Szanowni Państwo,

Medycyna Praktyczna wykorzystuje w swoich serwisach pliki cookies i inne pokrewne technologie. Używamy cookies w celu dostosowania naszych serwisów do Państwa potrzeb oraz do celów analitycznych i marketingowych. Korzystamy z cookies własnych oraz innych podmiotów – naszych partnerów biznesowych.

Ustawienia dotyczące cookies mogą Państwo zmienić samodzielnie, modyfikując ustawienia przeglądarki internetowej. Informacje dotyczące zmiany ustawień oraz szczegóły dotyczące wykorzystania wspomnianych technologii zawarte są w naszej Polityce Prywatności.

Korzystając z naszych serwisów bez zmiany ustawień przeglądarki internetowej wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie plików cookies i podobnych technologii, opisanych w Polityce Prywatności.

Państwa zgoda jest dobrowolna, jednak jej brak może wpłynąć na komfort korzystania z naszych serwisów. Udzieloną zgodę mogą Państwo wycofać w każdej chwili, co jednak pozostanie bez wpływu na zgodność z prawem przetwarzania dokonanego wcześniej na podstawie tej zgody.

Klikając przycisk Potwierdzam, wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie wyżej wymienionych technologii oraz potwierdzacie, że ustawienia przeglądarki są zgodne z Państwa preferencjami.

Wybrane nowotwory dziedziczne

Wybrane nowotwory dziedziczne
Fot. 123rf.com

Nowotwory określane mianem dziedzicznych stanowią w zależności od opracowań i przyjętej definicji 1–10% wszystkich nowotworów. W rzeczywistości lepsze jest określenie „nowotwory występujące rodzinnie”, czynnikiem dziedziczonym nie jest bowiem nowotwór, ale skłonność do zachorowania na niego.

Możliwe przyczyny występowania tej grupy nowotworów to: dziedziczenie mutacji dotyczących genów supresorowych, onkogenów, genów kontrolujących naprawę uszkodzonego materiału genetycznego (DNA) albo przekazywanie z pokolenia na pokolenie zwiększonej predyspozycji do rozwoju nowotworów (wynikającej np. ze zwiększonej wrażliwości organizmu na działanie karcynogenów).

Aby objaśnić niezbędne definicje, poniżej przybliżono niektóre pojęcia

Geny supresorowe, zwane także antyonkogenami, kontrolują procesy wzrostu oraz podziału komórek i dzięki temu utrzymują prawidłową ich liczbę w ustroju poprzez supresję (hamowanie) proliferacji lub aktywację apoptozy (tj. procesu zaprogramowanej śmierci komórek). Uszkodzenie i utrata funkcji tego rodzaju genów powoduje niekontrolowane namnażanie się i przeżywanie komórek w różnych miejscach organizmu ponad prawidłowy poziom. Opisano już ponad 100 genów supresorowych, ale wydaje się, że najważniejsze są dwa z nich: TP53RB. Białka kodowane przez te dwa geny są uszkodzone w większości nowotworów występujących u ludzi.

Onkogeny, czyli aktywowane protonkogeny, odpowiadają za regulację proliferacji i stopnia zróżnicowania komórek oraz przekazywanie sygnałów międzykomórkowych. Protonkogeny są prawidłowymi genami, które w wyniku uszkodzenia (mutacji) lub nadmiernej ekspresji stają się onkogenami i odpowiadają wówczas za niekontrolowane podziały oraz namnażanie się komórek. Protoonkogeny kodują białka o różnych funkcjach w komórce – czynniki wzrostu, receptory czynników wzrostu, białka przekaźnikowe (przekazują określony sygnał w obrębie komórek), czynniki transkrypcyjne i białka regulujące cykl komórkowy.

