Szanowni Państwo,

Medycyna Praktyczna wykorzystuje w swoich serwisach pliki cookies i inne pokrewne technologie. Używamy cookies w celu dostosowania naszych serwisów do Państwa potrzeb oraz do celów analitycznych i marketingowych. Korzystamy z cookies własnych oraz innych podmiotów – naszych partnerów biznesowych.

Ustawienia dotyczące cookies mogą Państwo zmienić samodzielnie, modyfikując ustawienia przeglądarki internetowej. Informacje dotyczące zmiany ustawień oraz szczegóły dotyczące wykorzystania wspomnianych technologii zawarte są w naszej Polityce Prywatności.

Korzystając z naszych serwisów bez zmiany ustawień przeglądarki internetowej wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie plików cookies i podobnych technologii, opisanych w Polityce Prywatności.

Państwa zgoda jest dobrowolna, jednak jej brak może wpłynąć na komfort korzystania z naszych serwisów. Udzieloną zgodę mogą Państwo wycofać w każdej chwili, co jednak pozostanie bez wpływu na zgodność z prawem przetwarzania dokonanego wcześniej na podstawie tej zgody.

Klikając przycisk Potwierdzam, wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie wyżej wymienionych technologii oraz potwierdzacie, że ustawienia przeglądarki są zgodne z Państwa preferencjami.

Azatiopryna (opis profesjonalny)

Działanie

Mechanizm działania
Heterocykliczna pochodna 6-merkaptopuryny o działaniu immunosupresyjnym i cytotoksycznym. Mechanizm działania nie jest dokładnie poznany, prawdopodobnie poprzez alkilację blokuje grupy sulfhydrylowe, dzięki uwalnianiu 6-merkaptopuryny działa jak antymetabolit dla zasad purynowych, prowadzi do zaburzenia syntezy DNA poprzez wbudowanie do łańcucha DNA tioanalogów puryn, a w konsekwencji hamuje biosyntezę kwasów nukleinowych i zapobiega proliferacji komórek uczestniczących w odpowiedzi immunologicznej. Działanie supresyjne może się ujawnić dopiero po kilku tygodniach lub miesiącach leczenia.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. wchłania się w 27–80%. Średnia dostępność biologiczna jest o ok. 26% mniejsza po podaniu leku z pokarmem lub mlekiem w porównaniu do podania na czczo, ponadto, azatiopryna ulega rozkładowi pod wpływem oksydazy ksantynowej w mleku. Dlatego lek należy podawać 1 h przed lub 3 h po posiłku lub wypiciu mleka. Z białkami osocza wiąże się w 30%. Ulega biotransformacji w wątrobie i nerkach, jest szybko rozkładana w ustroju do 6-merkaptopuryny i metylonitroimidazolu. 6-merkaptopuryna łatwo przenika do komórek, gdzie ulega przemianie do tioanalogów purynowych, jednak szybkość tej przemiany jest osobniczo zmienna. Dalej ulega przemianie do nieczynnego metabolitu – kwasu tiomoczowego, który jest wydalany z moczem. W moczu stwierdzono też w mniejszej ilości obecność innego metabolitu – 1-metylo-4-nitro-5-tioimidazolu. Metabolizm 6-merkaptopuryny zachodzi z udziałem wielu enzymów, są to m.in.: S-metylotransferaza tiopurynowa (TPMT), oksydaza ksantynowa, dehydrogenaza monofosforanu inozyny (IMPDH), fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa (HPRT), natomiast azatiopryna może być przekształcana w aktywną pochodną przez oksydazę aldehydową. Polimorfizmy w genach kodujących różne układy enzymów biorące udział w metabolizmie azatiopryny mogą świadczyć o zwiększonym ryzyku wystąpienia działań niepożądanych podczas leczenia azatiopryną. Brak danych dotyczących klirensu nerkowego oraz biologicznego okresu półtrwania azatiopryny; t1/2 6-merkaptopuryny wynosi 0,9 h. Azatiopryna jest wydalana w ok. 12% z kałem w postaci niezmienionej, natomiast dalsze 20–50% jest usuwane przez nerki w postaci niezmienionej i metabolitów. Może być częściowo usuwana podczas dializy. 

