1Klinika Nefrologii, Hipertensjologii i Transplantologii Nerek, Uniwersytet Medyczny Łódź. 2Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach. 3Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie. 4Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego. 5Klinika Medycyny Transplantacyjnej, Nefrologii i Chorób Wewnętrznych Instytutu Transplantologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. 6Klinika Nefrologii i Chorób Wewnętrznych CMKP w Warszawie. 7Katedra i Klinika Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu. 8Katedra i Klinika Nefrologii, Dializoterapii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. 9Oddział kliniczny Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Szpitala Klinicznego im. Heliodora Święcickiego w Poznaniu. 10Oddział Kliniczny Nefrologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie.
Słowa kluczowe: Choroba Fabry’ego, enzymatyczna terapia zastępcza, α-galaktozydaza A, agalzydazaAdres do korespondencji: Prof. n. med. Michał Nowicki, Klinika Nefrologii, Hipertensjologii i Transplantologii Nerek Uniwersytetu Medycznego w Łodzi. Centralny Szpital Kliniczny 92-213 Łódź, ul. Pomorska 251, faks: +48 42 201 44 00, tel. +48 42 201 44 01, e-mail: nefro@wp.pl
Opublikowano za zgodą Polskiego Towarzystwa Nefrologicznego.
Streszczenie
Choroba Fabry'ego jest zaburzeniem spichrzeniowym związanym z chromosomem X wywołanym przez mutacje w genie GLA prowadzącym do niedoboru aktywności galaktozydazy A, akumulacji glikosfingolipidów i dalszych powikłań zagrażających życiu.
Objawy kliniczne mogą układać się w dwa charakterystyczne obrazy tj. klasyczny, związany z całkowitym brakiem lub aktywnością α-galaktozydazy A lub o późnym początku związany z mniejszego stopnia niedoborem aktywności α-galaktozydazy A. Oprócz powikłań kardiologicznych i neurologicznych występują powikłania nerkowe, które w istotnym stopniu zmniejszają jakość życia chorych i stanowią kluczowy czynniki śmiertelności związanej z chorobą Fabry’ego. Opublikowany w 2018 roku europejski konsensus ekspertów w chorobie Fabry’ego definiuje cele postępowania w zakresie parametrów nefrologicznych. Międzynarodowe standardy i wytyczne terapii jednoznacznie uznają zastosowanie enzymatycznej terapii zastępczej (ETZ) za optymalne postępowanie w chorobie Fabry’ego. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Nefrologicznego przedstawia zasady diagnostyki i leczenia powikłań nefrologicznych w chorobie Fabry’ego uwzględniające uwarunkowania systemu ochrony zdrowia w naszym kraju.
Wprowadzenie
Choroba Fabry’ego – patogeneza, objawy, epidemiologia
Choroba Fabry’ego to dziedziczona w sposób związany z chromosomem X lizosomalna choroba spichrzeniowa spowodowana mutacjami genu GLA prowadzącymi do znaczącego niedoboru lub całkowitego braku aktywności enzymu α-galaktozydazy A. Efektem deficytu enzymatycznego jest postępujące gromadzenie się glikolipidów, globotriaozyloceramidu (GL-3) oraz jego deacylowanej postaci, globotriaozylosfingozyny (lyso-GL-3) w osoczu oraz w wielu komórkach organizmu, prowadzące do ich uszkodzenia i zaburzenia czynności. Zmiany te dotyczą głównie podocytów, kardiomiocytów, komórek śródbłonka i mięśniówki naczyń a także włókien nerwowych a ich skutkiem jest zaburzenie czynności nerek (albuminuria, białkomocz, obniżenie funkcji nerek aż do schyłkowej niewydolności nerek (SNN)), serca (kardiomiopatia przerostowa prowadząca do niewydolności serca, złośliwe zaburzenia rytmu i przewodzenia, niewydolność zastawek), układu nerwowego (udary mózgu w młodym wieku, ból – od przewlekłego o mniejszym nasileniu do bardzo silnych przełomów bólowych)1,2. Objawy choroby układają się w dwa charakterystyczne obrazy1-3:
- klasyczny (związany z całkowitym brakiem lub aktywnością α-galaktozydazy A zredukowaną <1%, znaczącą akumulacją GL-3 w komórkach i narządach, zazwyczaj dotycząca mężczyzn, z początkiem objawów w okresie dzieciństwa lub młodzieńczym i prowadzącym do wielonarządowych, zagrażających życiu zmian)
- o późnym początku (związany z mniejszym niedoborem aktywności α-galaktozydazy A, z objawami rozpoczynającymi się u dorosłych, z różnym stopniem zajęcia narządów i nasilenia zmian).
