medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Podstawowy mechanizm działania immunosupresyjnego immunoglobuliny przeciw ludzkim tymocytom polega prawdopodobnie na deplecji limfocytów. Lek rozpoznaje większość z komórek z antygenami CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR i HLA klasy I biorących udział w kaskadzie aktywacji komórek T podczas odrzucania przeszczepu. Komórki T są eliminowane z krwi poprzez lizę zależną od dopełniacza i opsonizację zależną od fragmentu Fc przy udziale układu monocytów i fagocytów. Immunoglobulina przeciw ludzkim tymocytom aktywuje również inne funkcje limfocytów związane z działaniem immunosupresyjnym. In vitro lek w stężeniu 0,1 mg/ml aktywuje limfocyty T i stymuluje ich proliferację (w takim samym stopniu CD4+ i CD8+) z syntezą IL-2 i IFN-γ i ekspresją CD25. Początkowo to działanie mitogenne obejmuje szlak CD2. W większych stężeniach hamuje odpowiedź proliferacyjną limfocytów na inne czynniki mitogenne z posttranskrypcyjną blokadą syntezy IFN-γ i CD25, ale nie zmniejszania wydzielania IL-2. In vitro nie aktywuje komórek B. W trakcie leczenia immunosupresyjnego biorców narządów otrzymujących immunoglobulinę króliczą przeciw ludzkim tymocytom już od 1. dnia po zakończeniu leczenia może wystąpić głęboka limfopenia (określana jako zmniejszenie liczby limfocytów o >50% w porównaniu z wartością początkową); może ona utrzymywać się przez całe leczenie i po jego zakończeniu. U ok. 40% pacjentów w ciągu 3 mies. liczba limfocytów zwiększa się o ponad 50% w stosunku do wartości początkowych. Monitorowanie populacji limfocytów (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 i CD25) potwierdziło szerokie spektrum działania leku wobec limfocytów T. Przez pierwsze 2 tyg. leczenia znacznie zmniejsza się bezwzględna liczba limfocytów z wyjątkiem limfocytów B i monocytów (>85% dla CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 i CD57). Na początku leczenia monocyty nie ulegają tak znaczącej deplecji. Działanie na limfocyty B prawie nie występuje. Przed końcem 2. mies. odnawia się większość subpopulacji limfocytów o >50% w porównaniu z wartością początkową. Deplecja komórek CD4 jest długotrwała i utrzymuje się przez 6 mies., powodując odwrócenie współczynnika CD4/CD8. Po pierwszym podaniu w dawce 1,25 mg/kg mc. (u biorców nerki) stężenie leku w surowicy krwi wynosi 10–40 µg/ml.
Mechanizm działania
t1/2 wynosi 2–3 dni. Kolejne podania prowadzą do zwiększenia stężenia leku. Pod koniec 11. dnia leczenia stężenie wynosi 20–170 µg/ml. Następnie stężenie stopniowo zmniejsza się po zakończeniu podawania leku. Po 2 mies. jest on jednak wykrywany u 80% pacjentów. U 40% pacjentów obserwuje się znaczną immunizację przeciw króliczej IgG. W większości przypadków immunizacja rozwija się w ciągu pierwszych 15 dni od rozpoczęcia leczenia. U pacjentów, u których dochodzi do immunizacji, obserwuje się szybkie zmniejszanie stężenia leku.
Immunosupresja w transplantologii – zapobieganie odrzucaniu przeszczepu i jego leczenie.
Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi
Zapobieganie wystąpieniu ostrej i przewlekłej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u dorosłych. Leczenie ostrej, opornej na leczenie steroidami choroby przeszczep przeciw gospodarzowi.
Niedokrwistość aplastyczna
Leczenie niedokrwistości aplastycznej.
Ostre i przewlekłe zakażenia, nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.
Poważne reakcje immunologiczne
Sporadycznie mogą wystąpić poważne reakcje immunologiczne, takie jak reakcja anafilaktyczna lub ciężki zespół uwolnienia cytokin. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej należy natychmiast przerwać wlew i wdrożyć odpowiednie leczenie. Należy dokładnie rozważyć decyzję o ponownym podaniu leku u osób, u których w przeszłości wystąpiła reakcja anafilaktyczna po podaniu tego produktu.
Reakcje poinfuzyjne
Ciężkie, ostre reakcje poinfuzyjne mają związek z zespołem uwalniania cytokin, którego powstawanie przypisuje się procesowi uwolnienia cytokin przez pobudzone monocyty i limfocyty. W rzadkich przypadkach reakcje te połączone były z poważnymi zdarzeniami krążeniowo-oddechowymi i/lub zgonem.