Wskazania

Immunosupresja po przeszczepieniach
Po przeszczepieniach narządów jako lek immunosupresyjny w celu zwiększenia przeżycia przeszczepianych narządów, takich jak nerki, serce i wątroba, oraz w celu zmniejszenia dawek glikokortykosteroidów u pacjentów po przeszczepieniu nerek.

Choroby o etiologii autoimmunologicznej
Choroby o etiologii autoimmunologicznej (ciężkie RZS, toczeń rumieniowaty układowy, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie wielomięśniowe, guzkowe zapalenie tętnic, pęcherzyca zwyczajna, piodermia zgorzelinowa, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, przewlekła oporna plamica małopłytkowa, przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie wątroby) oporne na leczenie kortykosteroidami lub gdy istnieją przeciwwskazania do ich stosowania oraz w celu zmniejszenia dawek steroidów u pacjentów leczonych kortykosteroidami w dawkach wywołujących ciężkie działania niepożądane.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego
Stosowana także w niepoddającym się innym sposobom leczenia lub steroidozależnym wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego. 

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu lub 6-merkaptopurynę, leukopenia. Azatioprynę należy stosować tylko jeśli możliwe jest odpowiednie monitorowanie działań toksycznych leku przez cały okres leczenia. Należy szczególnie uważnie monitorować parametry czynności układu krwiotwórczego a dawkę podtrzymującą zmniejszyć do możliwie najmniejszej skutecznej dawki.

Monitorowanie przebiegu leczenia
Podczas pierwszych 8 tyg. leczenia wskazane jest przynajmniej 1 ×/tydz. (lub częściej w przypadku podawania dużych dawek lub ciężkiej niewydolności nerek i/lub wątroby) kontrolowanie morfologii krwi z oznaczeniem liczby płytek krwi; w późniejszym okresie leczenia badanie wykonywać nie rzadziej niż co 3 mies. W przypadku zmniejszenia liczby leukocytów i/lub płytek krwi poniżej dolnej granicy normy lub w razie wystąpienia innych niepożądanych objawów, np. zakażenia, krwawienia, wybroczyny o nieustalonej etiologii należy zmniejszyć dawkę azatiopryny lub odstawić lek; pacjenta należy pouczyć, aby w razie wystąpienia takich objawów niezwłocznie skontaktował się z lekarzem.

Kobiety w wieku rozrodczym
Nie stosować u kobiet w ciąży lub planujących ciążę w najbliższym czasie; stosowanie leku u kobiet w ciąży jest dopuszczalne jedynie wówczas, gdy jest to bezwzględnie konieczne dla zdrowia matki, a podawanie bezpieczniejszego leku alternatywnego jest niemożliwe lub przeciwwskazane.

Osoby w podeszłym wieku
Zalecane jest monitorowanie czynności nerek i wątroby oraz rozważenie zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia zaburzeń czynności tych narządów. Szczególną ostrożność należy zachować w razie podawania azatiopryny równolegle z lekami immunosupresyjnymi o innym mechanizmie działania (takie jak steroidy, cyklosporyna, globulina antytymocytowa). Niekiedy, zwłaszcza po zastosowaniu większych dawek, mogą wystąpić nudności, wymioty lub jadłowstręt. Objawy te można zmniejszyć przez podawanie leku w podzielonych dawkach i po posiłku.

Osoby z zaburzeniami czynności wątroby
U pacjentów z niewydolnością wątroby należy zachować ostrożność i systematycznie wykonywać pełne badanie ilościowe krwi oraz badania czynnościowe wątroby.

Hepatotoksyczność
Azatiopryna może działać toksycznie na wątrobę, w trakcie leczenia należy rutynowo monitorować jej czynność; częstsze monitorowanie może być wskazane u osób z uprzednio występującą chorobą wątroby lub otrzymujących inne leczenie o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. W razie wystąpienia objawów uszkodzenia wątroby, zaleca się zmniejszenie dawki leku, natomiast w przypadku gdy u pacjenta zostanie zdiagnozowana żółtaczką należy niezwłocznie przerwać leczenie azatiopryną.