Geny regulujące naprawę uszkodzonego DNA – w ciągu całego życia komórki człowieka są stale narażone na działanie różnych czynników pochodzenia zarówno zewnętrznego, jak i wewnętrznego, które uszkadzają materiał genetyczny. Jest to zupełnie normalne i częste zjawisko. Dlatego w genomie człowieka istnieją geny naprawcze, których zadaniem jest szybka i sprawna naprawa DNA, zapobiegająca powstawaniu mutacji i przekazaniu ich komórkom potomnym. Opisano około 100 genów biorących udział w mechanizmach naprawy DNA. Oczywiście mutacje w obrębie tych genów mogą zwiększyć skłonność do rozwoju pewnych nowotworów.

Mutacje dotyczące wszystkich trzech rodzajów wymienionych genów mogą w końcowym efekcie prowadzić do rozwoju nowotworu. Nowotwory rozwijają się najczęściej wskutek mutacji genu supresorowego; nowotwory związane z mutacją onkogenu występują rzadziej. W tabelach 1.–3. wymieniono najczęściej spotykane mutacje określonych genów i nowotwory rozwijające się w wyniku tych zmian genetycznych.

Tabela 1. Uszkodzenie konkretnych genów supresorowych i związane z tym zespoły chorobowe oraz nowotwory
gen wrodzone zespoły chorobowe i nowotwory
RB siatkówczak płodowy (retinoblastoma), mięsak kościotwórczy (osteosarcoma)
WT-1 guz Wilmsa (nephroblastoma)
APC rodzinna polipowatość gruczolakowata jelita grubego, rak jelita grubego
NF-1 nerwiakowłókniakowatość typu I i mięsaki (sarcoma)
NF-2 nerwiakowłókniakowatość typu II, nerwiaki nerwu VIII (schwannoma) i oponiaki (meningioma)
VHL zespół von Hippla i Lindaua
TGFBR2 zespół niepolipowatego raka jelita grubego (zespół Lyncha II, HNPCC [hereditary non-poliposis colon cancer])
PTC zespół Gorlina
TP53 zespół Li i Fraumeniego

Tabela 2. Niektóre protoonkogeny, funkcja kodowanych przez dany gen białek oraz nowotwory związane z mutacją tego genu
protoonkogen funkcja kodowanego białka nowotwory
EGFR (ERB-B1) receptor dla czynnika wzrostu naskórka (EGF) płaskonabłonkowy rak płuca, glejak wielopostaciowy
ERB-B2 (HER-2/NEU) receptor dla czynnika wzrostu naskórka (EGF) rak piersi i rak jajnika
KIT receptor dla czynnika komórek macierzystych GIST (gastrointestinal stromal tumor), mięsak Ewinga
RET receptor dla czynników neurotropowych zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej (zespół MEN – multiple endocrine neoplasia) IIA i IIB, rodzinny rak rdzeniasty tarczycy
ABL kinaza tyrozynowa przewlekła białaczka szpikowa (CML)
K-RAS białko błonowe o funkcji GTPazy rak jelita grubego
L-MYC czynnik transkrypcyjny rak drobnokomórkowy płuc

Tabela 3. Geny regulujące naprawę DNA oraz zespoły i nowotwory związane z ich mutacjami
gen zespoły i nowotwory wrodzone
ATM (ataxia-teleangiectasia mutated) zespół ataksja-teleangiektazja
BRCA-1 rak piersi i rak jajnika
BRCA-2 rak piersi, rak jajnika, rak trzustki, rak pęcherza moczowego
geny XP skóra pergaminowata barwnikowa (xeroderma pigmentosum), rak skóry i czerniak skóry
geny naprawcze typu mismatch repair genes (hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2) rak jelita grubego niezwiązany z polipowatością (zespół Lyncha, HNPCC)

Hipoteza Knudsona, dotycząca mechanizmów powstawania nowotworów u ludzi, została sformułowana w latach 70. XX w i odnosiła się bezpośrednio do rozwoju siatkówczaka. Stwierdzono, że do wystąpienia tego nowotworu niezbędne są dwa uszkodzenia DNA (czyli dwie mutacje). W przypadku postaci wrodzonej siatkówczaka pierwszą mutację dziecko dziedziczy od jednego z rodziców, natomiast druga mutacja występuje w okresie dzieciństwa.

