Enzymatyczna terapia zastępcza w chorobie Fabry'ego w Polsce – stanowisko ekspertów - strona 2 - Przegląd badań - Choroba Fabry'ego

Enzymatyczna terapia zastępcza w chorobie Fabry’ego

Międzynarodowe standardy i wytyczne postępowania zgodnie wskazują na enzymatyczną terapię zastępczą jako optymalną i swoistą metodę leczenia pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Fabry’ego. Wykazano, że terapia ta zatrzymuje postępowanie zmian narządowych i stabilizuje lub poprawia czynność narządów wewnętrznych (tab. 5)^11,37. Wyniki badań naukowych potwierdzają korzystne efekty enzymatycznej terapii zastępczej pod względem zanikania złogów GL-3 w narządach oraz poprawy biologicznych wskaźników choroby (stężenie GL-3 i lizo-GL-3 w osoczu). Odnotowano również korzystny wpływ leczenia na pośrednie punkty końcowe, takie jak: zmniejszenie albuminurii lub białkomoczu, poprawa eGFR, ograniczenie przerostu mięśnia lewej komory serca i zmniejszenie bólu neuropatycznego^38,39. Enzymatyczna terapia zastępcza (agalzydazą beta) wiązała się również z istotną klinicznie poprawą złożonego punktu końcowego odzwierciedlającego czynność nerek, serca i układu nerwowego (–61%, p = 0,034 w populacji zgodnej z protokołem badania)^40,41. Liczne obserwacje kliniczne wskazują, że efekty leczenia zależą od stopnia zaawansowania choroby w chwili rozpoczęcia enzymatycznej terapii zastępczej. Zastosowanie tej terapii u pacjentów w młodszym wieku z mniejszymi uszkodzeniami narządów wewnętrznych i bez nieodwracalnych powikłań ani wcześniejszych poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych wiązało się z lepszymi efektami klinicznymi^40,42-46.

Obecnie dostępne są dwie izoformy alfa-galaktozydazy A: agalzydaza alfa (Replagal, Shire; zarejestrowana przez European Medicines Agency w 2001 roku) oraz agalzydaza beta (Fabrazyme, Sanofi Genzyme; zarejestrowana przez European Medicines Agency w 2001 roku oraz Food and Drug Administration w 2003 roku). Oba leki podaje się co dwa tygodnie we wlewie dożylnym: agalzydazę alfa w dawce 0,2 mg/kg mc. lub agalzydazę beta w dawce 1,0 mg/kg mc.^47,48. Nie przeprowadzono badań porównujących bezpośrednio wpływ obu leków na istotne wskaźniki kliniczne w długim okresie obserwacji w dostatecznie licznej kohorcie pacjentów wykazujących jednorodny fenotyp. Dostępne dane wskazują jednak na zależność efektu terapeutycznego od dawki (9-krotnie większe wewnątrzkomórkowe stężenie agalzydazy beta niż agalzydazy alfa). Związek ten potwierdzają wyniki oceny porównawczej i badań, w których agalzydazę alfa zamieniono na agalzydazę beta lub na odwrót^49-52.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi enzymatycznej terapii zastępczej są reakcje związane z dożylnym podaniem leku (częstsze w przypadku agalzydazy beta). W większości przypadków były one łagodne lub umiarkowane, nie wymagały zakończenia leczenia i ustąpiły wraz z kolejnymi podaniami. W celu osłabienia tych reakcji można zwolnić prędkość wlewu oraz zastosować premedykację lekami przeciwhistaminowymi, przeciwbólowymi i/lub kortykosteroidami. W czasie enzymatycznej terapii zastępczej nie można stosować chlorochiny, amiodaronu, benzochinonu ani gentamycyny, które mogą hamować wewnątrzkomórkową aktywność alfa-galaktozydazy A^47,48. Od 2016 roku w leczeniu choroby Fabry’ego dostępny jest lek doustny – migalastat (Galafold, Amicus). Migalastat jest farmakologicznym związkiem opiekuńczym, stabilizującym zmutowane postacie alfa-galaktozydazy A, zwiększając ich dostępność w lizosomach. Lek zaleca się do stosowania u dorosłych i młodzieży od 16. roku życia, ale tylko u nosicieli mutacji podatnych na jego działanie⁵³.

