medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Nieselektywny antagonista receptorów endoteliny typu A i B (receptory ETA i ETB). Bozentan zmniejsza opór naczyniowy zarówno płucny, jak i ogólnoustrojowy, co prowadzi do zwiększenia pojemności minutowej serca, bez zwiększenia częstotliwości rytmu serca. Receptory ETA występują przede wszystkim w komórkach mięśni gładkich naczyń, a receptory ETB zarówno w komórkach mięśni gładkich naczyń, jak i w śródbłonku. Efekt działania endoteliny odgrywającej istotną rolę w patofizjologii tętniczego nadciśnienia płucnego jest wypadkową działania kurczącego naczynia i proliferacyjnego na skutek wpływu na receptory ETA i ETB komórek mięśni gładkich naczyń oraz działania rozszerzającego naczynia i antyproliferacyjnego, wynikającego z wpływu na śródbłonkowe receptory ETB. Bozentan konkuruje z endoteliną o wiązanie z receptorami ETA i ETB, z nieco większym powinowactwem do receptorów ETA. Bozentan nie wiąże się z innymi receptorami.
Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. dostępność biologiczna leku wynosi ok. 50% i nie zmienia się w zależności od spożywania pokarmu. tmax wynosi 3–5 h. W przypadku dawki <500 mg ekspozycja ogólnoustrojowa jest proporcjonalna do dawki, natomiast w przypadku większych dawek, cmax i AUC zwiększają się w mniejszym stopniu niż proporcjonalnie do dawki. Wiąże się w >98% z białkami osocza, głównie z albuminami; nie przenika do erytrocytów. t1/2 w końcowej fazie eliminacji wynosi 5,4 h. Po podaniu wielokrotnym, stężenie bozentanu w osoczu zmniejsza się stopniowo do 50–65% stężenia obserwowanego po podaniu dawki pojedynczej; jest to prawdopodobnie spowodowane autoindukcją enzymów metabolizujących wątroby. Stężenie leku osiąga stan stacjonarny w ciągu 3–5 dni. Ulega metabolizmowi wątrobowemu przy udziale CYP2C9 oraz CYP3A4, do 3 metabolitów, z których tylko jeden jest aktywny farmakologicznie. Lek jest induktorem CYP2C9 oraz CYP3A4, możliwe, że także CYP2C19 oraz glikoproteiny P. In vitro hamuje wydzielanie soli kwasów żółciowych w hodowlach hepatocytów. Nie hamuje istotnie izoenzymów CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4; w związku z tym, nie należy się spodziewać zwiększenia stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez te izoenzymy podczas równoczesnego stosowania bozentanu. Bozentan jest wydalany z żółcią (po uprzednim metabolizmie wątrobowym) oraz z moczem (<3% dawki podanej p.o., w postaci niezmienionej). U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na lek jest znacząco zwiększona. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15–30 ml/min), stężenie bozentanu w osoczu jest mniejsze o ok. 10%, natomiast stężenie jego metabolitów jest ok. 2 × większe w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.
Nadciśnienie tętnicze płucne
Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego w celu poprawy wydolności wysiłkowej oraz złagodzenia objawów u osób w III klasie czynnościowej wg klasyfikacji WHO.
Wykazano skuteczność w tętniczym nadciśnieniu płucnym: idiopatycznym i dziedzicznym, w przebiegu twardziny układowej bez znaczących zmian płucnych, jak również w przebiegu wrodzonej wady serca pod postacią zespołu Eisenmengera, z przeciekiem lewo-prawym.
Wykazano poprawę u osób z tętniczym nadciśnieniem płucnym klasy II wg klasyfikacji WHO.
Twardzina układowa
Ograniczanie liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców u osób z twardziną układową z obecnymi owrzodzeniami palców.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby, ponad 3-krotne przekroczenie górnej granicy normy aktywności ALT i/lub AST, równoległe stosowanie cyklosporyny A, ciąża.
Kobiety w wieku rozrodczym
Nie podawać kobietom w wieku rozrodczym niestosującym skutecznych metod antykoncepcji oraz jeśli wynik testu ciążowego przeprowadzonego przed rozpoczęciem leczenia nie jest negatywny.