Siatkówczak płodowy (retinoblastoma). W przypadku dziedzicznych nowotworów tego typu w każdej komórce organizmu brakuje jednego allelu genu RB – jest to zmiana dziedziczona w sposób autosomalny dominujący. Wystąpienie mutacji w drugim (prawidłowym) allelu prowadzi do rozwoju nowotworu. Siatkówczaki wrodzone są złośliwymi nowotworami gałki ocznej, które pojawiają się w młodszym wieku niż postacie sporadyczne takich nowotworów (niezwiązane z dziedziczeniem mutacji), wykazują tendencję do wieloogniskowego i obustronnego występowania oraz występują u więcej niż jednej osoby w rodzinie.

Guz Wilmsa (nephroblastoma). Gen WT-1 koduje czynnik transkrypcyjny WT-1 (białko), który z kolei aktywuje geny odpowiedzialne za prawidłowy rozwój i różnicowanie się nerek oraz gonad (jąder i jajników). Guz Wilmsa rozwija się oczywiście w przypadku inaktywacji obu kopii (alelli) genu WT-1. Jest to najczęstszy pierwotny złośliwy nowotwór nerki występujący u dzieci, zwykle między 2. a 5. rokiem życia (jednak przypadki rodzinnie rozwijającego się guza to jedynie ok. 5% tych nowotworów). Rodzinnie uwarunkowane guzy są zwykle obustronne i pojawiają się w młodszym wieku.

Rodzinna polipowatość gruczolakowata jelita grubego (familial adenomatous polyposis – FAP). Białko kodowane przez gen APC hamuje funkcję innego białka w komórce – beta-kateniny, która aktywuje proliferację komórek. W rodzinnej polipowatości dochodzi do dziedziczenia jednego zmutowanego allelu genu APC, a w momencie utraty drugiej kopii genu pojawiają się mnogie gruczolaki jelita grubego (potocznie nazywane polipami). Zwykle ma to miejsce już przed 20. rokiem życia. Kolejne mutacje (inne niż pierwsza, dziedziczona po rodzicach) powodują rozwój raka gruczołowego w niektórych polipach. Ze względu na niemal pewność, że z biegiem lat u chorego z mutacją genu AFP dojdzie do wystąpienia raka jelita grubego, chorym tym proponuje się prewencyjne wycięcie całego jelita grubego w młodym wieku (ok. 20. rż.).

Nerwiakowłókniakowatość (neurofibromatoza) typu I (choroba von Reclinghausena). Gen NF-1 koduje białko neurofibrominę, uszkodzenie tego genu powoduje więc produkcję uszkodzonego, nieaktywnego białka. Neurofibromina pełni w komórce ważną rolę regulacyjną – „pilnuje”, żeby inne białko nie powodowało namnażania się komórek. Brak neurofibrominy sprawia, że kontrolowane przez nią białko jest stale aktywne i stale pobudza komórkę do podziału. Chorzy na zespół nerwiakowłókniakowatości typu I jedną – zmutowaną – kopię genu dziedziczą, a wystąpienie mutacji w obrębie drugiej kopii genu prowadzi do całkowitej inaktywacji genu NF-1. Pojawiają się wówczas guzy zwane nerwiakowłókniakami, z których część może się przekształcić w nowotwór złośliwy (neurofibrosarcoma). Ryzyko zachorowania na inne nowotwory u chorych z nerwiakowłókniakowatością typu I jest 2–4 razy większe.

Nerwiakowłókniakowatość (neurofibromatoza) typu II (choroba Bourneville’a). Gen NF-2 koduje białko merlinę, której funkcje w komórce nadal są przedmiotem badań. U chorych cierpiących na ten zespół stwierdza się zwiększone ryzyko rozwoju nerwiaków VIII nerwu czaszkowego (schwannoma), a także mnogich oponiaków (meningioma) i glejaków (zwłaszcza wyściółczaków [ependymoma] rdzenia kręgowego).

