Ogólna charakterystyka
Choroba Pompego jest spowodowana defektem enzymu lizosomalnego uczestniczącego w procesie rozkładu glikogenu do glukozy. Następstwem jest nadmierne gromadzenie się glikogenu w komórkach organizmu, głównie w mięśniach szkieletowych i mięśniu sercowym. Objawy zależą od stopnia zachowanej resztkowej aktywności enzymu. Całkowity brak aktywności wiąże się z wczesnymi i ciężkimi objawami uogólnionej wiotkości i kardiomiopatii przerostowej w wieku noworodkowym lub niemowlęcym. Częściowy niedobór enzymu może się ujawnić w każdym wieku po okresie niemowlęcym nieswoistymi objawami miopatii, przypominającymi często dystrofię obręczowo-kończynową, zazwyczaj bez współistniejących cech kardiomiopatii.
Podstawowe dane
Jednostka: choroba Pompego (glikogenoza typu II)Nazwa angielska: glycogen storage disease II (Pompe disease; GSD II)
MIM: 232 300
ICD-10: E74.0
Gen: GAA
Miejsce genowe: 17q25.3
Białko: alfa-glukozydaza lizosomalna (kwaśna maltaza; EC 3.2.1.20)
Dziedziczenie: autosomalne recesywne
Częstość występowania: 1 : 40 000 (postać niemowlęca 1 : 140 000, postać o późnym początku 1 : 60 000)
Objawy kliniczne
Wyróżnia się postać o wczesnym początku w 1. roku życia oraz postać o późnym początku, która może się ujawnić w każdym wieku po okresie niemowlęcym, nawet u dorosłych powyżej 60. roku życia. Wiek zachorowania zależy głównie od zachowanej resztkowej aktywności enzymu – im jest ona większa, tym wiek zachorowania późniejszy. Klasyczny opis kliniczny, obejmujący uogólnioną wiotkość i kardiomiopatię przerostową, odnosi się wyłącznie do przypadków o początku w pierwszych miesiącach życia. Postać o wczesnym początku odpowiada za nie więcej niż 20% przypadków. Częstość występowania postaci o późnym początku jest prawdopodobnie niedoszacowana – ze względu na mało swoiste objawy u wielu chorych może pozostawać nierozpoznana.
Postać o wczesnym początku
W przypadkach o najwcześniejszym początku
po urodzeniu lub w pierwszych miesiącach życia
choroba powoduje uogólnioną wiotkość mięśni
ze zniesieniem odruchów ścięgnistych, kardiomiopatię
przerostową, niewydolność oddechową,
trudności w karmieniu i opóźnienie wzrastania.
Objawy mogą być wykrywalne już w okresie prenatalnym
(słabe ruchy płodu, powiększenie serca).
U wielu dzieci stwierdza się powiększenie wątroby i języka oraz niedosłuch. Przerost mięśnia sercowego
prowadzi do zwężenia drogi odpływu z lewej
komory oraz ucisku płuc, a w konsekwencji niedodmy i zmniejszenia objętości oddechowej. Mogą
wystąpić zaburzenia czynności układu przewodzącego
(skrócenie odstępu PR). Nieleczona choroba
prowadzi zazwyczaj do zgonu w pierwszym roku
życia.
U niemowląt, u których choroba ujawnia się
powyżej 2. miesiąca życia, zaburzenia są zwykle
mniej nasilone. Głównym objawem klinicznym
jest obniżenie napięcia mięśni i opóźnienie rozwoju
ruchowego. Z powodu odkładania się glikogenu
mięśnie są twarde i mają konsystencję
gumy. Przerost łydek i objaw Gowersa (wspinania
po sobie) mogą sugerować dystrofię mięśniową
Duchenne’a, ale objawy te występują w młodszym
wieku niż w dystrofinopatii. Powiększenie serca
zazwyczaj jest łagodne i nie powoduje zwężenia
drogi odpływu z lewej komory.
Postać o późnym początku
Głównym objawem jest niedowład proksymalny,
powodujący zwłaszcza trudności we wchodzeniu
po schodach, wstawaniu z łóżka lub krzesła oraz
unoszeniu ramion. Obraz kliniczny może przypominać
dystrofię mięśniową obręczowo-kończynową.
Często współistnieje niewydolność oddechowa,
która zwykle rozwija się przewlekle i pacjent
może być jej nieświadomy. Ważną wskazówką
jest zadyszka nawet po niewielkim wysiłku.
Po zabiegu w znieczuleniu ogólnym wydolność
oddechowa może się gwałtownie pogorszyć, wymagając
przewlekłego wspomagania oddychania.
Przerost mięśnia sercowego występuje niemal
wyłącznie w przypadkach o początku w wieku dziecięcym i zwykle jest łagodny. W wieku dziecięcym
uwagę może zwrócić opóźnienie rozwoju ruchowego, a w wieku młodzieńczym mniejsza sprawność
ruchowa w porównaniu z rówieśnikami. U dzieci
zauważalne może być powiększenie języka i/lub
wątroby. U dzieci i młodzieży może dojść do rozwoju
hiperlordozy lędźwiowej i skoliozy.
Wielu chorych, którzy zachorowali w wieku
dorosłym, prowadziło wcześniej normalną aktywność
życiową bez zauważalnych ograniczeń sprawności
fizycznej.
