Oseltamiwir

Działanie - Oseltamiwir

Mechanizm działania
Prekursor karboksylanu oseltamiwiru, wybiórczego inhibitora neuraminidaz wirusa grypy, których aktywność warunkuje uwolnienie świeżo wytworzonych cząstek wirusa z komórki i dalsze ich rozprzestrzenianie w organizmie. In vivo hamuje replikację i patogenność wirusa grypy A i B, u ludzi skraca czas występowania objawów grypy. Wartości IC₅₀ dla wirusa grypy A wynoszą 0,1–1,3 nM, dla wirusa grypy B – 2,6 nM, podawano też wyższe wartości (do 8,5 nM).

Farmakokinetyka
Lek dobrze się wchłania po podaniu p.o.; pokarm nie wpływa na wchłanianie. Ulega przekształceniu w wątrobie podczas „pierwszego przejścia” do aktywnego metabolitu – karboksylanu oseltamiwiru i w tej postaci, w co najmniej 75% dawki podanej p.o. dociera do krążenia obwodowego; ekspozycja na prolek wynosi <5% dawki. Stężenie w osoczu zarówno proleku, jak i aktywnego metabolitu jest proporcjonalne do dawki. Oseltamiwir wiąże się z białkami osocza w ok. 3%. W badaniach in vitro wykazano, że ani oseltamiwir, ani jego aktywny metabolit, nie są substratami ani inhibitorami głównych izoform cytochromu P-450. W badaniach in vivo nie znaleziono żadnych koniugatów 2. fazy żadnego z tych dwóch związków. Wchłonięty oseltamiwir jest eliminowany przede wszystkim (>90%) poprzez przekształcenie do karboksylanu oseltamiwiru, który nie podlega dalszemu metabolizmowi i jest wydalany z moczem. t_1/2 wynosi 6–10 h. Niewydolność wątroby nie wpływa na AUC leku, natomiast upośledzenie czynności nerek je zwiększa. U młodszych dzieci eliminacja leku jest szybsza.

Wskazania do stosowania - Oseltamiwir

Leczenie grypy
Leczenie grypy u dorosłych i dzieci, w tym noworodków urodzonych o czasie, u których występują objawy typowe dla grypy, w okresie, kiedy wirus grypy jest obecny w danym środowisku.Korzyści kliniczne są największe, jeśli leczenie rozpoczyna się jak najwcześniej, w ciągu 48 h od wystąpienia pierwszych objawów grypy, jednak według ekspertów można spodziewać się działania leku również po podaniu go w późniejszym terminie.

Zapobieganie grypie
Zapobieganie grypie po ekspozycji u dorosłych i dzieci po 1. rż. po kontakcie z osobą, u której rozpoznano grypę na podstawie objawów klinicznych, kiedy wirus grypy jest obecny w danym środowisku. Podczas pandemii grypy oseltamiwir jest również wskazany w zapobieganiu grypie po ekspozycji u niemowląt do 12. mż. Wyjątkowo (np. w przypadku, gdy szczepy wirusa obecne w środowisku nie odpowiadają szczepom zawartym w szczepionce lub w przypadku pandemii) można rozważyć sezonową profilaktykę u dorosłych i dzieci po 1. rż.

Decyzję dotyczącą zastosowania oseltamiwiru do leczenia i profilaktyki należy podjąć zgodnie z oficjalnymi zaleceniami, po uwzględnieniu charakterystyki krążących wirusów grypy, dostępnych informacji dotyczących wrażliwości na leki szczepów wirusa w danym sezonie oraz skutków choroby w różnych obszarach geograficznych i w różnych populacjach pacjentów.

Przeciwwskazania stosowania - Oseltamiwir

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Ochrona przed zakażeniem
Oseltamiwir nie zastępuje szczepienia przeciw grypie i zapobiega zakażeniom jedynie w okresie przyjmowania leku. Wrażliwość wirusów grypy na oseltamiwir może znacząco się różnić.

Spektrum działania
Oseltamiwir wykazuje skuteczność tylko w przypadku zakażeń spowodowanych przez wirusy grypy.

Ciężkie choroby współistniejące
Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u osób z chorobami stanowiącymi wskazanie do natychmiastowej hospitalizacji.