Zespół von Hippla i Lindaua. Jest to zespół dziedziczony w sposób autosomalny dominujący; dziedziczona mutacja dotyczy genu VHL, kodującego białko pVHL, związanego z regulacją procesów zachodzących podczas transkrypcji i po niej. Brak prawidłowego białka pVHL prowadzi do szeregu zmian w przemianach innych białek komórkowych, m.in. do zwiększenia stężenia białka (HIF-1), powodującego zwiększenie ekspresji czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF). U chorych na ten zespół występują charakterystyczne nowotwory – heamangioblastoma móżdżku, guz chromochłonny nadnerczy (pheochromocytoma), rak jasnokomórkowy nerki oraz liczne torbiele nerek, wątroby i trzustki.

Zespół Gorlina. Jest to zespół chorobowy związany z mutacją w obrębie genu PTC (PATCHED), kodującego białko błony komórkowej – receptor dla czynników wzrostu z rodziny białek hedgehog. Mutacje dotyczące tego genu powodują rozwój bardzo licznych raków podstawnokomórkowych skóry (carcinoma basocellulare). Raki tego typu pojawiają się już u dzieci oraz osób młodych – objaw ten jest jednym z elementów zespołu newoidalnego Gorlina (oprócz zmian występujących w układzie kostnym, nerwowym, w obrębie narządu wzroku i narządów płciowych). Ostatnio wykazano, że w wyniku mutacji dotyczącej genu PATCHED i aktywacji szlaku komórkowego hedgehog rozwija się także nowotwór złośliwy występujący w móżdżku u dzieci – rdzeniak zarodkowy (medulloblastoma).

Zespół Li i Fraumeniego. Gen TP53 koduje białko p53, zwane czasem „strażnikiem genomu”. Białko p53 nie pozwala, aby w cykl komórkowy (czyli następującą po sobie sekwencję zdarzeń prowadzących do podziału komórki) weszły komórki z uszkodzonym materiałem genetycznym. Mutacje dotyczące tego genu są najczęściej stwierdzanymi mutacjami w komórkach nowotworowych człowieka (występują w ponad połowie nowotworów).

W zespole Li i Fraumeniego mutacja jednego allelu genu TP53 występuje w każdej komórce organizmu, a więc pojawienie się mutacji w obrębie drugiego allelu tego genu prowadzi do rozwoju nowotworów. Choroba jest dziedziczona autosomalnie dominująco. U osób z tym zespołem stwierdza się różne nowotwory – przede wszystkim mięsaki (nowotwory tkanek miękkich), raki piersi, nowotwory OUN i białaczki. U takich chorych ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych przed 50. rokiem życia jest 25 razy większe niż w populacji ogólnej.

Zespół niepolipowatego raka jelita grubego (zespół Lyncha, HNPCC – hereditary non-polyposis colon cancer). Zespół ten jest związany z występowaniem mutacji w obrębie genów odpowiedzialnych za naprawę dwuniciowej cząsteczki kwasu dezoksyrybonukleinowego, polegającą na usuwaniu błędnie sparowanych zasad w łańcuchu DNA. Brak tego systemu naprawczego prowadzi do gromadzenia się mutacji w materiale genetycznym i w efekcie do rozwoju nowotworów. W przypadku opisywanego zespołu stwierdza się rodzinne występowanie raków jelita grubego. Członkowie rodzin obciążonych tym zespołem wymagają szczególnego nadzoru.