Enzymatyczna terapia zastępcza: przeciwwskazania oraz wskazania do rozpoczęcia i zakończenia leczenia

Jak już wspomniano, wcześnie rozpoczęta enzymatyczna terapia zastępcza ma podstawowe znaczenie dla zahamowania progresji choroby Fabry’ego. Zgodnie z europejskimi wytycznymi dotyczącymi leczenia choroby Fabry’ego opublikowanymi w 2018 roku enzymatyczną terapię zastępczą należy rozpocząć u wszystkich mężczyzn z klasyczną postacią choroby niezależnie od występowania objawów oraz u kobiet z klasyczną postacią choroby wykazujących objawy. Leczenie to należy zastosować również u kobiet z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych, histopatologicznych lub obrazowych, wskazującymi na uszkodzenie nerek, serca lub ośrodkowego układu nerwowego. W przypadku pacjenta z postacią nieklasyczną lub nosiciela wariantu o nieustalonym znaczeniu klinicznym zastosowanie enzymatycznej terapii zastępczej zaleca się w razie występowania objawów uszkodzenia nerek, serca lub ośrodkowego układu nerwowego przypisywanych chorobie Fabry’ego. Konieczne może być wykonanie potwierdzających badań histopatologicznych lub biochemicznych¹¹. Genetyk z doświadczeniem w dziedzinie choroby Fabry’ego powinien wyrazić opinię na temat możliwej patogenności wariantu o nieustalonym znaczeniu klinicznym. Uważamy, że wytyczne dotyczące rozpoczynania enzymatycznej terapii zastępczej opublikowane w 2017 roku przez Canadian Fabry Initiative Group⁵² są odpowiednie do stosowania w praktyce klinicznej w Polsce. Wytyczne te zawierają wskazania kliniczne do rozpoczęcia i zakończenia enzymatycznej terapii zastępczej, a także przeciwwskazania do jej stosowania (wytyczne te podsumowano w tab. 6).