Ciężka postać tętniczego nadciśnienia płucnego
Nie ustalono skuteczności stosowania u pacjentów z ciężkim tętniczym nadciśnieniem płucnym.
Pogorszenie stanu klinicznego
W przypadku pogorszenia stanu klinicznego należy rozważyć zmianę sposobu leczenia na to, które jest zalecane w zaawansowanym stadium choroby (np. epoprostenol).
Nadciśnienie płucne w klasie I zaburzeń czynnościowych wg WHO
Nie ustalono stosunku korzyści ze stosowania bozentanu do ryzyka z nim związanego u pacjentów z nadciśnieniem płucnym w klasie I zaburzeń czynnościowych wg WHO.
Rozpoczynanie leczenia
Leczenie można rozpocząć wyłącznie, jeżeli ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosi >85 mm Hg.
Twardzina układowa
U pacjentów z twardziną układową należy regularnie oceniać odpowiedź na leczenie i konieczność dalszego leczenia. Nie wykazano korzystnego wpływu leku na gojenie się istniejących owrzodzeń na opuszkach palców.
Hepatotoksyczność
Wymagana jest staranna ocena korzyści do ryzyka z uwzględnieniem hepatotoksyczności bozentanu. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AST i/lub ALT), związane ze stosowaniem bozentanu, jest zależne od dawki. Zmiany aktywności enzymów wątrobowych pojawiają się zazwyczaj w ciągu pierwszych 26 tyg. leczenia, ale mogą też występować w późniejszym okresie. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może się również zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania leków hamujących wydzielanie soli kwasów żółciowych, np. ryfampicyny, glibenklamidu i cyklosporyny A; dane dotyczące tego ryzyka są ograniczone. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc w jego trakcie, należy oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych, jak również po upływie 2 tyg. po każdym zwiększeniu dawki. Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku zwiększenia aktywności AST i ALT – patrz: zarejestrowane materiały producenta. W przypadku wystąpienia objawów klinicznych uszkodzenia wątroby, tj. nudności, wymiotów, gorączki, bólów brzucha, żółtaczki, nietypowej senności lub przemęczenia, objawów grypopodobnych (bóle stawowe, bóle mięśniowe, gorączka), leczenie należy przerwać i nie należy rozważać ponownego jego rozpoczęcia. Ponowne rozpoczęcie leczenia należy rozważać wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści ze stosowania leku przewyższają potencjalne ryzyko oraz gdy aktywność aminotransferaz wątrobowych jest w zakresie wartości sprzed rozpoczęcia leczenia; wskazana jest konsultacja hepatologa. Aktywność AST i ALT należy sprawdzić po 3 dniach od ponownego rozpoczęcia leczenia, następnie po 2 tyg., a później zgodnie z powyższymi zaleceniami.
Monitorowanie stężenia hemoglobiny
Zaleca się monitorowanie stężenia hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie co 1 mies. przez 4 mies., a następnie co 3 mies. W razie wystąpienia klinicznie istotnego zmniejszenia stężenia hemoglobiny, należy dokonać dalszej oceny oraz zlecić badania w celu określenia przyczyny oraz konieczności leczenia specjalistycznego.
Obrzęk płuc
Donoszono o przypadkach obrzęku płuc związanego ze stosowaniem leków rozszerzających naczynia krwionośne (głównie prostacyklin) u pacjentów z zarastaniem drobnych żył płuc; dlatego w razie wystąpienia objawów obrzęku płuc podczas stosowania bozentanu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, należy rozważyć możliwość występowania związanej z tymi objawami choroby wenookluzyjnej.
Niewydolność lewej komory serca
Nie przeprowadzono specyficznych badań u pacjentów z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącymi zaburzeniami czynności lewej komory, jednak w badaniu w którym brały udział osoby z ciężką przewlekłą niewydolnością serca wystąpiła zwiększona liczba przypadków hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca, w okresie pierwszych 4–8 tyg. leczenia – powyższe mogło być wynikiem zatrzymania płynów w organizmie; na koniec tego badania nie stwierdzono różnicy w ogólnej liczbie przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca ani różnicy w śmiertelności między pacjentami leczonymi bozentanem a otrzymującymi placebo. Z tego względu, zaleca się kontrolowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zatrzymania płynów w organizmie, szczególnie jeżeli jednocześnie cierpią na ciężką niewydolność skurczową; w przypadku wystąpienia takich objawów, zaleca się rozpoczęcie leczenia lekami moczopędnymi lub zwiększenie ich dawki.