Niedobór fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej
Ze względu na upośledzenie metabolizmu nie stosować u osób z niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (np. z zespołem Lescha i Nyhana).

Niedobór metylotransferazy tiopuryny (TPMT)
U osób z niedoborem TPMT zahamowanie czynności szpiku może być bardziej nasilone, szczególnie w przypadku równoległego stosowania z olsalazyną, sulfasalazyną lub mesalazyną.

Zespół aktywacji makrofagów (MAS)
Stosowanie azatiopryny może się wiązać ze zwiększoną podatnością na rozwój tej choroby. Jeśli stwierdzi się lub podejrzewa wystąpienie MAS, należy jak najwcześniej rozpocząć jego diagnozę i leczenie oraz przerwać leczenie azatiopryną. Należy zwracać szczególną uwagę na objawy zakażenia, np. wirusem EBV i cytomegalowirusem (CMV), ponieważ są one znanymi czynnikami wyzwalającymi MAS.

Ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej
U pacjentów leczonych immunosupresyjnie istnieje zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków nieziarniczych i innych nowotworów, zwłaszcza nowotworów skóry (czerniaków i nowotworów nieczerniakowych), mięsaków (Kaposiego i innych) oraz raka szyjki macicy in situ. Ryzyko związane jest bardziej z intensywnością i czasem trwania immunosupresji niż ze stosowaniem konkretnego leku. Po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leczenia immunosupresyjnego może dochodzić do częściowej lub całkowitej regresji chłoniaków nieziarniczych i mięsaków Kaposiego. Osoby otrzymujące kilka leków immunosupresyjnych narażone są na zwiększoną immunosupresję, dlatego należy stosować najniższe dawki terapeutyczne. Połączenie równocześnie podawanych leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych zależnych od wirusa Epsteina i Barr (EBV). U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworów skóry należy zminimalizować ekspozycję na promieniowanie UV, w tym światło słoneczne; należy zalecić pacjentom noszenie odzieży chroniącej przed promieniowaniem UV oraz używanie kremów fotoprotekcyjnych zawierających silne filtry anty-UV.

Wirus ospy wietrznej i półpaśca
Leki immunosupresyjne mogą zaostrzać przebieg kliniczny zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca; zachować ostrożność, upewnić się, czy pacjent przebył zakażenie VZV, ewentualnie wykonać badania serologiczne. Osoby z ujemnym wywiadem w kierunku ekspozycji na VZV powinny unikać kontaktu z osobami z objawami ospy wietrznej lub półpaśca. Po ewentualnej ekspozycji na VZV, należy wdrożyć odpowiednie postępowanie, aby uniknąć rozwinięcia się zakażenia VZV, należy także rozważyć bierną immunizację poprzez podanie immunoglobuliny. W przypadku wystąpienia zakażenia należy wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwwirusowe i objawowe.

Leukoencefalopatia
U pacjentów otrzymujących azatioprynę z innymi lekami immunosupresyjnymi zgłaszano wystąpienie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii – zakażenia wywołanego wirusem JC; przy pierwszych objawach wskazujących na to powikłanie należy zaprzestać podawania leków immunosupresyjnych i przeprowadzić odpowiednią diagnostykę. 

Interakcje

Inhibitory oksydazy ksantynowej
Inhibitory oksydazy ksantynowej (allopurynol, tiopurynol, oksypurynol) podawane jednocześnie z azatiopryną hamują biotransformację do kwasu 6-tiomoczowego. Jeśli azatioprynę stosuje się razem z allopurynolem lub jego pochodnymi, należy zmniejszyć jej dawkę do 25% zwykle stosowanej dawki ze względu na niebezpieczeństwo mielosupresji (pancytopenia).