Tabela 6. Enzymatyczna terapia zastępcza w chorobie Fabry’ego: wskazania do rozpoczęcia i zakończenia leczenia oraz przeciwwskazania (zmodyfi kowano z 10. pozycji piśmiennictwa)
wskazania do enzymatycznej terapii zastępczej
nerkowe (spełnione ≥1 kryterium główne lub ≥2 dodatkowe)
kryteria główne: nefropatia w chorobie Fabry’ego ze zmniejszeniem przesączania kłębuszkowego^a uporczywy białkomocz ≥500 mg/d/1,73 m² po wykluczeniu innych przyczyn zmiany patologiczne o dużym ryzyku w badaniu wycinka nerki (szkliwienie kłębuszków, zanik cewek, zwłóknienie lub stwardnienie naczyń) – tylko u mężczyzn
kryteria dodatkowe: hiperfiltracja odosobniony białkomocz 300 mg/d/1,73 m² lub większy niż oczekiwany dla wieku i płci utrzymujący się przez ≥1 rok po wykluczeniu innych przyczyn zaburzenia czynności cewek nerkowych nadciśnienie tętnicze utrzymujące się ≥1 rok zmiany patologiczne o dużym ryzyku w badaniu wycinka nerki (szkliwienie kłębuszków, zanik cewek, zwłóknienie lub stwardnienie naczyń) w razie występowania wskazań – tylko u kobiet
sercowe (spełnione ≥2 z wymienionych kryteriów)
grubość ściany lewej komory >12 mm u mężczyzn i >11 mm u kobiet wskaźnik masy lewej komory w echokardiografii dwuwymiarowej >20% wartości oczekiwanej dla wieku zwiększenie masy lewej komory o ≥5 g/m²/rok (na podstawie 3 pomiarów w ciągu ≥1 roku) niewydolność rozkurczowa lewej komory w echokardiografii dwuwymiarowej i doplerowskiej (stopień 2 lub 3 wg wytycznych American Society of Echocardiography i/lub nieprawidłowości w badaniu techniką śledzenia markerów akustycznych) utrata gradientu odkształcenia okrężnego lewej komory w kierunku od podstawy do koniuszka serca powiększenie lewego przedsionka w echokardiografii dwuwymiarowej: przekrój w osi długiej w projekcji przymostkowej >40 mm, wskaźnik objętości lewego przedsionka >34 ml/m² zaburzenia rytmu i przewodzenia serca: blok przedsionkowo-komorowy, skrócenie odstępu PR, blok lewej odnogi pęczka Hisa, tachyarytmia komorowa lub przedsionkowa, bradykardia zatokowa (niezwiązana z lekami działającymi chronotropowo ujemnie i niewynikająca z innych przyczyn) umiarkowana lub ciężka niedomykalność zastawki aortalnej lub mitralnej późne wzmocnienie kontrastowe mięśnia lewej komory w obrazowaniu MR stężenie NT-proBNP powyżej górnej granicy wartości referencyjnych dla wieku i płci lub stężenie troponiny w teście o dużej czułości (wskaźnik zastępczy włóknienia) przekraczające >2-krotnie górną granicę normy
neurologiczne (spełnione ≥1 kryterium)
udar lub przemijający napad niedokrwienia mózgu w wywiadzie ciężki i lekooporny ból neuropatyczny nagła jednostronna utrata słuchu po wykluczeniu innych możliwych przyczyn ostra niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego po wykluczeniu innych możliwych przyczyn
objawy żołądkowo-jelitowe
znaczące objawy żołądkowo-jelitowe nieustępujące pod wpływem innych metod leczenia stosowanych ≥6 miesięcy lub związane z opóźnieniem wzrastania lub istotnym pogorszeniem jakości życia
przeciwwskazania do enzymatycznej terapii zastępczej
ciąża (względne przeciwwskazanie) i laktacja ciężkie choroby współistniejące z oczekiwanym czasem przeżycia <1 roku poważne zaburzenia czynności poznawczych niezależnie od przyczyny poważne powikłania, w których enzymatyczna terapia zastępcza nie przyniesie znaczącej poprawy jakości życia inne choroby z niesprzyjającym stosunkiem korzyści i ryzyka enzymatycznej terapii zastępczej
wskazania do zakończenia enzymatycznej terapii zastępczej
niedostateczne przestrzeganie przez pacjenta zaleceń dotyczących leczenia prośba pacjenta brak odpowiedzi klinicznej po dostatecznie długim (≥1 rok) okresie leczenia oczekiwana długość życia <1 roku z powodu ciężkich chorób współistniejących lub znacznego zaawansowania choroby Fabry’ego ze schyłkową niewydolnością serca, jeżeli pacjent nie jest kandydatem do przeszczepienia serca poważne i trwałe zaburzenia neurokognitywne poważne, zagrażające życiu działania niepożądane związane z dożylnym podaniem leku mimo działań zapobiegawczych
^a Stopień 3.–5. przewlekłej choroby nerek z GFR <60 ml/min/1,73m²: ≥2 zgodne oszacowania lub pomiary GFR w okresie ≥3 miesięcy. Stopień 2 przewlekłej choroby nerek z CFR 60–90 ml/min/1,73m²: ≥3 zgodne oszacowania lub pomiary GFR w okresie ≥6 miesięcy i nachylenie krzywej GFR większe niż oczekiwane dla wieku. Oszacowana wartość GFR >135 ml/min/1,73 m²: zmniejszenie GFR o 15% lub nachylenie krzywej GFR większe niż oczekiwane dla wieku w pomiarach za pomocą technik jądrowych. W tym przedziale oszacowana wartość GFR nie jest dostatecznie dokładna i nie może być stosowana. NT-proBNP – N-końcowy fragment prohormonu mózgowego peptydu natriuretycznego (N-terminal fragment of the prohormone brain natriuretic peptide)