Osoby z upośledzoną odpornością
Skuteczność stosowania oseltamiwiru w leczeniu i profilaktyce grypy u osób z upośledzoną odpornością nie została w sposób pewny ustalona.

Choroby serca i/lub układu oddechowego
Brak danych dotyczących skuteczności oseltamiwiru w leczeniu osób z przewlekłymi chorobami serca i/lub układu oddechowego, natomiast w populacjach tych nie stwierdzono różnic w częstości występowania powikłań między leczeniem oseltamiwirem i podawaniem placebo.

Noworodki urodzone przedwcześnie
Brak danych pozwalających na określenie zalecanego dawkowania dla wcześniaków (<36 tyg. wieku postkoncepcyjnego).

Zaburzenia czynności nerek
Ze względu na brak badań, nie zaleca się stosowania u osób z klirensem kreatyniny <10 ml/min, niepoddawanych dializoterapii. Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania u niemowląt i dzieci w wieku ≤12 lat z niewydolnością nerek, pozwalających określić zalecane dawkowanie w tej grupie pacjentów.

Zdarzenia neuropsychiatryczne
Podczas leczenia, u chorych na grypę, zwłaszcza u dzieci i młodzieży, obserwowano występowanie incydentów neuropsychiatrycznych, takich jak: drgawki i majaczenia (w tym również zmiany świadomości, splątanie, zmiany behawioralne, omamy, halucynacje, wzburzenie, niepokój, koszmary), w bardzo małej liczbie przypadków zakończonych samookaleczeniem lub zgonem. Zdarzenia te występowały również u chorych na grypę, nieprzyjmujących oseltamiwiru. Należy ściśle obserwować pacjentów, czy nie występują u nich zmiany zachowania oraz indywidualnie rozważyć zagrożenia i korzyści z dalszego leczenia.

Dodatkowe składniki preparatu
Preparatów zawierających sorbitol lub izomalt nie stosować u pacjentów z dziedziczną nietolerancją fruktozy.
Preparat w postaci zawiesiny zawiera benzoesan sodu, który może zwiększać ryzyko żółtaczki u noworodków (do 4. tż.).

Interakcje - Oseltamiwir

Oseltamiwir w małym stopniu wiąże się z białkami osocza, a jego metabolizm jest niezależny od cytochromu P-450 i glukuronidazy, dlatego wystąpienie znaczących klinicznie interakcji lekowych za pośrednictwem tych mechanizmów uznaje się za mało prawdopodobne.

Probenecyd
Jednoczesne stosowanie probenecydu, który jest silnym inhibitorem anionowej drogi wydzielania w cewkach nerkowych, prowadzi do ok. 2-krotnego zwiększenia ekspozycji na aktywny metabolit oseltamiwiru. Nie ma konieczności modyfikacji dawek leków u osób z prawidłową czynnością nerek.

Amoksycylina
Oseltamiwir nie wykazuje interakcji kinetycznych z amoksycyliną, która jest wydalana tą samą drogą, co sugeruje, że ryzyko interakcji oseltamiwiru w tym mechanizmie jest niewielkie.

Chlorpropamid, metotreksat, fenylbutazon
Wystąpienie znaczących klinicznie interakcji, spowodowanych konkurowaniem o wydzielanie cewkowe w nerkach, jest mało prawdopodobne ze względu na znany margines bezpieczeństwa dla większości substancji wydzielanych tą drogą, sposobu eliminacji aktywnego metabolitu (przesączanie kłębuszkowe i anionowe, wydzielanie kanalikowe) oraz pojemność tych dróg wydalania. Należy jednak zachować ostrożność, stosując lek w skojarzeniu z lekami konkurującymi o wydzielanie kanalikowe w nerkach mającymi mały indeks terapeutyczny (m.in. chlorpropamid, metotreksat, fenylbutazon).

Inne leki
Nie występują interakcje z paracetamolem, kwasem acetylosalicylowym, cymetydyną, lekami zobojętniającymi sok żołądkowy (wodorotlenkami magnezu i glinu, węglanem wapnia), rymantadyną lub warfaryną (u osób stabilnych leczonych warfaryną i niechorujących na grypę).