Pochodne kwasu aminosalicylanowego
Pochodne kwasu aminosalicylanowego (np. olsalazyna, mesalazyna, sulfasalazyna) hamują enzym TPMT i mogą nasilać działanie azatiopryny; należy rozważyć zmniejszenie dawek azatiopryny

Sole złota, leki przecizimnicze, penicylamina
Równoległe stosowanie z solami złota, lekami przeciwzimniczymi lub penicylaminą może prowadzić do zahamowania czynności szpiku kostnego.

Substancje działające supresyjnie na szpik kostny
Stosować ostrożnie w razie jednoczesnego podawania innych preparatów o działaniu supresyjnym na szpik kostny. Zaburzenia hematologiczne mogą wystąpić podczas równoległego stosowania z kotrimoksazolem, inhibitorami ACE (np. kaptoprylem), cymetydyną, indometacyną.

Rybawiryna
Rybawiryna hamuje działanie dehydrogenazy monofosforanu inozyny, prowadząc do mniejszego wytwarzania aktywnych nukleotydów 6-tioguaniny; podczas równoległego stosowania azatiopryny i rybawiryny może wystąpić ciężka mielosupresja; nie zaleca się jednoczesnego podawania tych leków.

Metotreksat
Metotreksat może zwiększać stężenie aktywnego metabolitu azatiopryny – 6-merkaptopuryny; w przypadku równoległego stosowania z metotreksatem w dużych dawkach należy dostosować dawkę azatiopryny.

Leki zwiotczające
Azatiopryna osłabia działanie niedepolaryzujących leków zwiotczających (m.in. tubokuraryny, pankuronium), nasila działanie depolaryzujących leków zwiotczających (sukcynylocholina).

Szczepionki
U osób otrzymujących azatioprynę nie należy stosować szczepionek zawierających żywe drobnoustroje. W przypadku zastosowania szczepionki zawierającej zabite drobnoustroje możliwe jest osłabienie reakcji organizmu na szczepionkę, np. po podaniu szczepionki przeciw WZW B; w małym badaniu wykazano brak takiego wpływu po podaniu poliwalentnej szczepionki przeciw pneumokokom.

Warfaryna
Lek osłabia działanie przeciwzakrzepowe podawanej równolegle warfaryny.

Furosemid
In vitro furosemid zaburza metabolizm azatiopryny; nie jest znane znaczenie kliniczne tej interakcji.

Cysteina i cytarabina
Działanie azatiopryny może być osłabione przez podanie cysteiny i cytarabiny. 

Działania niepożądane

Bardzo często: zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne u pacjentów po przeszczepieniach narządów otrzymujących azatioprynę w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, zahamowanie czynności szpiku kostnego, leukopenia.

Często: małopłytkowość, nudności.

Niezbyt często: zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne w populacji pacjentów innej niż osoby po przeszczepieniach narządów otrzymujące azatioprynę w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, niedokrwistość, reakcje nadwrażliwości, zapalenie trzustki, zastój żółci, pogorszenie czynności wątroby.

Rzadko: nowotwory, w tym chłoniaki nieziarnicze, nowotwory skóry (czerniaki i nowotwory nieczerniakowe), mięsaki, rak szyjki macicy in situ, ostra białaczka szpikowa i mielodysplazja, agranulocytoza, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość megaloblastyczna, hipoplazja układu czerwonokrwinkowego, zagrażające życiu uszkodzenie wątroby, łysienie (związek nieudowodniony, w licznych przypadkach łysienie ustępowało, mimo kontynuowania leczenia).

Bardzo rzadko: postępująca leukoencefalopatia ogniskowa powiązana z zakażeniem wirusem JC po zastosowaniu azatiopryny w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, zespół Stevensa i Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, odwracalne śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie jelita grubego i uchyłków, perforacja jelit u pacjentów po przeszczepach, ciężka biegunka u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelit.

