Czy zmiany histopatologiczne mięśnia szkieletowego korelują z fenotypem i genotypem w chorobie Pompego o późnym początku?

07.01.2022
dr n. med. Marek Bodzioch, Polski Instytut Evidence Based Medicine w Krakowie; Zakład Genetyki Synevo Sp. z o.o. w Krakowie; Redaktor naczelny „Medycyny Praktycznej – Neurologii”.

Choroba Pompego jest uwarunkowana mutacjami genu alfa-1,4-glukozydazy, których następstwem jest niedobór enzymu kwaśnej alfa-glukozydazy (GAA) i w efekcie gromadzenie się glikogenu w lizosomach komórek, głównie mięśni szkieletowych. W komórkach mięśni dochodzi także do innych zmian histopatologicznych, m.in. zaburzenia struktury miofibryli oraz powstawania wakuoli autofagicznych. Dotychczas opisano ponad 500 wariantów patogennych genu GAA. U pacjentów z późną postacią choroby (late onset Pompe disease – LOPD) najczęściej wykrywa się wariant c.32-13T>G. Dotychczas nie ustalono jednoznacznych korelacji genotypowo-fenotypowych u chorych z LOPD.

Kulessa i wsp. w swoim badaniu przeanalizowali zmiany histopatologiczne w mięśniach szkieletowych pacjentów z LOPD, poszukując korelacji poszczególnych zmian z obrazem klinicznym i genotypem GAA.

Od 53 osób z LOPD (29 kobiet i 24 mężczyzn) pobrano wycinki mięśni przed rozpoczęciem enzymatycznej terapii zastępczej. Mediana czasu od pierwszych objawów do wykonania biopsji wynosiła 5 lat (zakres 0–26 lat).

Autorzy wykazali, że zmianami, które w największym stopniu odzwierciedlają zaawansowanie procesów patologicznych w mięśniach szkieletowych są zwłóknienie oraz liczba wakuoli autofagicznych, a także liczba dużych pustych wakuoli i stopień nagromadzenia glikogenu. Badania immunohistochemiczne potwierdziły związek między zwiększoną ekspresją markerów autofagii i większym uszkodzeniem struktury mięśni.

Opisane zmiany świadczą o istotnej roli autofagocytozy w chorobie Pompego. Korelacja zwłóknienia ze stopniem uszkodzenia mięśni wskazuje natomiast na przebudowanie tkanki łącznej w zaawansowanym stadium choroby. Autorzy zwracają uwagę, że stopień zaawansowania zmian patologicznych w badanej grupie pacjentów z późną postacią choroby był mniejszy niż opisywany w postaci młodzieńczej, co prawdopodobnie ma związek z częściowo zachowaną aktywnością GAA.

Nie stwierdzono istotnego związku między zaawansowaniem uszkodzenia struktury mięśni i czasem trwania choroby, aktywnością GAA, poziomem kinazy kreatynowej ani wiekiem pacjenta w czasie biopsji.

W celu oceny korelacji fenotypowo-genotypowych autorzy zaszeregowali warianty patogenne wykryte w badanej grupie (dane dostępne dla 37 osób) pod względem ciężkości fenotypu zgodnie z klasyfikacją Pompe Disease Mutation Database. Następnie pacjenci zostali podzieleni na grupy w zależności od fenotypów związanych z poszczególnymi wariantami genu GAA.

Tabela 1. Podział wariantów patogennych wykrytych w badanej grupie pod względem ciężkości fenotypu
wg Pompe Disease Mutation Database (opracowano na podstawie danych ze strony http:// www.pompevariantdatabase.nl/).
Fenotyp o dużym nasileniu objawów Fenotyp o mniejszym nasileniu objawów Fenotyp o nieznanym nasileniu objawów
c.525delT c.-32-13T>G c.1478C>T
c.794delG c.1655T>C 536bpdel
c.1076-1G>A c.1495T>A c.2407C>T
c.1548G>A c.307T>G delecja IVS16+102_IVS17+31
c.2078_2079insA c.925G>A c.1127delGGinsC
c.2608C>T c.1942G>A
c.1822 c.2055C>A
c.118C>T c.1829C>T
c.2242G>T c.1064T>C
c.271delG c.1075 G>
c.118C>T c.655G>A
strona 1 z 2
Zobacz także

MIM: 232300      ICD-10: E74.0 / E74.026
ORPHA: 365      GARD:5714
GeneReviews: NBK1261
Badania kliniczne
Program lekowy NFZ
Gen: GAA
MIM 606800   LRG_673
HGMD   LOVD   ClinVar
Białko: alfa-glukozydaza
Uniprot    Atlas białek
HPRD   ExPASy