Omówienie przypadku z uwzględnieniem aktualnego stanu wiedzy
Choroba Fabry’ego, zwana także chorobą Andersona i Fabry’ego, jest najczęściej występującym zaburzeniem spichrzania lizosomalnego, spowodowanym niedoborem enzymu alfa-galaktozydazy, prowadzącym do gromadzenia się globotriaozyloceramidu (Gb3) w lizosomach komórek różnych tkanek1. Bezpośrednią przyczyną choroby są mutacje genu GLA kodującego alfa-galaktozydazę i znajdującego się na chromosomie X. Zgodnie z dziedziczeniem sprzężonym z chromosomem X chorują wszyscy mężczyźni nosiciele, podczas gdy fenotyp kliniczny u kobiet nosicielek zależy głównie od wzorca inaktywacji chromosomu X i jest bardzo zmienny, ale zwykle łagodniejszy niż u mężczyzn. Wszystkie córki chorego mężczyzny są nosicielkami, ale choroby nie odziedziczy żaden z jego synów.
Zidentyfikowano ponad tysiąc wariantów patogennych genu GLA2. W wywiadzie rodzinnym często stwierdza się inne przypadki choroby, ale zdarzają się również sporadyczne zachorowania (tzn. pojedyncze przypadki w rodzinie) wywołane nowo powstałą mutacją (de novo)3. Występowanie i nasilenie poszczególnych objawów może się różnić w zależności od typu mutacji genowej oraz wieku i płci. Warianty patogenne związane z brakiem lub minimalną aktywnością alfa-galaktozydazy prowadzą u mężczyzn do rozwoju klasycznego fenotypu choroby Fabry’ego. U pacjentów z częściowo zachowaną resztkową aktywnością enzymu przebieg choroby może być łagodniejszy, cechując się późniejszym początkiem, występowaniem tylko niektórych objawów i mniejszym ich nasileniem4. Na ekspresję kliniczną choroby potencjalnie mogą również wpływać różne czynniki modyfikujące – genetyczne, epigenetyczne i środowiskowe5.
Wykryty u przedstawianego pacjenta wariant c.1069C>T / p.(Glu357*) powoduje powstanie przedwczesnego kodonu STOP, prowadząc do utraty produktu białkowego lub powstania nieprawidłowego skróconego polipeptydu. W bazach danych NCBI ClinVar, VarSome i Human Gene Mutation Database zarejestrowano go jako patogenny. Opisano jak dotąd jednego innego pacjenta z tą samą mutacją, wykazującego szczątkową aktywność enzymu (<1%) i mającego nawracające zawały pnia i mostu oraz jąder podstawnych (podobnie jak w omawianym przypadku)6.
Częstość występowania choroby Fabry’ego szacuje się na 1:8454–1:117 0007-9. Choroba występuje we wszystkich grupach etnicznych i rasowych. Warianty patogenne związane z klasycznymi objawami choroby Fabry’ego występują u 1:22 000– 40 000 mężczyzn, a te związane z łagodniejszym przebiegiem u 1:1000–3000 mężczyzn i 1:6000– 40 000 kobiet10,11.
Objawy kliniczne klasycznej postaci choroby Fabry’ego ujawniają się zwykle u chłopców w wieku ok. 10 lat. Początkowe objawy obejmują najczęściej ból neuropatyczny (akroparestezje), nadmierną potliwość, słabą tolerancję wysiłku i gorączkę niewiadomego pochodzenia. Charakterystyczne zmiany skórne określane jako angiokeratoma (rogoweic krwawy) rozwijają się w drugiej dekadzie życia. W trzeciej i czwartej dekadzie życia poważnym problemem klinicznym stają się choroby serca (choroba niedokrwienna serca, kardiomiopatia, zaburzenia rytmu, niewydolność serca) i nerek (białkomocz, niewydolność nerek)12.
Przyczyną objawów neurologicznych jest postępujące gromadzenie się globotriaozyloceramidu w komórkach śródbłonka, nabłonka i mięśni gładkich układu naczyniowego, zwojów korzeni grzbietowych i komórek autonomicznego układu nerwowego13. Zaburzenia neurologiczne obejmują neuropatię obwodową cienkich włókien i skłonność do udaru niedokrwiennego u chorych mężczyzn i niektórych kobiet.
W przebiegu choroby Fabry’ego mogą również wystąpić objawy uszkodzenia innych narządów, m.in. oczu (zmętnienie soczewki, zaćma) i przewodu pokarmowego (biegunka, ból brzucha, nudności i wymioty).
Objawem choroby Fabry’ego są również choroby naczyniowe mózgu w postaci udaru niedokrwiennego, bezobjawowego zawału mózgu i/lub przemijającego napadu niedokrwienia mózgu. Udar krwotoczny występuje stosunkowo rzadko (u 10% pacjentów, częściej mężczyzn)14.
Wyniki badań obrazowych (TK i MR) u pacjentów z udarem w przebiegu choroby Fabry’rgo nie różnią się od uzyskanych w podobnych przypadkach o innej etiologii, wykazując taką samą ewolucję kliniczną i radiologiczną w razie braku szybkiej interwencji15. Standardowe sekwencje MR, w tym obrazowanie podatności (SWI) oraz obrazy T2-zależne i w sekwencji FLAIR, są wykorzystywane do wykrywania i datowania udaru niedokrwiennego u pacjentów z chorobą Fabry’ego. W wykrywaniu transformacji krwotocznej udaru szczególnie przydatne są sekwencje T2*-zależna i SWI.
U pacjentów, zwłaszcza mężczyzn, z udarem niedokrwiennym w młodym wieku należy zwrócić uwagę na charakterystyczne dla choroby Fabry’ego zmiany radiologiczne.