Działania niepożądane - Oseltamiwir

U dorosłych i młodzieży najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach dotyczących leczenia były nudności i wymioty, a w badaniach dotyczących profilaktyki – nudności. Większość tych reakcji niepożądanych była zgłaszana jako jednorazowe wystąpienie w 1. lub 2. dobie leczenia i ustępowała samoistnie w ciągu 1–2 dni. U dzieci najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były wymioty. U niemowląt najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były wymioty, biegunki i pieluszkowe zapalenie skóry. U większości pacjentów wymienione działania niepożądane nie spowodowały przerwania stosowania leku.
Do rzadkich, poważnych działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu oseltamiwiru do obrotu należą: reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne, zaburzenia wątroby (piorunujące zapalenie wątroby, zaburzenia czynnościowe wątroby i żółtaczka), obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa i Johnsona, martwica toksyczna rozpływna naskórka, krwawienie z przewodu pokarmowego i zaburzenia neuropsychiatryczne.

Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych, dotyczących stosowania oseltamiwiru w profilaktyce i leczeniu grypy u dorosłych i młodzieży lub zgłaszane w ramach nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii:
Bardzo często: ból głowy, nudności.
Często: zapalenie oskrzeli, opryszczka pospolita, zapalenie nosogardzieli, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, bezsenność, kaszel, ból gardła, wodnisty wyciek z nosa, wymioty, ból brzucha (w tym ból nadbrzusza), niestrawność, ból, zawroty głowy (w tym zawroty głowy pochodzenia błędnikowego), zmęczenie, gorączka, ból kończyn.
Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości, zmieniony poziom świadomości, zaburzenia rytmu serca, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, wyprysk, zapalenie skóry, pokrzywka.
Rzadko: małopłytkowość, reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne, wzburzenie, nieprawidłowe zachowanie, niepokój, splątanie, urojenia, majaczenia, halucynacje, koszmary, samookaleczenie, zaburzenia wzroku, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwotoczne zapalenie jelita grubego, piorunujące zapalenie wątroby, niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa i Johnsona, martwica toksyczna rozpływna naskórka.

Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych, dotyczących stosowania oseltamiwiru w profilaktyce i leczeniu grypy u dzieci:
Bardzo często: kaszel, przekrwienie błony śluzowej nosa, wymioty.
Często: zapalenie ucha środkowego, ból głowy, zapalenie spojówek (w tym zaczerwienienie oczu, ból oczu, wydzielina z oczu), ból ucha, wodnista wydzielina z nosa, ból brzucha (w tym ból nadbrzusza), niestrawność, nudności.
Niezbyt często: zaburzenia błony bębenkowej, zapalenie skóry (w tym alergiczne zapalenie skóry).

Przedawkowanie
W większości przypadków przedawkowania (podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu) nie raportowano działań niepożądanych, a te, które zgłaszano były podobne do obserwowanych po zastosowaniu leku w dawkach terapeutycznych. Przedawkowanie zgłaszano częściej u dzieci niż u dorosłych i młodzieży; należy zachować ostrożność podczas przygotowywania leku w postaci zawiesiny doustnej oraz podczas podawania leku dzieciom. Brak swoistego antidotum.

Ciąża i laktacja - Oseltamiwir

Ciąża
Grypa wiąże się z niekorzystnym wpływem na ciążę i płód oraz ryzykiem powstania poważnych wad wrodzonych, w tym wrodzonych wad serca. Duża liczba danych dotyczących ekspozycji na oseltamiwir kobiet w ciąży, uzyskanych ze zgłoszeń po wprowadzeniu leku do obrotu i z badań obserwacyjnych, wskazują na brak toksyczności oseltamiwiru powodującej wady wrodzone płodu/noworodka. Kobiety w ciąży mogą przyjmować lek, po rozważeniu dostępnych danych o bezpieczeństwie, patogenności szczepu wirusa grypy występującego w środowisku i choroby zasadniczej u kobiety w ciąży.

Okres karmienia piersią
Ograniczone dane wskazują, że oseltamiwir i aktywny metabolit przenikają do pokarmu kobiecego, jednak ich stężenia są na tyle małe, że dawka u niemowlęcia karmionego piersią jest subterapeutyczna. Biorąc pod uwagę powyższe informacje, patogenność krążącego wirusa grypy oraz chorobę zasadniczą kobiety karmiącej piersią, można rozważyć podawanie oseltamiwiru, jeśli istnieją istotne potencjalne korzyści dla karmiącej matki.