Nadciśnienie płucne związane z zakażeniem HIV
Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z zakażeniem HIV, stosujących leki przeciwretrowirusowe; u zdrowych pacjentów wykazano zwiększenie stężenia bozentanu w osoczu w ciągu pierwszych 4 dni leczenia, w skojarzeniu z lopinawirem z rytonawirem. Rozpoczynając leczenie u pacjentów wymagających podawania inhibitorów proteazy z rytonawirem, należy ściśle monitorować tolerancję bozentanu, zwłaszcza na początku fazy wstępnej, w celu wykrycia niedociśnienia, oraz wykonywać badania czynności wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych działań niepożądanych leczenia skojarzonego bozentanem i lekami przeciwretrowirusowymi.
Zatrzymanie płynów w organizmie
Przed rozpoczęciem leczenia bozentanem należy rozważyć stosowanie leków moczopędnych u pacjentów z objawami zatrzymania płynów w organizmie.
Nadciśnienie płucne w przebiegu POChP
W badaniu klinicznym trwającym 12 tyg. z udziałem chorych z nadciśnieniem płucnym występującym w przebiegu POChP (w stadium III wg klasyfikacji GOLD) obserwowano zwiększenie wentylacji minutowej oraz spadek nasycenia tlenem; najczęstszym działaniem niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu.
Postępowanie w przypadku klinicznego pogorszenia tętniczego nadciśnienia płucnego
W przypadku pogorszenia stanu klinicznego pacjenta z tętniczym nadciśnieniem płucnym (np. skrócenia dystansu pokonywanego w czasie 6-minutowego testu marszowego o co najmniej 10% w porównaniu z pomiarem dokonanym przed leczeniem) pomimo podawania bozentanu co najmniej przez 8 tyg. (dawki docelowej co najmniej przez 4 tyg.), należy rozważyć alternatywne sposoby leczenia; niektórzy pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź po 8 tyg. leczenia, mogą pozytywnie zareagować dopiero po dodatkowych 4–8 tyg. podawania leku. W przypadku wystąpienia późnego pogorszenia stanu klinicznego pacjenta z tętniczym nadciśnieniem płucnym, pomimo stosowania bozentanu (np. po kilku miesiącach leczenia), należy dokonać ponownej oceny leczenia. U niektórych pacjentów, niereagujących na dawkę 125 mg 2 ×/d, wydolność wysiłkowa może ulec poprawie, w przypadku zwiększenia dawki do 250 mg 2 ×/d.
Przerwanie stosowania leku
Istnieją ograniczone dane dotyczące nagłego przerwania leczenia bozentanem u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Nie obserwowano objawów ostrego nawrotu choroby. Jednak w celu uniknięcia możliwości wystąpienia pogorszenia stanu klinicznego spowodowanego nawrotem choroby, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (o połowę przez 3–7 dni); w okresie odstawiania leku zaleca się intensywną kontrolę stanu klinicznego pacjenta.
Noworodki
U noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym nie wykazano korzyści z włączenia bozentanu do standardowego leczenia; brak zaleceń dotyczących dawkowania.
Dzieci i młodzież w wieku <18 lat z twardziną układową
Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z twardzina układową w wieku <18 lat.
Należy wziąć pod uwagę możliwość zmniejszenia stężenia leków metabolizowanych przez enzymy indukowane bozentanem (CYP2C9, CYP3A4 oraz możliwe, że CYP2C19). Bozentan jest metabolizowany przy udziale CYP2C9 oraz CYP3A4; hamowanie tych izoenzymów może zwiększyć jego stężenie w osoczu. Wpływ inhibitorów CYP2C9 na stężenie bozentanu nie został zbadany; należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania.
Flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, worykonazol
Nie zaleca się jednoczesnego podawania z flukonazolem, hamującym głównie CYP2C9, ale także w pewnym stopniu CYP3A4, gdyż może to prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu. Z tego samego powodu, nie zaleca się jednoczesnego podawania bozentanu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, itrakonazol lub rytonawir) oraz z inhibitorem CYP2C9 , takim jak worykonazol.
Cyklosporyna A
Nie stosować jednocześnie z cyklosporyną A, gdyż jest to przyczyną ok. 30-krotnego zwiększenia początkowych najmniejszych stężeń bozentanu oraz 3–4-krotnego zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu w stanie stacjonarnym. Stężenie cyklosporyny A (substratu CYP3A4) we krwi zmniejsza się o ok. 50% podczas jednoczesnego stosowania z bozentanem.
Takrolimus, sirolimus
Jednoczesne podawanie z takrolimusem lub sirolimusem może spowodować zwiększenie stężenia bozentanu w osoczu krwi, analogiczne jak podczas jednoczesnego podawania z cyklosporyną A. Bozentan natomiast może zmniejszyć stężenie takrolimusu i syrolimusu w osoczu. Z powyższych powodów nie zaleca się jednoczesnego podawania tych leków. Pacjenci, u których wymagane jest takie połączenie leków, powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z podawaniem bozentanu oraz pod kątem stężenia takrolimusu i sirolimusu we krwi.
Glibenklamid
Nie stosować jednocześnie z glibenklamidem (podczas jednoczesnego stosowania stężenie obydwu leków się zmniejsza oraz częściej dochodzi do zwiększenia aktywności aminotransferaz).
Hormonalne środki antykoncepcyjne
Stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody antykoncepcji, bez względu na drogę podania, nie jest uważane za skuteczną metodę antykoncepcji, gdyż bozentan zmniejsza ich AUC.
Doustne leki przeciwzakrzepowe
Nie ma konieczności dostosowania dawki warfaryny ani podobnych leków przeciwzakrzepowych podawanych doustnie, podczas rozpoczynania leczenia bozentanem, jednakże zaleca się nasilone monitorowanie wskaźnika INR, szczególnie w czasie rozpoczynania podawania bozentanu i w okresie początkowego zwiększania jego dawki.
Simwastatyna
Bozentan zmniejsza stężenie simwastatyny (substrat CYP3A4) oraz jej aktywnego metabolitu; należy rozważyć dostosowanie dawkowania statyny.
Ryfampicyna
Ryfampicyna będąca silnym inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4 zmniejsza stężenie bozentanu w osoczu; nie zaleca się równoległego stosowania.
Karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ziele dziurawca
Nie ma danych dotyczących innych induktorów CYP3A4, takich jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina oraz ziele dziurawca, niemniej oczekuje się, że ich jednoczesne podawanie prowadzi do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji na bozentan; nie można wykluczyć istotnego klinicznie zmniejszenia skuteczności bozentanu.
Epoprostenol
Przy jednoczesnym stosowaniu epoprostenolu, wartości cmax i AUC bozentanu są podobne do tych wartości, gdy epoprostenolu się nie stosuje.
Sildenafil
Stosować ostrożnie w skojarzeniu z sildenafilem.
Tadalafil
Bozentan zmniejsza ogólnoustrojową ekspozycję na tadalafil; tadalafil nie wpływa na AUC i cmax bozentanu i jego metabolitów.
Digoksyna
Bozentan zmniejsza AUC, cmax i cmin digoksyny, prawdopodobnie w mechanizmie indukcji glikoproteiny P; jest mało prawdopodobne, aby ta interakcja miała znaczenie kliniczne.
Leki przciwretrowirusowe
U zdrowych pacjentów wykazano znaczne zwiększenie stężenia bozentanu w osoczu podczas stosowania w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem. Rozpoczynając leczenie u pacjentów wymagających podawania inhibitorów proteazy z rytonawirem, należy ściśle monitorować tolerancję bozentanu, zwłaszcza na początku fazy wstępnej, w celu wykrycia niedociśnienia, oraz wykonywać badania czynności wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych działań niepożądanych leczenia skojarzonego bozentanem i lekami przeciwretrowirusowymi. Ze względu na brak danych nie ma specyficznych zaleceń dotyczących innych dostępnych leków przeciwretrowirusowych. Ze względu na znaczną hepatotoksyczność newirapiny, która, w obecności bozentanu, może prowadzić do addytywnego toksycznego działania na wątrobę, nie zaleca się jednoczesnego podawania tych leków.
