznaczenia lysoGb3 ani Gb3 nie są obecnie dostępne rutynowo.

Różnicowanie

Diagnostyka różnicowa choroby Fabry’ego jest dość ograniczona w razie występowania opisanych wcześniej charakterystycznych objawów klinicznych postaci klasycznej. Z drugiej strony choroba Fabry’ego może również przebiegać bez swoistych objawów, stanowiąc jedną z wielu przyczyn niewydolności nerek, kardiomiopatii przerostowej i udaru mózgu. Z długiej listy możliwych etiologii tych zaburzeń chorobę Fabry’ego można łatwo wykluczyć za pomocą prostego testu przesiewowego suchej kropli krwi.

Poradnictwo genetyczne

Choroba Fabry’ego wykazuje dziedziczenie sprzężone z chromosomem X. Oznacza to, że nie zachoruje na nią żaden z synów chorego mężczyzny, ale nosicielkami będą wszystkie jego córki. Stan nosicielstwa u każdej z córek może się ujawnić w inny sposób – od objawów równie nasilonych jak u ojca do braku jakichkolwiek objawów klinicznych przez całe życie. Kobieta nosicielka, niezależnie od tego, czy wykazuje objawy choroby Fabry’ego, czy pozostaje bez objawów, ponosi 50% ryzyko przekazania mutacji patogennej swoim dzieciom. Każdy syn, który odziedziczy od niej taką mutację, zachoruje na chorobę Fabry’ego i najprawdopodobniej będzie miał bardziej nasilone objawy niż matka. U córek, które będą nosicielkami mutacji patogennej, obraz kliniczny może być zróżnicowany – podobny jak u matki, ale również bardziej lub mniej nasilony (także bezobjawowy) w zależności od wzoru inaktywacji chromosomu X.
Jeżeli znana jest mutacja patogenna u rodzica, można rozważyć przeprowadzenie diagnostyki prenatalnej w celu potwierdzenia lub wykluczenia występowania tej samej mutacji u potomstwa. Podejmując decyzje prokreacyjne, rodzice mogą również rozważyć diagnostykę przedimplantacyjną (możliwą do wykonania w połączeniu z procedurą zapłodnienia pozaustrojowego).
W każdym przypadku rozpoznania choroby Fabry’ego wskazana jest konsultacja krewnych chorego w poradni genetycznej. Potwierdzenie stanu nosicielstwa u innych członków rodziny może mieć duże znaczenie ze względu na możliwość wczesnego rozpoczęcia postępowania profilaktycznego lub leczniczego.

Leczenie

Leczenie choroby Fabry’ego obejmuje postępowanie objawowe, profilaktyczne i przyczynowe za pomocą enzymatycznej terapii zastępczej.

Leczenie objawowe

W leczeniu bólu neuropatycznego (napadowych akroparestezji i bólu przewlekłego) można zastosować karbamazepinę, okskarbazepinę, gabapentynę, pregabalinę lub fenytoinę. Nie należy stosować niesteroidowych leków przeciwzapalnych, które zazwyczaj są nieskuteczne, a mogą niekorzystnie wpływać na czynność nerek. Chory powinien unikać znanych czynników wyzwalających ból, takich jak nadmierny wysiłek fizyczny, skrajne temperatury otoczenia lub stres emocjonalny.
Leczenie niewydolności nerek, zaburzeń czynności układu sercowo-naczyniowego i udaru mózgu odbywa się zazwyczaj zgodnie z ogólnie przyjętymi standardami postępowania.
W razie stwierdzenia białkomoczu lub innych cech uszkodzenia nerek należy rozpocząć leczenie inhibitorem konwertazy lub blokerem receptora angiotensyny. Kwalifikując pacjenta do zabiegu przeszczepienia nerki, z potencjalnych dawców rodzinnych należy wykluczyć innych nosicieli mutacji patogennej, którzy również mogą mieć zmiany w nerkach. W przeszczepionej nerce, pochodzącej od dawcy bez choroby Fabry’ego i wykazującej prawidłową aktywność alfa-galaktozydazy w komórkach, nigdy nie dochodzi do spichrzania Gb3. Zabieg ten zapewnia zatem pełną korektę metaboliczną choroby Fabry’ego w zakresie funkcji nerek.

Postępowanie profilaktyczne

Polega na ograniczaniu lub eliminacji znanych czynników ryzyka niewydolności nerek, powikłań sercowo-naczyniowych i udaru mózgu, które mogą przyspieszyć postępowanie i/lub zwiększyć nasilenie zaburzeń wynikających z pierwotnych procesów patologicznych w chorobie Fabry’ego. Wskazane jest monitorowanie ciśnienia tętniczego oraz masy ciała. Profilaktyka niedokrwienia mięśnia sercowego i mózgu może wymagać stosowania leków hipotensyjnych, hipolipemicznych i/lub kwasu acetylosalicylowego albo innego leku przeciwpłytkowego. Wskazane jest zaprzestanie palenia papierosów.
Chorzy wykazujący zaburzenia pocenia się powinni dbać o odpowiednie nawodnienie, noszenie przewiewnych ubrań i unikanie przebywania w wysokiej temperaturze.

Leczenie przyczynowe

Obejmuje przewlekłą substytucję rekombinowanego analogu naturalnego enzymu w powolnym wlewie dożylnym powtarzanym co dwa tygodnie. Wyniki badań dotyczących efektów leczenia są niejednoznaczne. W czasie leczenia odnotowano wyraźne zmniejszenie stężenia Gb3 w osoczu oraz złogów Gb3 w nerkach i innych narządach. Stwierdzono korzystny wpływ na ból neuropatyczny i zdolność pocenia się. Wykazano również zmniejszenie przerostu lewej komory serca i poprawę wskaźników czynności nerek. Dostępne ograniczone dane dotyczące odległych efektów leczenia nie potwierdzają jednak istotnych różnic pod względem częstości udaru, schyłkowej niewydolności nerek lub zgonu między leczonymi za pomocą enzymatycznej terapii zastępczej i nieotrzymującymi takiego leczenia. Interpretując te dane, należy zwrócić uwagę, że choroba Fabry’ego wciąż rozpoznawana jest z wieloletnim nawet opóźnieniem. W konsekwencji leczenie enzymatyczne rozpoczynane jest często w fazie znacznego zaawansowania zmian narządowych, które mogą być już w dużym stopniu nieodwracalne.

Większość ekspertów opowiada się obecnie za jak najwcześniejszym wprowadzaniem enzymatycznej terapii zastępczej, nawet w okresie przed wystąpieniem uchwytnych objawów klinicznych u osób, u których potwierdzono stan nosicielstwa mutacji patogennej w badaniach przeprowadzonych po rozpoznaniu choroby Fabry’ego u innego członka rodziny. Leczenie za pomocą enzymatycznej terapii zastępczej uzasadnione jest również u kobiet nosicielek mutacji patogennej, wykazujących zmniejszoną aktywność alfa-galaktozydazy i objawy choroby Fabry’ego. Wątpliwości może jednak budzić rozpoczynanie leczenia u kobiety nosicielki w okresie przedobjawowym. Ze względu na losowy charakter procesu inaktywacji chromosomu X trudno przewidzieć, czy i w jakim stopniu ujawnią się u takich pacjentek w przyszłości objawy kliniczne.
Preparaty do enzymatycznej terapii choroby Fabry’ego są zarejestrowane do stosowania w Unii Europejskiej. W Polsce, w odróżnieniu od większości państw Unii Europejskiej, leczenie to jednak nie jest obecnie refundowane.