Pomimo że choroba dziedziczona jest z chromosomem X, objawy występują również o heterozygotycznych kobiet, ich nasilenie i początek występowania są bardzo zróżnicowane i zależne od losowej inaktywacji chromosomu X4,5.
Objawy choroby Fabry’ego w istotny sposób zaburzają codzienne funkcjonowanie chorych zmniejszając istotnie jakość życia. Powikłania te stają się przyczyną znaczącego skrócenia czasu przeżycia chorych. Badania wskazują, że czas życia mężczyzn z chorobą Fabry’ego jest krótszy od 15 do nawet 20 lat zaś kobiet od 6 do 10 lat w stosunku do przeciętnej długości życia w populacji6-8.
Szacowana częstość występowania choroby Fabry’ego w populacji ogólnej wynosi 1:100 0009. Rozpowszechnienie choroby Fabry’ego podawane w polskich opracowaniach wynosi 2,5/100 tys. (1/40 tys.) u mężczyzn oraz 0,85/100 tys. (1/117 tys.) w całej populacji. Według danych Stowarzyszenia Rodzin z Chorobą Fabry’ego w Polsce zidentyfikowanych zostało około 70 chorych10,11.
Choroba Fabry’ego potwierdzana jest u mężczyzn poprzez ocenę aktywności α-galaktozydazy A w osoczu (metodą suchej kropli krwi), w leukocytach lub fibroblastach lub w przypadku stwierdzenia deficytu enzymatycznego w badaniu genetycznym. U kobiet, potwierdzenie rozpoznania opiera się na ocenie genetycznej mutacji w genie GLA, gdyż aktywność enzymu może pozostawać w zakresie wartości prawidłowych)12.
Zajęcie nerek w chorobie Fabry’ego
Jak wykazują badania, akumulacja glikosfingolipidów u pacjentów z chorobą Fabry’ego obejmuje wiele różnych rodzajów komórek nerek. Obecność patologicznych złogów GL-3 wykazana została przede wszystkim w komórkach śródbłonka naczyń nerkowych, komórkach mezangialnych, podocytach oraz komórkach nabłonka cewek nerkowych13-14. Depozyty glikosfingolipidów w nerkach stwierdzone zostały już w okresie płodowym15,16. Następstwem akumulacji GL-3 jest wynikające z procesów włóknienia, sklerotyzacji kłębuszków i atrofii cewek postępujące zaburzenie czynności nerek, objawiające się narastającą albuminurią, białkomoczem, obniżeniem wskaźnika filtracji kłębuszkowej w dalszym etapie prowadzące do schyłkowej niewydolności nerek wymagającej dializoterapii i przeszczepienia nerki17-19. U większości chorych białkomocz i mikroalbuminuria pojawiają się w drugiej dekadzie życia, jednakże zmiany morfologiczne kłębuszków nerkowych, kanalików i naczyń śródmiąższu nerki są obserwowane w preparatach histologicznych biopsji nerek dzieci jeszcze przed wystąpieniem białkomoczu. Przewlekła choroba nerek w 3 i 4 dekadzie życia w przebiegu choroby Fabry’ego charakteryzuje się szybkim przebiegiem i zmniejszeniem przesączania kłębuszkowego20. Znaczne upośledzenie czynności nerek występuje zazwyczaj około 40. roku życia, a przewlekła choroba nerek w stadium 5. średnio w 47. roku życia20. Powikłania nerkowe w istotnym stopniu zmniejszają jakość życia chorych i stanowią kluczowy czynniki śmiertelności związanej z chorobą Fabry’ego20.