Dzieci i młodzież
Brak danych; badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.
Bardzo często: nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby, ból głowy, obrzęk, zatrzymanie płynów w organizmie.
Często: niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, świąd i wysypka), nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy, przekrwienie błony śluzowej nosa, choroba refluksowa przełyku, biegunka, rumień, oraz działania niepożądane, które mogą być także związane z pierwotną chorobą, takie jak omdlenia, kołatanie serca, czy niedociśnienie.
Niezbyt często: małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych związana z zapaleniem wątroby i/lub żółtaczką.
Rzadko: anafilaksja i/lub obrzęk naczynioruchowy, marskość wątroby, niewydolność wątroby.
Z nieznaną częstością: niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny wymagające przetoczenia krwinek czerwonych, nieostre widzenie.
Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki niewyjaśnionej marskości wątroby po długotrwałym leczeniu bozentanem pacjentów mających liczne choroby współistniejące i stosujących wiele leków. Zgłaszano również rzadkie przypadki niewydolności wątroby. Donoszono o przypadkach obrzęku płuc u pacjentów otrzymujących bozentan, u których podejrzewano zarastanie drobnych żył płuc.
Przedawkowanie
Znaczne przedawkowanie może spowodować niedociśnienie tętnicze, wymagające aktywnego postępowania terapeutycznego, zmierzającego do stabilizacji układu sercowo-naczyniowego. Bozentan nie jest usuwany z organizmu za pomocą dializy.
Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży. Bozentan jest przeciwwskazany w okresie ciąży.
Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, udzielić odpowiednich porad dotyczących skutecznych metod antykoncepcji oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję. Bozentan, z uwagi na potencjalne interakcje farmakokinetyczne, może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Dlatego kobietom w wieku rozrodczym nie wolno stosować antykoncepcji hormonalnej (w tym leków doustnych, podawanych we wstrzyknięciach, systemów transdermalnych lub implantów) jako jedynej metody antykoncepcji, lecz muszą one stosować dodatkową lub alternatywną skuteczną metodę antykoncepcyjną. Z powodu potencjalnej nieskuteczności antykoncepcji hormonalnej w trakcie leczenia oraz zważywszy na ryzyko, że nadciśnienie płucne ulega znacznemu nasileniu w trakcie ciąży, w czasie stosowania bozentanu zaleca się comiesięczne wykonywanie testu ciążowego, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży.
Nie wiadomo, czy bozentan jest wydzielany do pokarmu kobiecego. Nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia.
Podawać p.o., niezależnie od posiłków.
Tętnicze nadciśnienie płucne
Dorośli. Początkowo 62,5 mg 2 ×/d przez 4 tyg., następnie dawka podtrzymująca 125 mg 2 ×/d.
Dzieci po 1. rż. Zalecana dawka początkowa i podtrzymująca wynosi 2 mg/kg mc. 2 ×/d.
Informacje dotyczące postępowania w przypadku klinicznego pogorszenia tętniczego nadciśnienia płucnego – patrz: przeciwwskazania.
Lek należy odstawiać stopniowo (zmniejszać dawkę o połowę przez 3–7 dni).
Twardzina układowa z owrzodzeniami palców
Dorośli. Początkowo 62,5 mg 2 ×/d przez 4 tyg., następnie dawka podtrzymująca 125 mg 2 ×/d. W kontrolowanym badaniu klinicznym lek stosowano do 6 mies.
Osoby w podeszłym wieku, zaburzenia czynności nerek i wątroby
U osób w podeszłym wieku (>65 lat), z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności nerek, jak również u pacjentów poddawanych hemodializie, dostosowanie dawki nie jest konieczne.
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu bozentanu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych; lek może powodować zawroty głowy co może wpływać na tę zdolność.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