Przedawkowanie
Głównymi objawami przedawkowania, szczególnie przewlekłego, są: nietypowe zakażenia, owrzodzenie gardła, wybroczyny i krwawienia, wynikające z supresyjnego działania leku na szpik kostny. W przypadku przedawkowania ostrego obserwowano: nudności, wymioty i biegunka bezpośrednio po przyjęciu leku oraz nieznaczną leukopenię i niewielkie zmiany czynności wątroby w późniejszym czasie od przyjęcia leku. Brak swoistego antidotum, należy ściśle monitorować liczbę krwinek i w razie potrzeby wdrożyć ogólne działania podtrzymujące czynności życiowe, w tym transfuzję krwi. Zastosowanie węgla aktywowanego może być nieskuteczne, chyba że zabieg zostanie przeprowadzony w ciągu 60 min od przyjęcia leku. Chociaż azatiopryna jest częściowo usuwana podczas dializy, skuteczność takiego postępowania w przypadku przedawkowania leku jest nieznana. 

Ciąża i laktacja

Nie stosować u kobiet w ciąży lub planujących ciążę w najbliższym czasie; stosowanie leku u kobiet w ciąży jest dopuszczalne jedynie wówczas, gdy jest to bezwzględnie konieczne dla zdrowia matki, a podawanie bezpieczniejszego leku alternatywnego jest niemożliwe lub przeciwwskazane. Należy stosować skuteczne metody antykoncepcji, gdy którekolwiek z partnerów stosuje lek cytotoksyczny.

Wykazano obecność 6-merkaptopuryny w pokarmie kobiet stosujących azatioprynę w okresie laktacji. Nie stosować w okresie karmienia piersią. 

Dawkowanie

Po przeszczepieniach
P.o.
Dorośli i dzieci po przeszczepieniach narządów. Początkowo 5 mg/kg mc./d, następnie dawka podtrzymująca 1–4 mg/kg mc./d. Lek przyjmuje się do końca życia; przerwanie podawania leku nawet po upływie kilku lat niesie duże ryzyko odrzucenia przeszczepu w ciągu kilku tygodni.

Inne wskazania
W innych wskazaniach dorośli i dzieci początkowo 1–3 mg/kg mc./d, a następnie zmniejszać stopniowo do najmniejszej skutecznej dawki. W przypadku braku poprawy w ciągu pierwszych 3 mies. należy rozważyć odstawienie leku.

Osoby w podeszłym wieku
U osób w podeszłym wieku należy podawać dawki z dolnego zakresu zalecanego dawkowania. Szczególną ostrożność należy zachować w terapii skojarzonej azatiopryny z lekami immunosupresyjnymi o innym mechanizmie działania, (np. steroidy, cyklosporyna, globulina antytymocytowa). Możliwe jest, zwłaszcza po zastosowaniu większych dawek, wystąpienie nudności, wymiotów lub jadłowstrętu, ale objawy te można zmniejszyć podając lek w podzielonych dawkach, po posiłkach.

Zaburzenia czynności wątroby lub nerek
U osób z upośledzoną czynnością nerek lub wątroby należy podawać najmniejsze zalecane dawki.

Informacje dodatkowe
W przypadku jednoczesnego podawania inhibitorów oksydazy ksantynowej (np. allopurynolu) dawkę azatiopryny należy zmniejszyć do 25% dawki zwykle stosowanej. Osoby z wrodzoną małą aktywnością S-metylotransferazy tiopuryny lub z jej brakiem wymagają zazwyczaj zmniejszenia dawki. należy podawać co najmniej 1 h przed lub 3 h po posiłku lub po wypiciu mleka. Dzieci z nadwagą mogą wymagać większych dawek z zalecanego przedziału dawkowania i dlatego zalecane jest ścisłe monitorowanie ich reakcji na leczenie. 

Preparaty na rynku polskim zawierające azatiopryna

Azathioprine VIS (tabletki)
Imuran (tabletki powlekane)

Zaprenumeruj newsletter

Na podany adres wysłaliśmy wiadomość z linkiem aktywacyjnym.

Dziękujemy.

Ten adres email jest juz zapisany w naszej bazie, prosimy podać inny adres email.

Na ten adres email wysłaliśmy już wiadomość z linkiem aktywacyjnym, dziękujemy.

Wystąpił błąd, przepraszamy. Prosimy wypełnić formularz ponownie. W razie problemów prosimy o kontakt.

Jeżeli chcesz otrzymywać lokalne informacje zdrowotne podaj kod pocztowy

Nie, dziękuję.