Leczenie objawowe

Oprócz enzymatycznej terapii zastępczej pacjenci z chorobą Fabry’ego powinni otrzymać leczenie objawowe dostosowane do indywidualnych potrzeb zgodnie z odpowiednimi wytycznymi klinicznymi. Pacjentów należy przebadać przesiewowo w kierunku modyfikowalnych czynników ryzyka, takich jak cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia rytmu serca, hiperlipidemia, palenie papierosów, siedzący tryb życia, depresja, mikroalbuminuria i niewydolność nerek. Dzięki wczesnemu rozpoznaniu czynniki ryzyka można opanować, ograniczając ogólne ryzyko powikłań. Ryzyko sercowo-naczyniowe można zmniejszyć dzięki modyfikacji stylu życia, a także poprzez leczenie nadciśnienia tętniczego, hiperlipidemii i niewydolności serca. Zaburzenia rytmu serca mogą wymagać wszczepienia kardiowertera-defibrylatora w celu zapobieżenia nagłej śmierci sercowej. U pacjentów z chorobą Fabry’ego i migotaniem przedsionków niezależnie od płci i wieku należy zastosować antykoagulację w celu zapobiegania zatorowości tętniczej. Niewydolność serca i przewlekłą chorobę nerek leczy się zgodnie z ogólnymi zalecenia. Bolesna neuropatia wymaga stosowania gabapentynoidów (gabapentyny lub pregabaliny). Zaleca się również karbamazepinę, a w razie współistnienia bólu neuropatycznego i depresji – wenlafaksynę lub duloksetynę^4,10,11.

Sprzeczność interesów

RG, JK, PP, AW i DZ zgłosili wynagrodzenie od Sanofi Genzyme za konsultacje. MN, ZO-S, KP i JS zgłosili wynagrodzenie od Sanofi Genzyme za konsultacje lub wykłady. SB-S, BB-H i MK zgłosili wynagrodzenie za konsultacje lub wykłady od Sanofi Genzyme oraz Shire. JI i JS-C nie zgłosili sprzeczności interesów.

Piśmiennictwo:

1. Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. 2010; 5: 30.
2. Echevarria L, Benistan K, Toussaint A, et al. X-chromosome inactivation in female patients with Fabry disease. Clin Genet. 2016; 89: 44–54.
3. Wilcox WR, Oliveira JP, Hopkin RJ, et al. Females with Fabry disease frequently have major organ involvement: lessons from the Fabry Registry. Mol Genet Metab. 2008; 93: 112–128.
4. Wanner C. Fabry disease model: a rational approach to the management of Fabry disease. Clin Ther. 2007; 29 (suppl A): S2-S5.
5. Schiffmann R. Fabry disease. Handb Clin Neurol. 2015; 132: 231–248.
6. Tuttolomondo A, Pecoraro R, Simonetta I, et al. Anderson-Fabry disease: a multiorgan disease. Curr Pharm Des. 2013; 19: 5974–5996.
7. Bodzioch M, Bodzioch K. Fabry disease. Med Prakt Neurol. 2014; 5: 55–61.
8. Zysk R, Nowak S. Association of Families with Fabry disease. The situation of patients with Fabry disease in Poland. Warsaw, Poland: Health Economics Consulting PEX Pharma Sequence; 2018.
9. Bazan-Socha S, Kuczia P, Musiał J, Błażejewska-Hyżorek B. Fabry disease in Poland. Pol Arch Intern Med. 2018; 128: 567–568.
10. Sirrs S, Bichet DG, Iwanochko RM, et al. Canadian Fabry disease treatment guidelines 2017. Toronto, Canada: The Garrod Association; 2017 Sep 22. http://www.garrod.ca/ wp-content/uploads/Canadian-FD-Treatment-Guidelines-2017.pdf. Accessed December 30, 2019.
11. Ortiz A, Germain DP, Desnick RJ, et al. Fabry disease revisited: management and treatment recommendations for adult patients. Mol Gen Metabol. 2018; 123: 416–427.
12. Tondel C, Bostad L, Hirth A, et al. Renal biopsy findings in children and adolescents with Fabry disease and minimal albuminuria. Am J Kidney Dis. 2008; 51: 767–776.
13. Tondel C, Bostad L, Larsen KK, et al. Agalsidase benefits renal histology in young patients with Fabry disease. J Am Soc Nephrol. 2013; 24: 137–148.
14. KDIGO 2012. Clinical Practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl. 2012; 3: 1–150.
15. Kampmann C, Baehner F, Whybra C, et al. Cardiac manifestations of Anderson-Fabry disease in heterozygous females. J Am Coll Cardiol. 2002; 40: 1668–1674.
16. Kampmann C, Linhart A, Baehner F, et al. Onset and progression of the Anderson-Fabry disease related cardiomyopathy. Int J Cardiol. 2008; 130: 367–373.
17. Senechal M, Germain DP. Fabry disease: a functional and anatomical study of cardiac manifestations in 20 hemizygous male patients. Clin Genet. 2003; 63: 46–52.
18. Shah JS, Hughes DA, Sachdev B, et al. Prevalence and clinical significance of cardiac arrhythmia in Anderson-Fabry disease. Am J Cardiol. 2005; 96: 842–846.
19. Patel MR, Cecchi F, Cizmarik M, et al. Cardiovascular events in patients with Fabry disease natural history data from the Fabry registry. J Am Coll Cardiol. 2011; 57: 1093–1099.
20. Waldek S, Patel MR, Banikazemi M, et al. Life expectancy and cause of death in males and females with Fabry disease: findings from the Fabry Registry. Genet Med. 2009; 11: 790–796.
21. Weidemann F, Sanchez-Nino MD, Politei J, et al. Fibrosis: a key feature of Fabry disease with potential therapeutic implications. Orphanet J Rare Dis. 2013; 8: 116.
22. Chimenti C, Morgante E, Tanzilli G, et al. Angina in Fabry disease reflects coronary small vessel disease. Circ Heart Fail. 2008; 1: 161–169.
23. Morrissey RP, Philip KJ, Schwarz ER. Cardiac abnormalities in Anderson-Fabry disease and Fabry’s cardiomyopathy. Cardiovasc J Afr. 2011; 22: 38–44.
24. Acharya D, Robertson P, Kay GN, et al. Arrhythmias in Fabry cardiomyopathy. Clin Cardiol. 2012; 35: 738–740.
25. Dütsch M, Marthol H, Stemper B, et al. Small fiber dysfunction predominates in Fabry neuropathy. J Clin Neurophysiol. 2002; 19: 575–586.
26. Uceyler N, Kahn AK, Kramer D, et al. Impaired small fiber conduction in patients with Fabry disease: a neurophysiological case-control study. BMC Neurol. 2013; 13: 47.
27. Burlina AP, Sims KB, Politei JM, et al. Early diagnosis of peripheral nervous system involvement in Fabry disease and treatment of neuropathic pain: the report of an expert panel. BMC Neurol. 2011; 11: 61.
28. Kolodny E, Fellgiebel A, Hilz MJ, et al. Cerebrovascular Involvement in Fabry Disease: current status of knowledge. Stroke. 2015; 46: 302–313.
29. Sims K, Politei J, Banikazemi M, et al. Stroke in Fabry disease frequently occurs before diagnosis and in the absence of other clinical events: natural history data from the Fabry Registry. Stroke. 2009; 40: 788–794.