Rodzinny rak piersi. Geny BRCA-1BRCA-2 kodują białka biorące udział w naprawie uszkodzonego DNA. Brak aktywności wymienionych genów prowadzi do zaburzeń w naprawie materiału genetycznego, gromadzenia się błędów i zwiększonego ryzyka rozwoju nowotworów. W przypadku BRCA-1 dochodzi do rozwoju raka piersi lub raka jajnika. Rak piersi u kobiet, które są nosicielkami mutacji w BRCA-1, pojawia się wcześniej niż w populacji ogólnej i może występować obustronnie. Dziedziczne mutacje w genie BRCA-2 zwiększają ryzyko rozwoju m.in. raka piersi, jajnika i trzustki. Ryzyko wystąpienia raka piersi w ciągu całego życia u kobiet-nosicielek mutacji w genach BRCA jest podobne.

Zespoły mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej IIA i IIB (zespoły MEN IIA i IIB). W zespołach tych dochodzi do mutacji w obrębie protoonkogenu RET i w rezultacie rozwija się m.in. rak tarczycy, określany mianem rdzeniastego (specjalna postać histologiczna raka tarczycy). U chorych na zespół MEN IIB ta postać nowotworu tarczycy pojawia się wcześniej i ma bardziej agresywny przebieg. W obu wymienionych zespołach chorym proponuje się działanie profilaktyczne w postaci operacyjnego usunięcia tarczycy, zanim rozwinie się w niej rak (w zależności od typu mutacji operację tę przeprowadza się nawet w 1. rż. dziecka).

Zespół ataksja-teleangiektazja. Związany jest z mutacjami w genie ATM, który koduje białko rozpoznające uszkodzenia dwuniciowego DNA zachodzące pod wpływem promieniowania jonizującego. U chorych stwierdza się nadwrażliwość na działanie promieniowania jonizującego, zaburzenia dotyczące limfocytów i predyspozycję do rozwoju nowotworów układu odpornościowego oraz utraty komórek zwojowych móżdżku. Skóra pergaminowata barwnikowa (xeroderma pigmentosum). Zespół ten związany jest z mutacjami w obrębie kilku genów naprawczych, określanych wspólną nazwą genów XP. Białka kodowane przez wymienione geny rozpoznają uszkodzenia DNA (powodowane m.in. przez promieniowanie ultrafioletowe) i biorą udział w ich naprawie. Zespół jest dziedziczony w sposób autosomalny recesywny – osoby cierpiące na tę chorobę dziedziczą mutację w jednym z wymienionych genów i w rezultacie cechują się nadwrażliwością na działanie promieniowania UV, co znacznie zwiększa ryzyko (ok. 2000 razy) wystąpienia u nich nowotworów skóry (raków i czerniaka).

16.06.2015
Zobacz także

Zaprenumeruj newsletter

Na podany adres wysłaliśmy wiadomość z linkiem aktywacyjnym.

Dziękujemy.

Ten adres email jest juz zapisany w naszej bazie, prosimy podać inny adres email.

Na ten adres email wysłaliśmy już wiadomość z linkiem aktywacyjnym, dziękujemy.

Wystąpił błąd, przepraszamy. Prosimy wypełnić formularz ponownie. W razie problemów prosimy o kontakt.

Jeżeli chcesz otrzymywać lokalne informacje zdrowotne podaj kod pocztowy

Nie, dziękuję.

Na co choruje system ochrony zdrowia

  • Pięć minut dla pacjenta
    Lekarze rodzinni mają na zbadanie jednego pacjenta średnio po kilka minut. Taka sytuacja rodzi frustracje po obu stronach – wśród chorych, bo chcieliby więcej uwagi, oraz wśród lekarzy, bo nie mogą jej pacjentom poświęcić.
  • Dlaczego pacjenci muszą czekać w kolejkach?
    Narodowy Fundusz Zdrowia wydaje rocznie na leczenie pacjentów ponad 60 mld zł. Ale ani te pieniądze, ani rozwiązania wprowadzane przez Ministerstwo Zdrowia – tzw. pakiet onkologiczny i pakiet kolejkowy – nie zmienią sytuacji. Dlaczego?