Badania diagnostyczne
Pomimo rzadkiego występowania chorobę Pompego należy uwzględnić na wczesnym etapie diagnostyki różnicowej miopatii ze względu na możliwość skutecznego leczenia przyczynowego.
Badania rutynowe
W badaniach laboratoryjnych stwierdza się zwiększone stężenie kinazy fosfokreatynowej (CPK) i mioglobiny, a w badaniu elektrofizjologicznym cechy pierwotnego uszkodzenia mięśni. Echokardiografia pokazuje duży przerost mięśnia sercowego u noworodków i niemowląt z klasyczną postacią choroby. U starszych dzieci powiększenie serca jest znacznie łagodniejsze lub nie występuje w ogóle. Spirometria, którą należy wykonać u każdego współpracującego pacjenta z miopatią, może potwierdzić upośledzenie wydolności oddechowej.
Przesiewowe badanie enzymatyczne
Przesiewowe badanie enzymatyczne w kierunku
choroby Pompego należy wykonać w każdym przypadku
niewyjaśnionej choroby mięśni po wykluczeniu
najczęstszych przyczyn miopatii w zależności
od wieku pacjenta (patrz Diagnostyka różnicowa).
Aktywność alfa-glukozydazy można łatwo
oznaczyć w suchej kropli krwi. Krew nakrapia się
na bibułę, wysyłaną następnie do laboratorium.
Obecnie testy przesiewowe suchej kropli krwi są
dostępne w Polsce nieodpłatnie.
Aktywność enzymu można również oznaczyć w leukocytach krwi obwodowej lub fibroblastach
skóry. Badanie to wymaga jednak dostarczenia
żywych komórek do Zakładu Genetyki Instytutu
Psychiatrii i Neurologii w Warszawie, co może być
trudne w przypadku pacjentów spoza stolicy. U noworodków z ciężką klasyczną postacią
choroby aktywność enzymu wynosi <1% normy, w przypadkach o późniejszym początku mieści w przedziale 2–40% normy.
W niektórych krajach wprowadzono program
badań przesiewowych noworodków w kierunku
choroby Pompego z zastosowaniem testu suchej
kropli krwi.
Badanie genetyczne
Dodatni wynik badania enzymatycznego (brak lub istotne zmniejszenie aktywności alfa-glukozydazy) wymaga niezależnego potwierdzenia za pomocą badania genetycznego. Badanie powinno wykazać mutacje obu alleli genu GAA. U dzieci z postacią o wczesnym początku w obu allelach znajdują się mutacje powodujące całkowitą lub niemal całkowitą inaktywację genu. W przypadkach o późnym początku co najmniej w jednym allelu występuje mutacja o słabszym efekcie patogennym. U 50–85% chorych na chorobę Pompego o późnym początku wykrywa się mutację c.-32-13T>G w intronie 1. Mutacja ta nie zmienia sekwencji aminokwasowej enzymu, ale zmniejsza jego ekspresję (tzn. powstają prawidłowe cząsteczki enzymu, ale w niedostatecznej liczbie).
Inne badania
Po pobraniu wycinka mięśnia w badaniu ultrastrukturalnym
można wykazać złogi glikogenu, a w badaniu enzymatycznym – niedobór alfa-glukozydazy.
Ze względu na dostępność znacznie
mniej inwazyjnych testów przesiewowych suchej
kropli krwi i testów genetycznych biopsja mięśnia
ma obecnie mniejsze znaczenie diagnostyczne, ale
może być przydatna w przypadkach wątpliwych.
Należy jednak pamiętać, że u 20–30% pacjentów z postacią o późnym początku nie stwierdza się
typowych zmian ultrastrukturalnych.
U niemowląt z postacią o wczesnym początku
przed rozpoczęciem enzymatycznej terapii zastępczej
wskazane może być wykonanie badania
metodą Western blot na obecność alfa-glukozydazy w fibroblastach skóry. Badanie to wykrywa swoiste
antygeny enzymu (określane jako cross-reactive immunologic material – CRIM). Skutkiem mutacji
wywołujących postać o wczesnym początku często
jest zupełny brak alfa-glukozydazy. W takiej sytuacji
organizm pacjenta nie był w stanie wytworzyć
tolerancji immunologicznej dla tego białka i po podaniu egzogennego enzymu mogą pojawić
się przeciwciała inaktywujące, ograniczające skuteczność
leczenia (patrz Leczenie).
Różnicowanie
Diagnostyka różnicowa zależy od wieku: w okresie noworodkowym i niemowlęcym obejmuje inne przyczyny zespołu dziecka wiotkiego (zwłaszcza współistniejące z powiększeniem mięśnia sercowego), a w późniejszym okresie życia – dystrofinopatie, różne postacie dystrofii obręczowo-kończynowej i miopatie nabyte.
Postać o wczesnym początku
- rdzeniowy zanik mięśni
- glikogenoza typu IIIa
- glikogenoza typu IV
- idiopatyczna kardiomiopatia przerostowa
- zespół Danona
- zwłóknienie sprężyste wsierdzia (fibroelastoza wsierdzia)
- zapalenie wsierdzia
- choroby mitochondrialne