Zaburzenia kliniczne w chorobie Fabry’ego można podzielić na dwie grupy – charakterystyczne dla tej choroby i silnie przemawiające za takim rozpoznaniem (zwłaszcza w razie współistnienia kilku takich objawów) oraz nieswoiste, które mogą występować w wielu różnych chorobach, ale mają decydujące znaczenie dla rokowania.
Obraz kliniczny jest bardzo zróżnicowany – nawet u nosicieli tego samego wariantu patogennego. Wynika to z niżej wymienionych przyczyn.
Wielkość zachowanej resztkowej aktywności enzymu. Zależy od rodzaju mutacji genowej. Mutacje powodujące skrajne zmniejszenie aktywności enzymu <1% wiążą się z rozwojem klasycznej postaci choroby, którą cechuje wczesny początek kliniczny i występowanie charakterystycznych objawów.
Inne nieprawidłowości enzymu. Niektóre mutacje genowe są przyczyną zaburzeń transportu wewnątrzkomórkowego i/lub wydzielania enzymu. Niekiedy aktywność samego enzymu jest zachowana, ale nie dociera on do miejsca swojego fizjologicznego działania.
Wzór inaktywacji chromosomu X u kobiet. U kobiet w poszczególnych liniach komórkowych dochodzi do losowej inaktywacji jednego z dwóch chromosomów X. Jeżeli wzór ten jest korzystny, tzn. w większości komórek aktywny pozostaje chromosom X zawierający prawidłową kopię genu GLA, kobieta nosicielka może przez całe życie nie zgłaszać objawów. Jeśli wzór ten jest niekorzystny, tzn. w większości komórek aktywny jest chromosom X ze zmutowaną wersją genu GLA, objawy u kobiety mogą być równie nasilone jak u mężczyzny z postacią klasyczną. Na ogół jednak przebieg kliniczny u kobiet jest łagodniejszy niż u mężczyzn.
Dodatkowe genetyczne i niegenetyczne czynniki modyfikujące. Spichrzanie Gb3 prowadzi do zaburzenia czynności różnych tkanek i narządów, ale ostateczny obraz kliniczny zależy od wpływu dodatkowych czynników. Na przykład zmiany w śródbłonku i mięśniówce gładkiej naczyń powodują zwężenie tętnic mózgowych, co zwiększa ryzyko niedrożności naczynia i niedokrwienia mózgu. W tej sytuacji na wystąpienie udaru mogą wpływać dodatkowe czynniki, na przykład zwiększające krzepliwość krwi, zarówno genetyczne (czynnik V Leiden lub mutacja protrombiny), jak i niegenetyczne (dieta z dużą zawartością cholesterolu).
Wiek, w którym dochodzi do zachorowania, mieści się w szerokich granicach – od pierwszych lat życia do późnego wieku dorosłego. Przypadki nieklasyczne, cechujące się późniejszym początkiem klinicznym i występowaniem tylko niektórych objawów, prawdopodobnie są znacznie częstsze niż klasyczne, ale w większości pozostają nierozpoznane. Często obserwuje się objawy wyłącznie nieswoiste, dotyczące w przeważającym stopniu jednego narządu. Częstość występowania choroby Fabry’ego u pacjentów dializowanych (1/500), chorych na kardiomiopatię przerostową (1/100) oraz młodych osób po udarze mózgu (1/20–100) jest znacznie większa niż w ogólnej populacji.
Charakterystyczne objawy choroby Fabry’ego
Do charakterystycznych objawów choroby Fabry’ego należą: epizody bardzo silnego bólu dystalnych części kończyn (akroparestezje), skupiska punktowatych, ciemnoczerwonych lub sinych zmian skórnych (angiokeratoma), upośledzenie pocenia się oraz charakterystyczne zmętnienie soczewki i rogówki (cornea verticillata). Występowanie dwóch lub więcej z wymienionych objawów silnie przemawia za chorobą Fabry’ego, ale nawet po stwierdzeniu jednego z nich należy wykluczyć to rozpoznanie za pomocą odpowiednich badań przesiewowych.
Ból neuropatyczny
Przyczyną bólu neuropatycznego są zmiany w cienkich zmielinizowanych i niezmielinizowanych włóknach nerwowych, powstające w następstwie uszkodzenia neuronów zwojów rdzeniowych, niedokrwienia (zwężenie naczyń zaopatrujących nerwy obwodowe) i/lub bezpośredniego toksycznego działania Gb3.
Charakterystyczne są napady bardzo silnego, palącego bólu w dystalnych częściach kończyn, promieniującego dośrodkowo (akroparestezje). Często występują pod wpływem wysiłku fizycznego, zmian temperatury, zmęczenia lub stresu emocjonalnego. Mogą mieć bardzo duże nasilenie i u niektórych chorych stanowią główną przyczynę niesprawności. Ból promieniujący do brzucha może nasuwać podejrzenie zapalenia wyrostka robaczkowego lub innej przyczyny „ostrego brzucha”. Akroparestezje występują u obu płci. U części pacjentów ich nasilenie zmniejsza się w późniejszym okresie życia; wówczas jest to następstwo progresji zmian w nerwach obwodowych. Chorzy mogą również zgłaszać przewlekłe dolegliwości bólowe w postaci pieczenia i dyzestezji rąk i stóp. W badaniu neurologicznym można ujawnić zaburzenia czucia temperatury.
Zmiany skórne (angiokeratoma)
Zmiany skórne wynikają z miejscowego poszerzenia naczyń krwionośnych w powierzchownych warstwach skóry i występują jako skupiska punktowatych, ciemnoczerwonych lub sinych, niekiedy lekko się łuszczących zmian. Na obszarze od poziomu pępka do poziomu kolan jest ich zwykle najwięcej, szczególnie w okolicy pępka i narządów moczowo-płciowych. Występują też często na pograniczu czerwieni wargowej, w błonie śluzowej jamy ustnej i na spojówkach. Na ogół są symetryczne i nie bledną po uciśnięciu. Stwierdza się je u około 2/3 mężczyzn i 1/3 kobiet. Zdjęcia poglądowe są dostępne pod adresem: http://www.aerzteblatt.de/callback/image.asp?id=30268
Zaburzenia pocenia się
Najczęściej występuje upośledzenie pocenia się, ale możliwa jest również zwiększona potliwość. Pacjent może wykazywać zmniejszoną tolerancję wysokiej temperatury otoczenia; zdarzają się nawracające epizody gorączki o niewyjaśnionej przyczynie.
Zmiany w narządzie wzroku
Złogi Gb3 w rogówce widoczne są w badaniu okulistycznym pod postacią charakterystycznych białawych lub złotobrązowych smug i wirów (cornea verticillata). Mogą wstępować nawet u około 3/4 mężczyzn i kobiet z chorobą Fabry’ego. Należy pamiętać, że podobne zmiany mogą się pojawić w czasie leczenia amiodaronem, chlorochiną i niektórymi innymi lekami.
U około 1/3 chorych mężczyzn występuje również drobnoziarniste zmętnienie soczewki („zaćma Fabry’ego”). Zmiany w rogówce i soczewce zazwyczaj nie upośledzają wzroku, ale ich stwierdzenie jest pomocne w ustaleniu rozpoznania. Ponadto występują mniej swoiste zmiany w postaci poszerzenia i krętego przebiegu naczyń spojówki i siatkówki. Obraz zmian w rogówce jest dostępny pod adresem: www.huidziekten.nl/afbeeldingen/corneaverticillata.jpg