Zakażenia
Lek jest zwykle stosowany jednocześnie z innymi czynnikami immunosupresyjnymi; po jego podaniu w skojarzeniu z różnymi czynnikami immunosupresyjnymi zgłaszano przypadki zakażeń (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych), ponownego wystąpienia zakażeń (szczególnie CMV) oraz posocznicy; w rzadkich przypadkach zakażenia te kończyły się zgonem.
W procesie produkcji leku wykorzystywane są składniki ludzkiej krwi (poddane działaniu formaldehydu czerwone krwinki i tymocyty). Mimo zastosowania standardowych środków zapobiegania zakażeniom spowodowanym stosowaniem produktów krwiopochodnych nie można wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych.
Chorych należy monitorować pod kątem występowania zakażeń i stosować odpowiednią profilaktykę.
Sposób podawania leku
Lek podawać pod ścisłym nadzorem medycznym w warunkach szpitalnych; podczas wlewu pacjenta należy monitorować.
Szybkość wlewu
Zmniejszenie szybkości wlewu oraz odpowiednia premedykacja mogą zmniejszyć częstość występowania działań niepożądanych i stopień ich ciężkości.
Zaburzenia hematologiczne
Podczas leczenia należy kontrolować liczbę płytek krwi i leukocytów. Jeżeli liczba płytek krwi wynosi 50–75 × 109/l lub liczba leukocytów wynosi 2–3 × 109/l, należy zmniejszyć dawkę. Jeżeli występuje ciężka małopłytkowość (<50 × 109/l) lub leukopenia (<2 × 109/l), należy przerwać podawanie leku.
Nowotwory
Stosowanie leków immunosupresyjnych, w tym immunoglobuliny przeciw ludzkim tymocytom, może zwiększać częstość występowania procesów nowotworowych.
Szczepionki
Nie zaleca się stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje u osób, które w nieodległej przeszłości otrzymywały ten lek.
Cyklosporyna, takrolimus, mykofenolan mofetylu
Stosowanie równolegle z cyklosporyną, takrolimusem i mykofenolanem mofetylu wiąże się z ryzykiem choroby limfoproliferacyjnej ze względu na ryzyko nadmiernej immunosupresji.
Szczepionki
Stosowanie równolegle ze szczepionkami zawierającymi żywe, atenuowane mikroorganizmy wiąże się z ryzykiem uogólnionego zakażenia zagrażającego życiu; szczególnie narażeni są pacjenci, u których odporność jest upośledzona z powodu choroby podstawowej (niedokrwistość aplastyczna).
Przeciwciała królicze
Immunoglobulina królicza przeciw ludzkim tymocytom może indukować powstawanie przeciwciał reagujących z innymi immunoglobulinami króliczymi. Przez 2 mies. po podaniu króliczej immunoglobuliny przeciw ludzkim tymocytom nieprawidłowe mogą być wyniki badań surowicy wykonanych za pomocą testów ELISA, w skład których wchodzą przeciwciała królicze.
Po podaniu leku mogą wystąpić reakcje związane z wlewem; objawami są gorączka, dreszcze, duszność, nudności, wymioty, biegunka, niedociśnienie lub nadciśnienie, ogólne rozbicie, wysypka, ból głowy; są one zwykle łagodne i przemijające i można im zapobiec przez zmniejszenie szybkości wlewu i/lub stosowanie odpowiednich leków.
Bardzo rzadko występują poważne reakcje anafilaktyczne zakończone zgonem; zgony wystąpiły u osób, u których nie zastosowano epinefryny. Zgłaszano przypadki reakcji związanych z podaniem leku będących skutkiem zespołu uwalniania cytokin; rzadko były one ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu.
Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego zespołu uwalniania cytokin, które dotyczyły zaburzeń krążeniowo-oddechowych (niedociśnienie, zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc, zawał serca, tachykardia i/lub zgon). Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano działania niepożądane, takie jak gorączka, wysypka, ból mięśni i/lub stawów, wskazujące na chorobę posurowiczą; choroba posurowicza może wystąpić między 5. a 15. dniem po rozpoczęciu leczenia. Objawy te mają charakter przemijający i ustępują po podaniu kortykosteroidów.