30. Bolsover FE, Murphy E, Cipolotti L, et al. Cognitive dysfunction and depression in Fabry disease: a systematic review. J Inherit Metab Dis. 2014; 37: 177–187.
31. Cole AL, Lee PJ, Hughes DA, et al. Depression in adults with Fabry disease: a common and underdiagnosed problem. J Inherit Metab Dis. 2007; 30: 943–951.
32. Terryn W, Cocchat P, Froissart R, et al. Fabry nephropathy: indications for screening and guidance for diagnosis and treatment by the European Renal Best Practice. Nephrol Dial Transplant. 2013; 28: 505–517.
33. Elliott PM, Anastasakis A, Borger MA, et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2014; 35: 2733–2779.
34. van der Tol L, Smid BE, Poorthuis BJ, et al. A systematic review on screening for Fabry disease: prevalence of individuals with genetic variants of unknown significance. J Med Genet. 2014; 51: 1–9.
35. Tanislav C, Kaps M, Rolfs A, et al. Frequency of Fabry disease in patients with small-fibre neuropathy of unknown aetiology: a pilot study. Eur J Neurol. 2011; 18: 631–636.
36. Laney DA, Fernhoff PM. Diagnosis of Fabry disease via analysis of family history. J Genet Couns. 2008; 17: 79–83.
37. Wanner C, Arad M, Baron R, et al. European expert consensus statement on therapeutic goals in Fabry disease. Mol Genet Metab. 2018; 124: 189–203.
38. Germain DP, Arad M, Burlina A, et al. The effect of enzyme replacement therapy on clinical outcomes in female patients with Fabry disease – a systematic literature review by a European panel of experts. Mol Genet Metab. 2019; 126: 224–235.
39. Germain DP, Elliott PM, Falissard B, et al. The effect of enzyme replacement therapy on clinical outcomes in male patients with Fabry disease: a systematic literature review by a European panel of experts. Mol Genet Metab Rep. 2019; 19: 100 454.
40. Banikazemi M, Bultas J, Waldek S, et al. Agalsidase-beta therapy for advanced Fabry disease: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007; 146: 77–86.
41. El Dib R, Gomaa H, Ortiz A, et al. Enzyme replacement therapy for Anderson-Fabry disease: A complementary overview of a Cochrane publication through a linear regression and a pooled analysis of proportions from cohort studies. PLoS One. 2017; 12: e0 173 358.
42. Germain DP, Charrow J, Desnick RJ, et al. Ten-year outcome of enzyme replacement therapy with agalsidase beta in patients with Fabry disease. J Med Genet. 2015; 52: 353–358.
43. Hopkin RJ, Cabrera G, Charrow J, et al. Risk factors for severe clinical events in male and female patients with Fabry disease treated with agalsidase beta enzyme replacement therapy: data from the Fabry Registry. Mol Genet Metab. 2016; 119: 151–159.
44. Weidemann F, Niemann M, Breunig F, et al. Long-term effects of enzyme replacement therapy on fabry cardiomyopathy: evidence for a better outcome with early treatment. Circulation. 2009; 119: 524–529.
45. Ortiz A, Abiose A, Bichet DG, et al. Time to treatment benefit for adult patients with Fabry disease receiving agalsidase ß: data from the Fabry Registry. J Med Genet. 2016; 53: 495–502.
46. Fellgiebel A, Gartenschläger M, Wildberger K, et al. Enzyme replacement therapy stabilized white matter lesion progression in Fabry disease. Cerebrovascular Dis. 2014; 38: 448–456.
47. Replagal – Summary of product characteristics. https://www.ema.europa. eu/en/documents/ product-information/replagal-epar-product-information_en.pdf. Accessed December 30, 2019.
48. Fabrazyme – Summary of product characteristics. https://www.ema.europa.eu/en/documents/ product-information/fabrazyme-epar-product-information_en.pdf. Accessed December 30, 2019.
49. Arends M, Biegstraaten M, Wanner C, et al. Agalsidase alfa versus agalsidase beta for the treatment of Fabry disease: an international cohort study. J Med Genet. 2018; 55: 351–358.
50. Skrunes R, Tondel C, Leh S, et al. Long-Term Dose-Dependent Agalsidase Effects on Kidney Histology in Fabry Disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2017; 12: 1470–1479.
51. Kramer J, Lenders M, Canaan-Kühl S, et al. Fabry disease under enzyme replacement therapy-new insights in efficacy of different dosages. Nephrol Dial Transplant. 2018; 33: 1362–1372.
52. Weideman F, Krämer J, Duning T, et al. Patients with Fabry disease after enzyme replacement therapy dose reduction versus treatment switch. J Am Soc Nephrol. 2014; 25: 837–849.
53. Galafold – Summary of product characteristics. https://www.ema.europa.eu/en/documents/ product-information/galafold-epar-product-information_en.pdf. Accessed January 5, 2020.