Choroba małych naczyń jest najczęstszym przejawem waskulopatii mózgowej w chorobie Fabry’ego. U niemal 80% pacjentów stwierdza się zajęcie okołokomorowej, głębokiej i/lub podkorowej istoty białej w różnym stopniu16 Inną powszechną, choć niestałą cechą neuroradiologiczną choroby Fabry’ego, udokumentowaną w wielu doniesieniach, jest poszerzenie i zmiana morfologii naczyń układu kręgowo-podstawnego17. Zmiany te, polegające na wydłużeniu, krętym przebiegu oraz uogólnionym i/lub ogniskowym poszerzeniu (ekstazji) tętnic kręgowych i podstawnych, można wykryć w rutynowym badaniu angio-MR. Innym wskaźnikiem neuroobrazowym choroby Fabry’ego jest wybiórcza obustronna zmiana sygnału tylno-bocznych części wzgórza w badaniu MR, przejawiająca się symetryczną lub asymetryczną hiperintensywnością na obrazach T1-zależnych18.
Podsumowanie
Dostępne są swoiste metody leczenia modyfikującego przebieg choroby Fabry’ego, obejmujące enzymatyczną terapię zastępczą (agalzydazą alfa lub agalzydazą beta) oraz farmakologiczną terapię lekiem zwiększającym aktywność alfa-galaktozydazy (migalastat).
W kontrolnym badaniu neurologicznym po 3 miesiącach u przedstawianego pacjenta nie stwierdzono deficytów neurologicznych. Jego stan neurologiczny oceniono na 0 punktów w skali NIHSS oraz 0 punktów w zmodyfikowanej skali Rankina (mRS). W ramach profilaktyki wtórnej udaru mózgu zastosowano podwójną terapię przeciwpłytkową (kwas acetylosalicylowy + klopidogrel). Pacjenta zakwalifikowano do udziału w programie leczenia choroby Fabry’ego agalzydazą beta. W ciągu 12 miesięcy po wypisie ze szpitala nie odnotowano kolejnych incydentów naczyniomózgowych, a w kolejnych badaniach MR obraz mózgu był stacjonarny.
Piśmiennictwo:
- Germain D.P.: Fabry disease. Orphanet J. Rare Dis. 2010; 5: 30.
- Saito S., Ohno K., Sakuraba H.: Fabry-database.org: database of the clinical phenotypes, genotypes and mutant ?-galactosidase A structures in Fabry disease. J. Hum. Genet. 2011; 56: 467.
- Desnick R.J., Brady R., Barranger J. i wsp.: Fabry disease, an under-recognized multisystemic disorder: expert recommendations for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy. Ann. Intern. Med. 2003; 138: 338.
- Schaefer E., Mehta A., Gal A.: Genotype and phenotype in Fabry disease: analysis of the Fabry Outcome Survey. Acta Paediatr. Suppl. 2005; 94: 87.
- Schiffmann R., Fuller M., Clarke L.A., Aerts J.M.: Is it Fabry disease? Genet. Med. 2016; 18: 1181.
- Utsumi K., Yamamoto N., Kase R. i wsp.: High incidence of thrombosis in Fabry’s disease. Intern. Med. 1997; 36: 327–329.
- Branton M.H., Schiffmann R., Sabnis S.G. i wsp.: Natural history of Fabry renal disease: influence of alpha-galactosidase A activity and genetic mutations on clinical course. Medicine (Baltimore). 2002; 81: 122.
- Meikle P.J., Hopwood J.J., Clague A.E., Carey W.F.: Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA 1999; 281: 249.
- Houge G., Skarbovik A.J.: Fabry disease – a diagnostic and therapeutic challenge. Tidsskr Nor Laegeforen. 2005; 125: 1004.
- Spada M., Pagliardini S., Yasuda M. i wsp.: High incidence of later-onset fabry disease revealed by newborn screening. Am. J. Hum. Genet. 2006; 79: 31.
- Hwu W.L., Chien Y.H., Lee N.C. i wsp.: Newborn screening for Fabry disease in Taiwan reveals a high incidence of the later-onset GLA mutation c.936+919G>A (IVS4+919G>A). Hum. Mutat. 2009; 30: 1397.
- von Scheidt W., Eng C.M., Fitzmaurice T.F. i wsp. An atypical variant of Fabry’s disease with manifestations confined to the myocardium. N. Engl. J. Med. 1991; 324: 395.
- Desnick R.J., Ioannou Y.A., Eng C.M.: ?-Galactosidase A Deficiency: Fabry Disease. W: Valle D.L., Antonarakis S., Ballabio A., Beaudet A.L., Mitchell G.A. (red.): The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. McGraw Hill; 2019. https://ommbid. mhmedical.com/content.aspx?bookid=2709§ionid=225 546 984 (dostęp: 27 listopada 2022).
- Sims K., Politei J., Banikazemi M., Lee P.: Stroke in Fabry disease frequently occurs before diagnosis and in the absence of other clinical events: natural history data from the Fabry registry. Stroke 2009; 40: 788–794.
- Kolodny E., Fellgiebel A., Hilz M.J. i wsp. Cerebrovascular involvement in Fabry disease: current status of knowledge. Stroke 2015; 46: 302–313.
- Rost N.S., Cloonan L., Kanakis A.S. i wsp. Determinants of white matter hyperintensity burden in patients with Fabry disease. Neurology 2016; 86: 1880–1886.
- Fazekas F., Enzinger C., Schmidt R. i wsp.: Brain magnetic resonance imaging findings fail to suspect Fabry disease in young patients with an acute cerebrovascular event. Stroke 2015; 46: 1548–1553.
- Burlina A.P., Manara R., Caillaud C. i wsp.: The pulvinar sign: frequency and clinical correlations in Fabry disease. J. Neurol. 2008; 255: 738–744.