Zgłaszano również działania niepożądane w miejscu podania, takie jak ból, obrzęk i rumień. W czasie podawania i po podaniu króliczej immunoglobuliny przeciw ludzkim tymocytom występowały neutropenia i małopłytkowość związane z obecnością przeciwciał indukujących reakcje krzyżowe. Reakcje te mogą być szczególnie nasilone w ciągu 2 pierwszych dni leczenia i po jego zakończeniu; ich mechanizm jest związany z obecnością przeciwciał powodujących reakcje krzyżowe z neutrofilami i płytkami krwi. Kontrolowanie liczby leukocytów i płytek pozwala na zmniejszenie nasilenia i częstości wystąpienia tych reakcji. Po podaniu leku w skojarzeniu z różnymi czynnikami immunosupresyjnymi występowały zakażenia, wznowy zakażeń oraz posocznica.
Rzadko obserwowano proces nowotworowy, w tym potransplantacyjną chorobę limfoproliferacyjną, oraz inne chłoniaki (zwiększenie ryzyka wystąpienia chłoniaka z komórek B tłumaczy się brakiem aktywacji komórek B i w wyniku tego brakiem różnicowania plazmocytów oraz działaniem antyproliferacyjnym na komórki B i niektóre linie komórek limfoblastycznych), a także guzy lite.Powyższe zdarzenia niepożądane były zawsze związane ze stosowaniem w skojarzeniu różnych czynników immunosupresyjnych.
Przypadkowe przedawkowanie immunoglobuliny króliczej przeciw ludzkim tymocytom (>5 mg/kg mc./d) może wywoływać leukopenię i małopłytkowość. Przedłużone stosowanie (>3 tyg.) może sprzyjać ciężkim zakażeniom i zwiększać ryzyko chłoniaków.
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania króliczej immunoglobuliny przeciw ludzkim tymocytom w okresie ciąży i karmienia piersią; z tego względu nie należy stosować immunoglobuliny króliczej przeciw ludzkim tymocytom w okresie ciąży i karmienia piersią, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne.
Sposób podawania
Podawać we wlewie i.v., trwającym przynajmniej 4 h, po rozcieńczeniu 0,9% roztw. NaCl lub 5% roztw. glukozy, do żyły o dużym przepływie; możliwe jest również podawanie do żyły obwodowej, wówczas w celu zmniejszenia ryzyka zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych oraz zakrzepicy żył głębokich zaleca się równoczesne stosowanie heparyny i hydrokortyzonu w 0,9% roztw. NaCl. Zmieszanie preparatu z heparyną i hydrokortyzonem w roztworze infuzyjnym glukozy powoduje wytrącania się osadu, dlatego nie zaleca się mieszania tych produktów. Podczas podawania należy stosować wbudowany filtr o średnicy porów 0,2 µm i małej zdolności wiązania białek. Leczenie można przerwać bez konieczności stopniowego zmniejszania dawki.
Immunosupresja w transplantologii: w zapobieganiu odrzucaniu przeszczepu 1–1,5 mg/kg mc./d przez 2–9 dni po przeszczepieniu nerki, trzustki lub wątroby oraz przez 2–5 dni po przeszczepieniu serca, co odpowiada dawce sumarycznej 2–7,5 mg/kg mc. po przeszczepieniu serca i 2–13,5 mg/kg mc. po przeszczepieniu innych narządów.
W leczeniu ostrego odrzucania 1,5 mg/kg mc./d przez okres 3–14 dni, co odpowiada sumarycznej dawce 4,5–21 mg/kg mc.
Zapobieganie wystąpieniu ostrej i przewlekłej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. W przypadku przeszczepienia komórek szpiku kostnego lub macierzystych komórek krwiotwórczych z krwi obwodowej od dawcy niezgodnego spokrewnionego lub zgodnego niespokrewnionego u dorosłych zaleca się profilaktyczne podanie 2,5 mg/kg mc./d od 4. dnia przed przeszczepieniem do 2. lub 1. dnia przed przeszczepieniem, co odpowiada sumarycznej dawce 7,5–10 mg/kg mc.
Niedokrwistość aplastyczna. 2,5–3,5 mg/kg mc./d przez 5 kolejnych dni, co odpowiada dawce sumarycznej 12,5–17,5 mg/kg mc.
Leczenie ostrej, opornej na leczenie steroidami choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. Indywidualnie, zwykle 2–5 mg/kg mc./d przez 5 dni.
Nie ma odpowiednich danych dotyczących wpływu immunoglobuliny przeciw ludzkim tymocytom na zdolność prowadzenia pojazdów; ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych po zastosowaniu tego leku nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