Dawkowanie - Oseltamiwir

P.o. Chorym, którzy nie są w stanie połknąć tabletki lub kapsułki zaleca się podawanie leku w postaci zawiesiny; jeśli jednak ta postać jest niedostępna, można podawać zawartość kapsułki z łyżeczką słodkiego płynu lub pokarmu (pacjent powinien połknąć zawiesinę natychmiast po przygotowaniu). Jeśli dostępne są wyłącznie kapsułki w dawce 75 mg, w aptece możliwe jest przygotowanie z nich zawiesiny, która jest stabilna przez 10 dni w przypadku przechowywania w temperaturze <25°C; w przypadku braku takiej możliwości, pacjent może w warunkach domowych przygotować zawiesinę odpowiednią do natychmiastowego podania dla małych dzieci; szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Leczenie.
Leczenie rozpocząć w ciągu 2 dni od wystąpienia objawów i kontynuować przez 5 dni u osób z prawidłową odpornością albo przez 10 dni u osób z upośledzoną odpornością.
Dorośli i młodzież w wieku 13–17 lat (>40 kg mc.). 75 mg 2 ×/d.
Dzieci 1–12 lat. W zależności od masy ciała: 10–15 kg mc. – 30 mg 2 ×/d, >15–23 kg mc. – 45 mg 2 ×/d, >23–40 kg mc. – 60 mg 2 ×/d, >40 kg mc. – 75 mg 2 ×/d.
Urodzone o czasie niemowlęta w wieku 0–12 mies. 3 mg/kg mc. 2 ×/d.

Zapobieganie po bliskim kontakcie z osobą zakażoną.
Leczenie rozpocząć w ciągu 2 dni od ekspozycji na wirusa i kontynuować przez 10 dni.
Dorośli i młodzież w wieku 13–17 lat (>40 kg mc.), w tym osoby z upośledzoną odpornością. 75 mg 1 ×/d.
Dzieci 1–12 lat, w tym dzieci z upośledzoną odpornością. W zależności od masy ciała: 10–15 kg mc. – 30 mg 1 ×/d, >15–23 kg mc. – 45 mg 1 ×/d, >23–40 kg mc. – 60 mg 1 ×/d, >40 kg mc. – 75 mg 1 ×/d.
Urodzone o czasie niemowlęta w wieku 0–12 mies., w tym niemowlęta z upośledzoną odpornością. 3 mg/kg mc. 1 ×/d.

W zapobieganiu grypie podczas epidemii w danym środowisku
Dorośli i młodzież w wieku ≥13 lat. 75 mg 1 ×/d przez okres do 6 tyg. (lub do 12 tyg. u osób ze zmniejszoną odpornością); brak badań dotyczących dzieci <12 lat.

Specjalne grupy pacjentów
Brak danych dotyczących stosowania leku u dzieci urodzonych przedwcześnie, tj. <36. tyg. wieku postkoncepcyjnego.
U osób z klirensem kreatyniny >30–60 ml/min: w leczeniu 30 mg 2 ×/d, w zapobieganiu 30 mg 1 ×/d; z klirensem 10–30 ml/min: w leczeniu 30 mg 1 ×/d, w zapobieganiu 30 mg co 2. dzień; pacjenci poddawani hemodializie: w leczeniu 30 mg po każdej hemodializie, w zapobieganiu 30 mg po co 2. hemodializie; pacjenci poddawani dializom otrzewnowym: w leczeniu pojedyncza dawka 30 mg, w zapobieganiu 30 mg 1 ×/tydz. Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania u osób z klirensem kreatyniny <10 ml/min, którzy nie są poddawani dializoterapii oraz u niemowląt i dzieci w wieku ≤12 lat z niewydolnością nerek.
U osób z niewydolnością wątroby czy u osób w podeszłym wieku nie ma konieczności modyfikacji dawkowania.

Uwagi dla Oseltamiwir

Nie stwierdzono wpływu oseltamiwiru na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę urządzeń mechanicznych.

Przeczytaj też artykuły

• Grypa

Preparaty na rynku polskim zawierające oseltamiwir