Nerkowe cele terapii
Ocena zaawansowania przewlekłej choroby nerek u pacjentów z chorobą Fabry’ego opiera się na aktualnym algorytmie zaproponowanym przez KDIGO12,19. Określenie wielkości eGFR oraz albuminurii powinny zostać przeprowadzone na jak najwcześniejszym etapie choroby. Ponieważ zmiany histopatologiczne w nerkach obserwowane są u wszystkich mężczyzn z klasyczną postacią choroby Fabry’ego, dlatego też ta grupa chorych powinna traktowana być, zgodnie z definicją, jako grupa z przewlekłą chorobą nerek nawet w przypadkach prawidłowych wartości kreatyniny i albuminurii12.
Opublikowany w 2018 roku europejski konsensus ekspertów w chorobie Fabry’ego definiuje cele postępowania w zakresie parametrów nefrologicznych (tabela 1). Ogólnym celem prowadzonego postępowania w kontekście eGFR jest stabilizacja lub spowolnienie spadku filtracji kłębuszkowej, zmniejszenie albuminurii i białkomoczu, oraz zapobieganiu i zahamowanie postępu przewlekłej choroby nerek (PChN) do stadium schyłkowego wymagającego terapii nerkozastępczej lub przeszczepienia nerki. W celu zmniejszenia postępu niewydolności nerek, zastosowanie w chorobie Fabry’ego znajduje postępowanie nerkoochronne m.in. leki hamujące aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron, zwłaszcza inhibitory konwertazy angiotensyny oraz antagoniści receptora dla angiotensyny II12,21.
| Tabela 1. Nerkowe cele terapeutyczne wyznaczone dla pacjentów z chorobą Fabry’ego21. | |
|---|---|
| Podgrupa pacjentów | Cele terapeutyczne |
| eGFR (ml/min./1,73m2) | |
| Bez zajęcia nerek | eGFR powinien być utrzymywany w prawidłowym zakresie, odpowiednim do wieku chorego, unikaj obniżenia eGFR |
| Łagodne zajęcie nerek, eGFR w zakresie normy lub zwiększone (eGFR >90 ml/min./1,73m2) | eGFR powinien być utrzymywany w prawidłowym zakresie, odpowiednim do wieku chorego, unikaj obniżenia eGFR |
| Łagodne do umiarkowanego zaburzenie czynności nerek, łagodne obniżenie eGFR (60-90 ml/min./1,73 m2) | Zapobiegaj progresji obniżenia eGFR i stabilizuj wartość eGFR |
| Umiarkowanie ciężkie zaburzenie czynności nerek (eGFR 45-59 ml/min./1,73 m2) | Zapobiegaj progresji obniżenia eGFR i opóźniaj/unikaj/SNN |
| Znaczne obniżenie eGFR (30-44 ml/min./1,73 m2) | Zapobiegaj progresji obniżenia eGFR i opóźniaj/unikaj SNN |
| Ciężkie obniżenie eGFR (eGFR 15-29 ml/min./1,73 m2) | Zmniejszaj spadek eGFR tak bardzo jak to jest możliwe, opóźniaj wystąpienie SNN |
| Schyłkowa niewydolność nerek | Zapewnij optymalne leczenie nerkozastępcze (dializoterapia lub przeszczepienie nerki), utrzymaj ETZ, aby uniknąć powikłań ze strony serca i układu nerwowego |
| Sugeruj i doradzaj przeszczepienie nerki przed dializoterapią (od żyjących dawców, jeśli to możliwe) aby zapobiec zmianom w innych narządach | |
| Albuminuria (mg/g) | |
| Ogólnie: wszyscy pacjenci | Utrzymuj albuminurię w jak najmniejszym zakresie |
| Łagodne –umiarkowane zaburzenie czynności nerek, albuminuria < 30mg/g (<3 mg/mmol) | Normalizuj/stabilizuj albuminurię |
| Albuminuria: 30-300 mg/g (3-30 mg/mmol) | Normalizuj/stabilizuj albuminurię |
| Albuminuria: >300 mg/g (>30 mmol) | Zmniejszaj do <300 mg/g (<30 g/mmol) |
| Umiarkowanie ciężkie zaburzenie czynności nerek | Zwolnij postęp albuminurii |
| eGFR – oszacowana wielkość przesączania kłębuszkowego, SNN – schyłkowa niewydolność nerek | |
